ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению?

И.Г. Никитин , П.О. Богомолов

Среди пациентов с поражением печени при метаболическом синдроме особые проблемы возникают при лечении больных сопутствующим хроническим гепатитом С. Представлены данные многочисленных исследований, посвященных патофизиологии прогрессирующего поражения печени при таком сочетании заболеваний, влиянию вируса гепатита С (HCV) на обмен глюкозы, развитие стеатоза и фиброза печени. Рассматриваются новые подходы к лечению пациентов с хроническим гепатитом С и метаболическим синдромом.

Инсулинорезистентность (ИР) и метаболический синдром (МС) привлекают все большее внимание исследователей. Значительное повышение частоты развития ожирения и сопутствующие ему осложнения, такие как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (СД) типа 2, в развитых странах мира приобретают большое социально-экономическое и медицинское значение [1]. Морфологические изменения печени при МС хорошо известны большинству морфологов под названием “жировая печень” и сопряжены зачастую только с повышением уровня трансаминаз. Среди пациентов с поражением печени при МС особый интерес представляет группа пациентов с сопутствующим гепатитом С. Повышенный риск прогрессирующего поражения печени при таком сочетании заболеваний обусловлен по меньшей мере двумя обстоятельствами. Во-первых, известно, что вирус гепатита С (HCV) может напрямую вмешиваться в инсулиновый сигнальный каскад, во-вторых, стеатоз печени (СП) способствует развитию рецепторной резистентности.

Полученные в последнее время данные о взаимовлиянии МС (и развивающегося в его рамках СП) и гепатита С способны существенно повлиять на наши представления о подходах к лечению данной категории пациентов.

Термин “метаболический синдром” определен Международной Федерацией Диабета (IDF), в нормативных документах которой представлены наиболее рациональные на сегодняшний день подходы к лечению МС [2]. МС является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и смертности. К клинико-лабораторным проявлениям МС в настоящее время относят избыточное отложение жира в подкожной клетчатке и его перераспределение по “фартучному” типу, ИР, дислипидемию (гипертриглицеридемию и пониженное содержание холестерина высокой плотности), АГ, повышенную провоспалительную и протромботическую активность.

Однако центральным звеном МС является ИР. При этом остается не вполне понятной патогенетическая связь ИР с АГ и повышенным риском тромбообразования. Нет единого мнения по вопросу о том, является ли ИР независимым предиктором кардиоваскулярной патологии [3]. ИР рассматривают как состояние, характеризующееся потребностью в более высокой концентрации инсулина, чем в норме, для реализации его биологических эффектов, или как состояние, при котором нормальное содержание инсулина не обеспечивает его метаболические функции [4]. Большинство специалистов признают количественную характеристику степени выраженности ИР, определяемую HOMA-тестом [5].

В последнее время появляется все больше данных, которые подтверждают прямое действие HCV на метаболизм глюкозы. Так, СД типа 2 чаще наблюдается среди пациентов с HCV-ассоциированным циррозом печени по сравнению с популяцией пациентов, имеющих цирроз печени иной этиологии [6]. Ретроспективный анализ исследования 1117 пациентов с хроническим вирусным гепатитом продемонстрировал, что частота встречаемости СД типа 2 при HCV-инфекции составила 22 %, в то время как при HBV-инфекции только 12 %.[7]. Мультивариантный анализ показал, что HCV-инфекция может рассматриваться как независимый предиктор развития СД типа 2, а во многих нормативных документах национальных гепатологических ассоциаций СД типа 2 рассматривается как одно из внепеченочных проявлений хронического гепатита С (ХГС). В последующих исследованиях случай–контроль некоторыми авторами показано на примере когортного изучения 594 пациентов с СД типа 2 и 377 пациентов с различного рода патологией щитовидной железы, что 5 % пациентов с СД типа 2 инфицированы HCV, а в контрольной группе этот показатель не превышал 1,3 %. Эти данные могут свидетельствовать о тесной взаимосвязи HCV-инфекции и частоты развития СД типа 2. HCV 2a генотипа выявлялся у 21 % пациентов с СД типа 2 и HCV-инфекцией и только в 3 % случаев в контрольной группе, что может свидетельствовать в пользу диабетогенного действия специфических сиквенсов HCV [8]. Подобные результаты получены и другими исследователями, в т. ч. на материале с трансплантированной печенью [9–12].

Исследование, проведенное III Национальным обществом по изучению Здоровья и Питания в США (NANHES – III), на большом популяционном материале продемонстрировало, что среди пациентов после 40 лет с HCV-инфекцией СД типа 2 встречается в три раза чаще, чем в аналогичной категории населения без HCV-инфекции [13]. Данный факт мог бы рассматриваться с двух позиций:

  1. СД типа 2 у пациентов с HCV-инфекцией может быть симптомом продвинутой стадии болезни (цирроз печени)
  2. HCV-инфекция действительно чаще встречается у пациентов с СД типа 2 , но только в силу того, что такие больные зачастую госпитализируются, им проводят различного рода инвазивные медицинские манипуляции, что и сопряжено с инфицированием HCV

В этой связи чрезвычайно интересными оказались данные по исследованию метаболизма глюкозы у пациентов с ХГС на ранних стадиях заболевания [14–16]. Hui J.M. и соавт. показали, что 121 пациент с HCV-инфекцией и степенью фиброза от 0 до I имели достоверно более высокие показатели значений HOMA-теста по сравнению со 137 добровольцами-волонтерами, сравнимыми по полу, возрасту, индексу массы тела и толщине жировой складки [16]. Представленные данные действительно позволяют предполагать, что HCV может индуцировать развитие ИР уже на ранних сроках болезни и отчасти утверждать, что реализация данного феномена связана с определенными “диабетогенными” сиквенсами вируса.

До последнего времени достаточно трудно было исследовать взаимосвязь между степенью ИР и уровнем вирусной нагрузки HCV RNA. До сих пор до конца не установлено, ведет ли напрямую интенсивность репликации HCV к ИР, или, наоборот, гиперинсулинемия усиливает репликацию вируса. В одной из экспериментальных работ продемонстрировано, что сам факт гиперинсулинемии приводит к усилению репликации HCV in vitro [18]. Такое отсутствие корреляции между степенью ИР и интенсивностью вирусной репликации отчасти может объясняться тем, что жировая подкожная ткань и скелетные мышцы, являющиеся основным патогенетическим субстратом реализации ИР, не инфицируются HCV или во всяком случае значительно “менее инфицируются”, нежели печень.

Классическая противовирусная терапия ХГС – еще один пример, свидетельствующий о наличии неслучайной ассоциации между HCV и развитием ИР. Romero-Gomez М. и соавт. показали, что чувствительность к инсулину может значительно и достоверно улучшаться у пациентов, достигших клиренса HCV RNA, в то время как у пациентов с сохраняющейся репликацией вируса чувствительность к инсулину не меняется, несмотря на сопутствующее снижение индекса массы тела в процессе интерферонотерапии [19]. Позже были проведены другие аналогичные исследования с аналогичными результатами [20]. Экспериментальные данные показали, что HCV напрямую может влиять на инсулиновый каскад реакций, угнетая инсулиновый рецепторный субстрат-1 и -2 [21], а также воздействуя на функциональную активность и экспрессию рецепторов посредством повышения уровня таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) [22], или посредством нарушения пострецепторных механизмов [23]. Knobler H. продемонстрировал, что пациенты с продвинутой морфологической стадией HCV-гепатита имеют достоверно более высокую внутрипеченочную готовность к TNF-альфа-ответу и более высокий риск развития СД типа 2 [24]. У пациентов с 3a генотипом вируса HCV может вмешиваться во внутрипеченочный инсулиновый каскад посредством подавления пероксисомального гамма-рецептора активации-пролиферации [25]. В то же время остается не до конца решенным вопрос о том, характерна ли ИР для всех генотипов HCV, или она все же квазиспецифична. Окончательный ответ, как представляется, будет чрезвычайно важным, в т. ч. и для выбора лечебной тактики.

Прямая корреляция между степенью репликации вируса и СП у пациентов с ХГС продемонстрирована как в клинических, так и в экспериментальных работах [26–28]. Экспериментальные данные, в частности, показали, что основные механизмы СП реализуются в конечном счете путем аккумуляции триглицеридов печеночной клеткой [29–31]. Данный феномен наблюдается в основном у пациентов с 3a генотипом HCV. В этой категории пациентов отмечено увеличение рецепторного пула липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, что может рассматриваться как HCV-специфический пул рецепторов (наподобие CD81-рецепторов для многих вирусов), а также как нарушение функциональной активности печеночного микросомального триглицерид-трансферного протеина [30, 32]. Более того, HCV может нарушать функцию сигнального стероидсвязывающего протеина (SREBP-1c) [33]. SREBP-1с-белок занимает центральное звено в реализации инсулинового каскада, а также принимает участие в регуляции de novo липогенеза и ингибировании бета-окисления – двух факторов, ведущих к накоплению триглицеридов в гепатоцитах. В то же время стимуляция SREBP-1c-белка in vitro может вести к усилению репликации HCV [33].

Вирусиндуцированный СП может достаточно часто сочетаться с жировой болезнью печени. По-видимому, у пациентов с ХГС, инфицированных HCV не 3а генотипа и не злоупотребляющих алкоголем, СП, выявляемый при биопсии, связан большей частью с МС (гиперинсулинемией и избыточной массой тела) [34]. Такой стеатоз, как правило, не претерпевает никаких изменений в процессе противовирусной терапии, даже полностью успешной [35, 36], и напрямую коррелирует с индексом массы тела [37]. В то же время около 30 % пациентов с СП и инфицированные HCV не 3а генотипа имеют нормальный индекс массы тела и HOMA-тест [26]. Подобные данные могут свидетельствовать о наличии иных механизмов развития СП у пациентов с гепатитом С, в частности, обсуждается генетический полиморфизм некоторых генов-кандидатов, приводящих, например, к развитию гипергомоцистениемии [37].

СП у пациентов с ХГС ассоциирован с усилением фиброгенеза [27, 34, 38, 39]. В некоторых работах продемонстрирована генотипспецифическая ассоциация между выраженностью стеатоза и фиброза, однако результаты этих исследований нельзя назвать абсолютно корректными в силу их разнородного дизайна [40–43]. ИР известна также как важный патогенетический фактор развития фиброза, однако относительная взаимосвязь между стеатозом, ИР и фиброзом не получила бесспорного признания. Недавно опубликованный мета-анализ исследования 3068 пациентов, привлеченных из десяти гепатологических центров Европы (Великобритании, Италии, Испании, Франции, Германии), продемонстрировал, что стеатоз и диабет являются абсолютно независимыми предикторами развития фиброза у пациентов с 1 генотипом HCV [44]. Более того, был выявлен один чрезвычайно важный феномен: если ИР у пациента с ХГС наблюдается на ранних стадиях его течения, то дополнительный анализ логистического регресса не выявляет взаимосвязи между стеатозом и степенью выраженности фиброза [16, 44]. Проведенные в последующем солидные эпидемиологические исследования показали, что СД типа 2 и/или ИР являются значительным и независимым фактором развития печеночного фиброза у различных категорий пациентов, а у пациентов с ХГС приводит к достоверно более быстрому прогрессированию фиброза по сравнению с пациентами без ИР или диабета [16, 45, 46]. В то же время необходимо понимать, что прямая зависимость между ИР и степенью выраженности фиброза может быть опосредована через паренхиматозное воспаление [44, 47] (рис. 1).

Роль цитокинового баланса у пациентов с ХГС, ИР и стеатозом нуждается в детальном изучении. МС можно рассматривать как состояние организма с повышенной готовностью к воспалению, где печень становится одним из центров органопатологии под воздействием провоспалительного пула цитокинов, продуцируемых адипоцитами. Среди биологически активных соединений, возникающих в результате реализации цитокинового каскада у данной категории пациентов, центральное место занимает лептин [48, 49]. В недавно опубликованных работах показано, что лептин раньше, чем инсулин и триглицериды (при гиперинсулинемии/триглицеридемии), может стимулировать сателлитные клетки печени к повышенному синтезу ростовых факторов [50]. С другой стороны, уменьшение концентрации адипонектина в сыворотке крови может снижать защиту печеночных клеток от профиброгенных стимулов [51], а у большинства пациентов с ХГС в сочетании со СП практически всегда выявляется гипоадипонектинемия [52].

Приблизительно с 1996 г., когда была дана детальная характеристика прогностических факторов достижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов с ХГС, стеатоз стал рассматриваться как некий неблагоприятный фон [53]. Впоследствии данное предположение было подтверждено многочисленными клиническими и экспериментальными работами [36]. Особенно ярко негативное влияние стеатоза на достижение устойчивого вирусологического ответа продемонстрировано у пациентов с HCV не 3а генотипа и проявлениями гиперинсулинемии. В этой группе пациентов были получены данные о наличии тесной обратной корреляционной связи между частотой достижения вирусологического ответа и результатами HOMA-теста. Косвенным доказательством этого могут служить и результаты противовирусной терапии ХГС у афро-американцев, где в популяции значительно чаще выявляются МС (гиперинсулинемия и висцеральное ожирение) и достоверно более высокие значения уровней провоспалительных цитокинов, в частности TNF-альфа [55]. Молекулярные механизмы взаимодействия между ИР и результатами противовирусной терапии ХГС альфа-интерфероном продолжают интенсивно изучаться. Пациенты, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ, имеют достоверно больший внутрипеченочный уровень представления рецепторного пула супрессора цитокинового сигнала-3 (SOCS-3). SOCS-3 обладает возможностью промоции (продвижения) протеосомальной деградации IRS-1 (инсулинового рецептора субстрата-1) [56]. Супрессоры семейства SOCS являются также физиологическими ингибиторами STAT-1 (ключевого рецептора, вовлеченного в реализацию физиологического ответа на альфа-интерферон), воздействуя на реакцию Tyr-фосфорилирования [57]. Таким образом, вполне жизнеспособной может быть прямая (субсеквенальная) стимуляция HCV SOCS-семейства, изменяющая физиологический ответ на альфа-интерферон и инсулин (рис. 2).

В каком аспекте мы можем экстраполировать имеющиеся сегодня представления о молекулярных механизмах гиперинсулинемии, стеатоза и фиброгенеза у пациентов с ХГС на рутинную клиническую практику? Прежде всего в любом случае необходима адекватная терапия имеющегося МС. Но что может быть наиболее оптимальным подходом к лечению МС: контроль за массой тела, физические нагрузки или лекарственная терапия? Однако сегодня еще не вполне понятно, почему физические упражнения должны повышать чувствительность к инсулину таких тканей-мишеней, как мышцы; должны ли наши представления о влиянии ИР как факторе, способствующем индукции и прогрессированию фиброза, существенно вмешиваться в сложившиеся принципы терапии ХГС? Результаты серийных пункционных биопсий печени показали, что снижение массы тела в процессе естественного течения ХГС может приводить к редукции уже имеющегося фиброза [58], хотя данные, приведенные в этой работе, еще предстоит подтвердить в будущих исследованиях.

В исследованиях подобного рода следует решить вопрос: будет ли снижение ИР влиять на достоверное повышение уровня достижения стойкого вирусологического ответа? Этот же вопрос, по-видимому, решался при проведении клинических исследований с использованием лекарственных препаратов, способных уменьшить ИР, – метформина или тиазолидонов. Одной из основных причин для использования этих препаратов у пациентов с МС и гепатитом С были экспериментальные данные, продемонстрировавшие, например, что метформин может значительно снижать жировую дистрофию печени у лептиндефицитных мышей ob/ob [59] и у людей с неалкогольным стеатогепатитом [60, 61]. Глитазоны, тем не менее, способствуют перераспределению висцеральной жировой ткани под кожу, что также может способствовать повышению чувствительности рецепторов к инсулину в самой печени, а это в свою очередь ведет к стимуляции синтеза адипонектина, уменьшая выработку и биологическую реализацию действия провоспалительных цитокинов [62].

Все ли из перечисленных эффектов инсулиносенситайзеров будут способствовать повышению частоты достижения вирусологического ответа при лечении гепатита С альфа-интерферонами – пока не ясно. Может оказаться, что повышение чувствительности к инсулину (уменьшение ИР) и не будет достоверно влиять на результаты противовирусной терапии ХГС альфа-интерферонами. Однако очевидно, что имеется еще одна причина (помимо уже известных ранее), индуцирующая и ускоряющая фиброгенез у пациентов с ХГС, – метаболический синдром. При этом следует учитывать, что такие меры его коррекции, как изменение образа жизни и снижение массы тела, далеко не всегда приводят к снижению уровня ИР у пациентов с ХГС. Однако практически во всех исследованиях, где данной категории пациентов была рекомендована дозированная физическая нагрузка, наблюдалось значительное и достоверное уменьшение слабости и выраженности астенического синдрома, являющихся основными спутниками ХГС. Это может быть косвенным отражением антагонизма в системе лептинпровоспалительных адипокинов [62].

Таким образом, очевидно, что сегодня формируется новая составляющая терапии у пациентов с ХГС и МС. Когда ее начинать проводить, как долго, какими препаратами, в какой период (предшествующий противовирусной терапии или совместно с ней) – на все эти вопросы, как представляется, будут получены ответы, и, вполне возможно, гепатологи очень скоро будут иметь в своем арсенале еще один стратегический подход к проведению противовирусного лечения ХГС.



Список литературы

  1. Behn A, Uhr E. The obesity epidemic and its cardiovascular consequences. Curr Opin Cardiol 2006; 21:353–60.
  2. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome – a new world – wide definition. A Consensus statement from the International Diabetes Federation. Diab Med 2006; 23: 469–80.
  3. Hills SA, Balkau B, Coppack SW et al. The EGIR – RISC STUDY (The European group for the study of insulin resistance: relationship between insulin sensitivity and cardiovascular disease risk): I. Methodology and objectives. Diabetologia 2004; 47: 566–70.
  4. Bugianesi E, McColough AJ, Marchesini G. Insulin resistancse: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology 2005; 42: 987–1000.
  5. Mattews DR, Hosker JP, Rudensky AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta – cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetologia 1985; 28: 412–19.
  6. Allison MD, Wreghitt T, Palmer CR et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J. Hepatology 1994; 21: 1135–39.
  7. Mason AL, Lau JYN, Hoang N et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 29: 328–33.
  8. Gray A, Wreghitt T, Stratton IM et al. High prevalence of hepatitis C infection in Afro-Caribbean patients with type 2 diabetes and abnormal liver function tests. Diabet Med 1995; 12: 244–49.
  9. Knobler H, Stagnaro-Green A, Wallenstein S et al. Higher incidence of diabetes in liver transplant recipients with hepatitis C. J. Clin Gastroentorol 1998; 26: 30.
  10. Baid S, Cosimi AB, Farell ML et al. Posttranplant diabetes mellitus in liver transplant recipients: risk factors, temporal relationship with hepatitic C virus allograft hepatitis and impact on mortality. Transplantation 2001; 72: 1066–72.
  11. Khalili M, Lim JW, Bass N et al. New onset diabetes mellitus after liver transplantation: the critical role of hepatitis C infection. Liver Transplant 2004; 10: 349–55.
  12. Delgado-Borrego A, Casson D, SCHoenefeld D et al. Hepatitis C virus is independently associated with increased insulin resistance after liver transplantation. Transplantation 2004; 77: 703–10.
  13. Mehta SH, Brancati FL, Sulkowsky MS et al. Prevalence type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med 2000; 133: 592–99.
  14. Knobler H, Schihmanter R, Zifroni A et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. Mayo Clin Proc 2000; 75: 355–59.
  15. Lecube A, Hernandez C, Genesca J et al. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury. Diabetes Care 2004: 27: 1171–75.
  16. Hui JM, Sud A, Farell GC et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and fibrosis progression. Gastroenterology 2003; 125: 1695–04.
  17. Harrison SA. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load. Hepatology 2006; 43: 1168.
  18. Sanyal AJ, Chand N, Comar K et al. Hyperinsulinemia blocks the inhibition of hepatitis C virus (HCV) replication by interferon: a potential mechanisms for failure of interferon therapy in subjects with HCV and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2004: 40: 179A.
  19. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005; 128: 636–41.
  20. Konrad T, Zeuzem S, Vicini P et al. Evaluation of factors controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-alpha. Eur J. Clin Invest 2000; 30: 11–21.
  21. Kawaguchi T, Yoshida T, Harada M et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signalking 3. Am J Patol 2004; 165: 1499–08.
  22. Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004; 126: 840–48.
  23. Aytug S, Reich D, Sapiro LE et al. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes mellitus. Hepatology 2003; 38: 1384–92
  24. Knobler H, Schatter A. TNF-a , chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. QJ Med 2005; 98: 1–6.
  25. De Gottardi A, Pazienza V, Pugnale P et al. Peroxisome proliferators-actvated receptor-alpha and-gamma mRNA levels are reduced in chronic hepatitis C with steatosis and genotype 3 infection. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 107–14.
  26. Muzzi A, Rubbia-Brandt L, Leandro G et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients. J. Hepatology 2005; 42: 39–44.
  27. Rubbia-Brandt L, Quardi R, Abid k et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. J.Hepatology 2000; 33: 106–15.
  28. Asselah T, Rubbia-Brandt L, Marcellin P et al. Steatosis in chronic hepatitis C: Why does it really matter? Gut 2006; 55: 123–30.
  29. Moriya K, Yotsuyanagi H, Shintani Y et al. Hepatitis C virus core protein induced hepatic steatosis in transgenic mice. J Gen Virol 1997; 78: 1527–31.
  30. Perlemuter G, Sabile A, Letteron P et al. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triclyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis. FASEB J. 2002; 130: 1661–69.
  31. Abid K, Pazienza V, De Gottardi A et al. An in vitro model of hepatitis C virus genotype 3a-associated triglycerides accumulation. J. Hepatology 2005; 42: 744–51.
  32. Mirandola S, Realdon S, Iqbal J et al. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis. Gastroenterology 2006; 130: 1661–69.
  33. Su A., Pezacki JP, Wodicka L et al. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15699.
  34. Adinolfi LE, Gambardella M, Andreana A et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotypes and visceral obesity. Hepatology 2002; 33: 1358–64.
  35. Kumar D, Farell GC, Fung C et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes. Genotype-specific reversal of hepatic steatosis after sustained response to antiviral therapy. Hepatology 2002; 36: 1266–72.
  36. Poynard T, Ratziu V, McHutchinson J et al. Effect of treaetment with peginterferon or interferon alpha-2b and ribavirin on steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 75–85
  37. Adinolfi LE, Ingrosso D, Cesaro G et al. Hyperhomocesteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients. Hepatology 2005; 41: 995–1003.
  38. Hourigan LF, McDonald GA, Purdie D et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Hepatology 1999; 29: 1215–19.
  39. Fartoux L, Poujol-Robert A, Guechot J et al. Insulin resistance in a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C. Gut 2005; 54: 1003–08.
  40. Rubbiа-Brandt L, Fabris P, Paganin S et al. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype-specific way. Gut 2004; 53: 406–12.
  41. Castera L, Hezoda C, Roudot-Thoraval F et al. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies. Gut 2003; 52: 288–92.
  42. Westin J, Nordlinder H, lagging M et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients. J. Hepatology 2002; 37: 837–42.
  43. Patton HM, Patel K, Behling C et al. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment response in chronic hepatitis C patients. J. Hepatology 2004; 40: 484–90.
  44. Leandro G, Magnia A, Hui J et al. The relationship between hepatic steatosis, inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology 2006; 130: 1636–42.
  45. Ratziu V, Munteanu M, Сarlotte F et al. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C. J. Hepatology 2003; 39: 1049–55.
  46. Hickman IJ., Powell EE., Prince JB et al. In overweight patients with chronic hepatitis C, circulating insulin is associated with hepatic fibrosis: implications for therapy. J. Hepatology 2003; 39: 1042–48.
  47. Asselah T, Boyer N, Guimont MC et al. Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis C. Gut 2003; 52: 1638–43.
  48. Piche T, Gelsi E, Schneider SM et al. Fatigue is associated with high circulating leptin levels in chronic hepatitis C. Gut 2002; 51: 434–39.
  49. Romero-Gomez M, Sanchez-Munoz D, Cruz M et al. Fatigue is associated with high circulating leptin levels in chronic hepatitis C. Gut 2003; 52: 915.
  50. Hora C, Negro F, Rubbi-Brandt L et al. Is connective tissue growth factor (CTGF) the missing link between steatosis, insulin resistance and fibrosis in patients with chronic hepatitis C? J. Hepatology 2006; 44: S199.
  51. Kamada Y, Tamura S, Kiso S, et al. Enhanced carbon tetrachloride – induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. Gastroenterology 2003; 125: 1796–07.
  52. Petit JM, Minello A, Jooste V et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus – infected patients. J. Clin Endocrinol metab 2005; 90: 2240–43.
  53. Ziol M, Nhieu JT, Roudo-Thoraval F et al. A histopathological study of the effects of 6-month versus 12-month interferon-alpha-2b therapy in chronic hepatitis C. J. Hepatology 1996: 25: 833–841.
  54. Heathcote J. Weighty issues in hepatitis C. Gut 2002; 51: 7–8.
  55. Larrea E, Garcia N, Qian C et al. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis. Hepatology 1999: 23: 210–17.
  56. Walsh MJ, Jonson Jr, Richardson MM et al. Non-response to antiviral therapy is associated with obesity and increased hepatic expression of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) in patients with chronic hepatitis C, genotype 1. Gut 2006; 55: 529–35.
  57. Gadina M, Hilton D, Jonston JA et al. Signalling by type I and II cytokine receptors: ten year after. Curr Opin Immunol 2001; 13: 363–73.
  58. Hickman IJ, Clouston AD, MacDonald GA et al. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C. Gut 2002; 51: 89–94.
  59. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C et al. Metformin reverse fatty liver disease in obese, leptin deficient mice. Nat Med 2000; 6: 998–1003.
  60. Uygun A, Kadayifci A, Isik AT et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 537–44.
  61. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prospective diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol 2005; 100: 1082–90.
  62. Ishibashi M, Egashira K, Hiasa K et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic effects of pioglitazone. Hypertension 2002; 40: 687–93.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.