За последние годы в значительной степени возрос интерес к проблеме нарушений мозгового кровообращения, обусловленных атеросклерозом с преимущественным поражением интракраниальных артерий. С одной стороны, это связано с эпидемиологическими факторами: высокой распространенностью как клинически асимптомного атеросклероза интракраниальных артерий, так и повторных ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК), развивающихся вследствие интракраниального атеросклероза (ИА). С другой стороны, выявление ИА в значительной степени улучшилось за последние годы на фоне интенсивного развития методик нейровизуализации.
Интракраниальный атеросклероз может протекать асимптомно, приводить к развитию как острых НМК, так и хронических форм НМК (атеросклеротическая ангиоэнцефалопатия). Рассматривая эпидемиологию ИА, следует отдельно остановиться на т.н. асимптомном интракраниальном атеросклерозе, под которым понимают выявленное при нейровизуализации атеросклеротическое поражение интракраниальных артерий у пациентов без анамнестических указаний на транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или ишемический инсульт (ИИ). По данным J.F. Arenillas (2014), частота «асимптомного интракраниального атеросклероза» составляет от 5,9 до 24,5% у лиц с высоким риском инсульта [1]. При этом международными экспертами подчеркивается значительно более частое выявление ИА у лиц азиатского происхождения: частота «асимптомного интракраниального атеросклероза» у представителей азиатской расы достигает 54%, в несколько раз превышая таковую у представителей других рас [2–4].
Среди уточненных причин ишемических НМК ИА остается одной из наиболее частых причин во всем мире [5]. При этом, как и в отношении «асимптомного интракраниального атеросклероза», частота ТИА и ИИ, обусловленных атеросклеротическим поражением интракраниальных артерий, значительно выше у пациентов азиатской расы, достигая 50%; у представителей же европеоидной и негроидной рас этот показатель оценивается в 10 и 30% соответственно [3, 5–10].
По мнению исследователей, это обусловлено как генетической предрасположенностью к развитию заболевания у различных этнических групп, так и различиями в образе жизни и типичных факторах риска [3].
Значимость атеросклеротического поражения интракраниальных артерий определяется и высокой частотой повторных ТИА и ИИ, составляющей через один и два года после перенесенного НМК 11 и 13% соответственно у пациентов, находящихся на терапии пероральными антикоагулянтами, 12 и 15% соответственно – на терапии тромбоцитарными антиагрегантами [11]. При этом у пациентов со стенозом средней мозговой артерии (СМА) более 70% ежегодная частота инсульта на фоне антитромботической терапии возрастает до 18% в год [12]. По другим данным, частота повторных ИИ у пациентов, имевших стеноз СМА более 70% и находившихся на терапии антиагрегантами, еще выше – она составила 23,7% по окончании наблюдения на протяжении 56 месяцев. У больных со стенозами интракраниального отдела внутренней сонной артерии (ВСА) этот показатель достигал 36,1% [12].
Вероятность появления клинической симптоматики у пациентов с «асимптомным интракраниальным атеросклерозом» обусловлена рядом факторов, наиболее важные из которых локализация и степень стеноза, а также особенности строения коллатеральных сосудов [14]. Так, для атеросклеротических изменений передней мозговой (ПМА) и задней мозговой (ЗМА) артерий асимптомное течение характерно в большем количестве случаев, чем для поражения СМА, интракраниальной части ВСА и позвоночной артерии, а также базилярной артерии [8]. При этом именно атеросклеротическое поражение СМА и интракраниальной части ВСА более частое [15], реже диагностируются атеросклеротические изменения базилярной артерии и интракраниального отдела позвоночной артерии, еще реже – артерий конвекситальной поверхности мозга – ПМА и ЗМА [16].
К наиболее серьезным клиническим проявлениям ИА относятся острые НМК, симптомы которых соответствуют локализации атеросклеротического поражения интракраниальной артерии и объему повреждения мозга.
Выделяют три механизма развития инфарктов головного мозга у пациентов с интракраниальным атеросклерозом [17]:
- гипоперфузия мозга с развитием инфаркта в зонах смежного крово-снабжения, связанная с декомпенсацией процессов ауторегуляции
- мозгового кровотока (особенно в условиях нарушения системной гемодинамики);
- артерио-артериальная эмболия;
- атеростеноз в устье перфорирующих артерий, вызывающий развитие небольших инфарктов.
При этом стеноз СМА, как правило, приводит к развитию малых глубинных инфарктов или инфарктов в зоне смежного кровоснабжения; стеноз интракраниального отдела ВСА сопровождается развитием больших или обширных очагов с вовлечением серого вещества, что отражается в более выраженной неврологической симптоматике по сравнению с инфарктами на фоне стеноза СМА [18].
Течение ИА может быть стабильным или прогрессирующим [19]. При этом у пациентов с клинически симптомным ИА прогрессирование атеросклероза (т.е. нарастание степени стеноза интракраниальных артерий), по данным B. Joon Kim (2014), наблюдалось достоверно чаще, чем у больных с «асимптомным» ИА [20]. Хроническое течение ИА лежит в основе формирования атеросклеротической ангиоэнцефалопатии, характеризующейся как специфическими патоморфологическими особенностями (комплекс диффузных и очаговых изменений мозга ишемического характера, различной локализации, степени тяжести и давности [17]), так и формированием клинического синдромокомплекса (когнитивные нарушения, экстрапирамидная и пирамидная симптоматика, вестибуло-мозжечковый синдром и др.).
«Золотым» стандартом диагностики ИА является дигитальная субтракционная ангиография [21]. С одной стороны, данный метод позволяет наиболее точно определять степень стеноза интракраниальной артерии (что является ключевым прогностическим фактором ИА), с другой – является инвазивным и предполагает введение контрастного вещества, что сопряжено с определенным процентом осложнений, в т.ч. появлением стойкой или преходящей неврологической симптоматики в 0,6 и 1,8% случаев соответственно [22]. К неинвазивным методам диагностики ИА относятся транскраниальная допплерография, магнитно-резонансная (МРА) и компьютерно-томографическая (КТА) ангиография. В отношении точности диагностики ИА этими более безопасными и доступными неинвазивными методами однозначные данные отсутствуют. Так, транскраниальная допплерография в значительной степени является операторзависимой методикой, ее выполнение в ряде случаев невозможно из-за отсутствия т.н. ультразвукового окна, при этом несомненным преимуществом данного метода является возможность определения направления потока крови, а также оценка коллатерального кровотока. В силу физических основ метода визуализация стеноза интракраниальных артерий при МРА зависит от тока крови, что может приводить к искажению степени выраженности стеноза (например, критический стеноз СМА с очень низким потоком крови может выглядеть при МРА как окклюзия). В целом считается, что транскраниальная допплерография и МРА могут использоваться как скрининговые методики для исключения поражения ИА, но они недостаточно надежны для подтверждения наличия стеноза и определения степени его выраженности [23]. Компьютерно-томографическая ангиография превосходит МРА по точности диагностики [24, 25] и обладает наивысшей после дигитальной субтракционной ангиографии чувствительностью и специфичностью выявления стеноза более 50% [26]. Однако этот метод диагностики сопряжен с введением контрастного вещества и дополнительной лучевой нагрузкой.
В последние годы все чаще используются перфузионные методики КТ и МРТ, позволяющие дополнять данные о стенозе той или иной интракраниальной артерии выявлением зон гипоперфузии. Кроме того, в дополнение к «классическим» методикам визуализации ИА могут быть использованы новые технологии, позволяющие не только судить от степени стеноза, но и получать представление о структуре атеросклеротической бляшки. Так, МРТ высокого разрешения дает возможность непосредственно визуализировать тромб, кровоизлияние в бляшку и определять состав бляшки; внутрисосудистое ультразвуковое исследование также позволяет выявлять кровоизлияние в бляшку, устанавливать ее состав и протяженность [21, 27]. С учетом сложности и дороговизны вышеописанных методов диагностики более детальное ангионейровизуализационное обследование может быть рекомендовано пациентам, перенесшим ИИ или ТИА, генез которых остается неясным после проведения комплекса инструментально-лабораторного обследования и исключения патологии экстракраниальных артерий (гемодинамически значимый стеноз, диссекция и др.), гипертонического малого глубинного (лакунарного) инфаркта, кардиальной патологии (фибрилляция предсердий, постинфарктный кардиосклероз и др.), коагулопатии.
Основной целью лечения пациентов с симптомным ИА служит предотвращение повторного НМК. Направленные на это мероприятия включают контроль артериального давления (АД), т.к. систолическое АД ≥140 мм рт.ст. значимо повышает риск инсульта в соответствующем артериальном бассейне [28, 29], устранение дислипидемии (с достижением целевых значений общего холестерина ≤5,1 ммоль/л и липопротеидов низкой плотности ≤1,8 ммоль/л) [29], «агрессивную» коррекцию других факторов риска (нормализация массы тела, увеличение физической активности, отказ от курения, поддержание нормогликемии) в соответствии с рекомендациями по вторичной профилактике инсульта [30, 31] и антитромботическую терапию.
Сравнению эффективности и безопасности профилактического применения монотерапии антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота [АСК] в дозе 1300 мг в сутки) и пероральными антикоагулянтами (варфарин с поддержанием уровня международного нормализованного отношения 2–3) было посвящено международное контролируемое рандомизированное исследование WASID. В исследование были включены более 500 пациентов с ИИ или ТИА, развившихся на фоне стенозов от 50 до 99% крупных интракраниальных артерий (СМА, интракраниального отдела ВСА, позвоночной артерии и базилярной артерии). Несмотря на отсутствие различий в эффективности между группами антиагрегантной и антикоагулянтной терапии по достижении первичной конечной точки (комбинированная конечная точка: оценка частоты развития ишемического, геморрагического инсульта, сосудистой смерти), частоте повторных ИИ через один и два года, терапия варфарином была ассоциирована с более высоким процентом геморрагических осложнений и летальных исходов, в связи с чем исследование WASID было досрочно прекращено [11].
Последовавший за этим подгрупповой анализ WASID не продемонстрировал преимуществ варфарина над АСК в отношении ни пациентов с субтотальным стенозом интракраниальных артерий, ни женщин, ни пациентов, у которых ИИ или ТИА развились на предшествующей терапии АСК [32].
Таким образом, основным выводом исследования WASID стало предпочтительное назначение монотерапии АСК (над варфарином) пациентам с симптомным ИА. Тем не менее с учетом довольно высокого процента повторных ишемических событий на фоне монотерапии АСК в дальнейшем проводились исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности комбинированной антиагрегантной терапии ИА. Так, S.U. Kwon и соавт. (2005) продемонстрировали преимущество комбинированной антиагрегантной терапии (цилостазол 200 мг в сутки и АСК) над монотерапией АСК (100 мг в сутки): через 6 месяцев наблюдения за пациентами с симптомным стенозом СМА или базилярной артерии выявлен меньший темп прогрессирования атеросклероза по данным МРА [33]. В исследовании S.U. Kwon и соавт. (2011), проведенном на 457 пациентах с симптомным стенозом СМА или базилярной артерии, при сравнении эффективности и безопасности различных вариантов комбинированной антиагрегантной терапии: цилостазол 200 мг в сутки+АСК 75–150 мг в сутки и клопидогрел 75 мг в сутки+АСА 75–150 мг в сутки не было продемонстрировано различий между группами по темпам прогрессирования стеноза по МРА через 7 месяцев, частоте сердечно-сосудистых событий, появлению новых ишемических очагов на МРТ и развитию геморрагических осложнений [34].
В небольшом (70 пациентов) открытом мультицентровом исследовании (2013) пациентов, перенесших за 7 суток до включения ИИ или ТИА на фоне ИА, у которых при транскраниальной допплерографии были выявлены микроэмболические сигналы (МЭС), X. Wang и соавт. была продемонстрирована меньшая частота МЭС на фоне семидневной комбинированной антиагрегантной терапии (клопидогрел 75 мг в сутки+АСК 100 мг в сутки) по сравнению с монотерапией АСК [35].
В течение многих лет предпринимались попытки хирургического лечения атеросклеротического стеноза интракраниальных артерий и его последствий. Наиболее ранней и самой изученной операцией оказалось наложение экстра-интракраниального анастомоза, однако по результатам проведенных в 1980-х [13] и в 2011 г. [36] исследований ее эффективность не была доказана и в настоящее время эта операция не имеет широкого распространения.
К современным методикам хирургического лечения ИА относятся эндоваскулярные вмешательства с использованием баллонной ангиопластики, баллонной ангиопластики со стентированием и с установкой саморасправляющихся стентов. Последние характеризуются высокой частотой технического успеха и относительным удобством установки, т.к. не требуют использования баллона и могут быть доставлены в сложные для прохождения участки артериального русла. Сравнению эффективности и безопасности эндоваскулярного и консервативного лечения ИА было посвящено международное рандомизированное контролируемое исследование SAMMPRIS [37]. В исследование включены пациенты, перенесшие за 30 суток до рандомизации ИИ или ТИА на фоне ИА с формированием стеноза 70–99%. В качестве т.н. агрессивной консервативной терапии пациентам назначалась комбинированная антиагрегантная терапия (клопидогрел 75 мг в сутки и АСК 325 мг в сутки), гипотензивная терапия с поддержанием систолического АД ниже 140 мм рт.ст. (у пациентов с сахарным диабетом ниже 130 мм рт.ст.), гиполипидемическая терапия с целевыми значениями липопротеидов низкой плотности ниже 70 мг/дл, а также проводился жесткий контроль других сосудистых факторов риска (с модификацией образа жизни). В группе эндоваскулярного лечения вышеуказанная консервативная терапия дополнялась ангиопластикой со стентированием (стентом Wingspan). Исследование было досрочно остановлено на этапе включения 451 пациента в связи с отсутствием доказательств эффективности и худшими показателями безопасности стентирования: так, частота повторного инсульта в течение 30 суток в группе эндоваскулярного лечения достигла 14,7% (в трети случаев – внутримозговые кровоизлияния) по сравнению с 5,8% в группе консервативной терапии (р=0,002), а частота летальных исходов составила в группах хирургического и консервативного лечения 2,2 и 0,4% соответственно [37, 38]. Несмотря на то что среди всех пациентов, включенных в исследование SAMMPRIS, у 63% ИИ или ТИА развились на фоне проведенной ранее антиагрегантной терапии, при подгрупповом анализе данной выборки пациентов показатели эффективности (частота повторных инсультов) и безопасности (процент летальных исходов) оказались также хуже при стентировании интракраниальных артерий, чем при назначении агрессивной консервативной терапии [39].
Резюмируя приведенные выше данные доказательной медицины в отношении вторичной профилактики инсульта при ИА, следует отметить следующие ключевые позиции:
Для пациентов, перенесших ИИ или ТИА вследствие ИА с формированием стеноза 50–99%, терапия антиагрегантами (препараты АСК) имеет преимущества перед терапией варфарином (прежде всего в отношении безопасности) (класс I; уровень доказательности B в соответствии с рекомендациями AHA-ASA, 2014 [31]).
Для пациентов с более грубым стенозирующим поражением интракраниальных артерий (70–99%) в течение первых 30 суток после ИИ или ТИА добавление клопидогрела (75 мг в сутки) к терапии АСК (325 мг в сутки) на срок до 90 суток обоснованно (класс IIb; уровень доказательности B в соответствии с рекомендациями AHA-ASA, 2014 [31]). В дальнейшем прием клопидогрела целесообразно прекращать (в отсутствие других показаний к его применению) и переходить к монотерапии АСК (в дозе 325 мг в сутки), поскольку, с одной стороны, отсутствуют доказательства эффективности монотерапии клопидогрелом в качестве средства вторичной профилактики ИИ или ТИА у пациентов с ИА, с другой – более длительное лечение двумя антиагрегантными препаратами не оправданно в связи с увеличением риска геморрагических осложнений.
Для пациентов с умеренным стенозом (50–70%) крупной интракраниальной артерии или пациентов после ИИ или ТИА давностью более 30 дней (независимо от степени стеноза) целесообразна монотерапия АСК в дозе 325 мг в сутки в сочетании с интенсивной коррекцией факторов риска.
Не менее важно поддержание систолического АД ниже 140 мм рт.ст. и «агрессивная» терапия статинами (класс I; уровень доказательности B в соответствии с рекомендациями AHA-ASA, 2014 [31]).
Эффективность и безопасность комбинации адекватной антиагрегантной, гипотензивной и гиполипидемической терапии в сочетании с модификацией образа жизни и тщательным контролем сосудистых факторов риска достоверно выше, чем при проведении баллонной ангиопластики со стентированием интракраниальных артерий (класс IIb; уровень доказательности С в соответствии с рекомендациями AHA-ASA, 2014 [31]).
Как было сказано выше, прогрессирующее течение ИА лежит в основе развития атеросклеротической ангиоэнцефалопатии. В отношении данной категории пациентов наряду с описанными подходами к профилактике ишемических НМК не менее важным остается назначение патогенетически обоснованных препаратов, улучшающих качество жизни. Поскольку развитие ИА сопровождается нарушением ауторегуляции мозгового кровотока и формированием зон гипоперфузии, таким пациентам целесообразно применение препаратов, обладающих нейротрофическим, метаболическим и антигипоксическим эффектами.
В ряде зарубежных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показана эффективность Актовегина для пожилых пациентов с признаками легкой и умеренной сосудистой деменции [40]. Обширный опыт российских исследователей подтверждает эффективность препарата для пациентов с хронической ишемией головного мозга, сопровождающейся когнитивными расстройствами, проявляющейся как в позитивном влиянии на память и внимание (по данным нейропсихологического обследования), так и в улучшении психоэмоционального статуса пациентов (уменьшение выраженности депрессивных и астенических симптомов, улучшение сна и общего самочувствия) [41–44]. Доказанный эндотелиопротективный эффект Актовегина и позитивное влияние на микроциркуляцию, вероятно, дают дополнительные терапевтические преимущества пациентам с когнитивными расстройствами, возникшими вследствие хронической церебральной ишемии. Таким образом, включение Актовегина в схему лечения пациентов с ИА наряду с мерами по профилактике сосудистых событий может способствовать нивелированию проявлений недостаточности мозгового кровообращения и улучшению самочувствия таких пациентов.
Итак, ИА оказывает существенный вклад в развитие острых и хронических НМК, требует особого подхода к диагностике и назначению персонализированной терапии. Дальнейший прогресс в изучении данной проблемы во многом будет основываться на развитии новых методов нейро- и ангиовизуализации, накоплении доказательной базы по препаратам вторичной профилактики ИИ, а также поиске и обосновании к назначению других (терапевтических и хирургических) подходов к лечению НМК.
