Лечение артериальной гипертензии (АГ) является одной важнейших медицинских проблем. Это обусловлено, прежде всего, тем, что повышение артериального давления (АД) резко увеличивает сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость. Не вызывает сомнений полезность антигипертензивной терапии, широкое применение которой в последние десятилетия позволило более чем в 2 раза снизить у больных с АГ смертность и заболеваемость, связанные с нарушениями мозгового и коронарного кровообращения [1,2]. Однако, начиная с 1991 г., наблюдается замедление темпов снижения сердечно-сосудистой смертности при АГ [3]. Кроме того, отмечено, что, несмотря на проводимую антигипертензивную терапию, частота сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ остается значительно более высокой, чем в нормотензивной популяции. Причинами этого могут быть как недостаточный медикаментозный контроль за АД, так и сохраняющиеся (даже при нормализации АД) патологические нарушения со стороны органов-мишеней, в частности, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца. Указанные обстоятельства стали предпосылками для поиска новых, более эффективных методов терапии АГ.
Исследование LIFE
(Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) [4] задумывалось в начале 1990-х гг., когда арсенал эффективных антигипертензивных средств ограничивался бета-адреноблокаторами и диуретиками. При его планировании во внимание принимались следующие моменты: у больных с АГ бета-адреноблокаторы и диуретики не способны понизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность до уровня, наблюдаемого у нормотензивных пациентов; ГЛЖ – очень частое осложнение АГ и независимый фактор риска всех ее тяжелых сердечно-сосудистых исходов; уменьшение ГЛЖ может иметь благоприятное прогностическое значение, независимое от уровня АД [5]; развитие ГЛЖ ассоциируется с действием ангиотензина II [6], блокада ангиотензина II может быть особенно эффективной с точки зрения обратного развития ГЛЖ [7,8].
Имеются экспериментальные и клинические доказательства того, что блокада ангиотензина II может оказывать кардиоваскулярное протекторное действие, независящее от снижения АД [6,9]. В то же время оказываемое диуретиками и бета-адреноблокаторами влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при АГ не выходит за рамки их антигипертензивного действия [1,10].
Идея проведения исследования LIFE базировалась на гипотезе, согласно которой длительная блокада рецепторов ангиотензина II, с точки зрения предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при АГ, сочетающейся с ГЛЖ, будет эффективнее бета-адреноблокады. Лозартан (Козаар, MSD) был первым доступным селективным ингибитором рецепторов ангиотензина II 1 типа [11]; атенолол в качестве препарата сравнения был выбран в связи с тем, что он является одним из наиболее широко применяемых бета-адреноблокаторов, оказывает сходный с лозартаном антигипертензивный эффект [12] и обладает подтвержденной в плацебо-контролируемых исследованиях способностью снижать риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ [10,13,14]. В случаях, когда необходимый контроль АД не достигался, к обоим препаратам добавлялся гидрохлоротиазид.
Исследование life: организация, структура и протокол
Испытание LIFE [4] представляло собой двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное в амбулаторных условиях при участии 945 медицинских центров 6 европейских стран (Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия, Швеция, Великобритания) и США. В него были включены 9193 пациента (45,9% мужчин, 54,1% женщин) в возрасте от 55 до 88 лет (в среднем 66,9 лет) с ранее леченной или нелеченной АГ и признаками ГЛЖ, выявленными на основании стандартной ЭКГ в соответствии с установленными критериями. Больные были рандомизированы к базирующейся на приеме лозартана или атенолола терапии, если после 1-2-недельного назначения плацебо в положении сидя отмечалось систолическое АД (САД) 160-200 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 95-115 мм рт. ст (в среднем 174,4/97,8 мм рт. ст.). В исследование не включались пациенты с вторичной (симптоматической) АГ; инфарктом миокарда или инсультом в течение последних 6 месяцев; стенокардией, требующей назначения бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция; сердечной недостаточностью; другими состояниями, при которых, по мнению лечащего врача, необходимо назначение лозартана или иных антагонистов ангиотензиновых рецепторов, атенолола или иных бета-адреноблокаторов, гидрохлоротиазида или ингибиторов АПФ.
Первоначально больные получали лозартан (50 мг 1 раз в сутки) или атенолол (50 мг 1 раз в сутки). Если в течение 2 месяцев не удавалось достигнуть целевого АД (140/90 мм рт. ст.), лечение дополнялось гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут), а суточная доза лозартана и атенолола увеличивалась до 100 мг. В случаях, когда максимальные дозы исследуемых препаратов в комбинации с диуретиком не обеспечивали адекватного контроля АД, разрешалось применение других антигипертензивных средств, за исключением антагонистов ангиотензина II, ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов).
Наблюдение за больными продолжалось не менее 4 лет (в среднем 4,8 года) и до момента развития осложнений, составляющих комбинированную первичную (главную) конечную точку (смертность от сердечно-сосудистых причин, нефатальные инфаркт миокарда или инсульт). Другими регистрируемыми конечными точками (исходами) являлись смертность от любых причин, стенокардия или сердечная недостаточность, требующие госпитализации, коронарные или периферические реваскуляризационные процедуры, регрессия ЭКГ-документированной ГЛЖ (по двум методикам), новые случаи сахарного диабета. Следует отметить, что одной из задач исследования LIFE было изучение влияния лозартана и атенолола на частоту клинических исходов у больных сахарным диабетом (1195 пациентов).
Анализ результатов лечения проводился в зависимости от назначенной терапии (the intention-to-treat analysis), что позволяло включить в него всех рандомизированных пациентов. Все выявленные снижения риска и критерии статистической значимости были скорректированы на исходную степень ГЛЖ и исходный статус риска сердечно-сосудистых осложнений, выраженный в виде Framingham Risk Score (Фрамингемская шкала риска).
Результаты исследования LIFE
Результаты исследования подтверждают высокую антигипертензивную эффективность лозартана и атенолола. К концу наблюдения САД в положении сидя снижалось в группе лазартана в среднем на 30,2 мм рт. ст., а в группе атенолола – на 29,1 мм рт. ст. ДАД в группах лозартана и атенолола снижалось в среднем на 16,6 и 16,8 мм рт. ст. соответственно. Таким образом, лозартан и атенолол обладали практически одинаковым антигипертензивным действием. Средние дозы этих препаратов к моменту завершения исследования составляли 82 и 79 мг в сут соответственно. Использование дополнительных разрешенных антигипертензивных средств в группах было сходным.
Данные о влиянии лозартана и атенолола на основные конечные точки исследования LIFE представлены в таблице 1. В целом комбинированная конечная точка была достигнута у 1096 пациентов (12%).
Как оказалось, лозартан достоверно превосходит атенолол с точки зрения воздействия на комбинированный риск сердечно-сосудистых осложнений (на 13%), риск фатального и нефатального инсульта (на 25%) и вероятность развития сахарного диабета (на 25%). В пересчете на годы наблюдения частота достижения главной комбинированной точки составляла в группах лозартана и атенолола 23,8 и 27,9 на 1000 человеко-лет, а частота развития инсульта – 10,8 и 14,5 на 1000 человеко-лет соответственно. Важно подчеркнуть, что положительное влияние лозартана на главную конечную точку наблюдалось у пациентов как с низким, так и высоким риском кардиоваскулярных осложнений или смерти. В сравнении с атенололом лозартан снижал и общую смертность (на 10%), но этот эффект не являлся статистически значимым. В отношении других перечисленных в таблице 1 исходов существенных различий между лозартаном и атенололом обнаружено не было. Следует отметить, что корректировка на основании исходных данных не оказывает существенного влияния на результаты применения лозартана.
Как следует из рисунков 1 и 2, различие в эффективности атенолола и лозартана (в пользу последнего) прогрессивно возрастает по мере увеличения продолжительности применения. Это справедливо как в отношении воздействия на комбинированный риск сердечно-сосудистых осложнений, так и на риск инсульта.
Наконец, лозартан значительно более выражено, чем атенолол, способствовал обратному развитию ГЛЖ (Р <0,0001), но, как показал специально проведенный анализ, этот эффект лишь частично коррелировал с воздействием на риск основных сердечно-сосудистых исходов.
Важным результатом исследования LIFE стало подтверждение хорошей переносимости лозартана, превосходящего в этом отношении атенолол. Данные, представленные на рисунке 3, свидетельствуют, что общая частота побочных эффектов, послуживших основанием для отмены исследуемых лекарств, составляла в группах лозартана и атенолола около 14% и 19% соответственно (Р <0,0001). Частота ассоциирующихся с исследуемыми препаратами побочных эффектов (в т.ч. серьезных), ставших причиной прекращения их применения, была в группе лозартана приблизительно в 2 раза меньшей. Анализ частоты отдельных побочных явлений показал, что особенно значительным различие между группами лозартана и атенолола было в отношении брадикардии (1% против 9%) и одышки (10% против 14%).
Сравнение лозартана и атенолола у пациентов с АГ и сахарным диабетом
Важным фрагментом исследования LIFE стало сравнение эффективности и безопасности лозартана и атенолола в группе больных (1195 человек) с сочетанием АГ, ГЛЖ и сахарного диабета (в основном, 2 типа) [15].
По сравнению с другими участниками исследования пациенты с сахарным диабетом характеризовались большими индексом массы тела, исходным риском сердечно-сосудистых осложнений (по Фрамингемской шкале) и исходной распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний. САД в среднем у них было несколько выше (на 3 мм рт. ст.), а ДАД, напротив, ниже (на 2 мм рт. ст.).
У пациентов с АГ и сахарным диабетом лозартан и атенолол оказывали сходный антигипертензивный эффект, практически не отличающийся от такового в общей популяции, включенных в исследование LIFE больных. Данные о влиянии этих препаратов на основные конечные точки представлены в таблице 2. В целом главная комбинированная конечная точка была достигнута 242 пациентами (20%), т.е. относительно чаще, чем в общей выборке.
Из таблицы 2 следует, что у больных сахарным диабетом протекторное действие лозартана на сердечно-сосудистую систему проявляется особенно ярко. Риск достижения комбинированной конечной точки в группе пациентов, получавших этот препарат, был на 24% ниже, чем в группе атенолола (нескорректированный риск – на 27% ниже). В пересчете на годы наблюдения частота достижения комбинированной конечной точки у принимавших лозартан больных составляла 39,2 на 1000 человеко-лет против 53,6 человеко-лет в группе атенолола. Более выражено при сахарном диабете лозартан влиял и на смертность. Риск смерти от сердечно-сосудистых причин был при применении этого антагониста ангиотензиновых рецепторов на 37% ниже, чем в группе атенолола, а смерти от любых причин – на 39% (22,5 против 37,2 на 1000 человеко-лет). Наконец, в группе лозартана была достоверно ниже потребность в госпитализациях по поводу сердечной недостаточности, потребность в которых при сахарном диабете в целом существенно повышалась. Как и в общей выборке, различия в эффективности лозартана и атенолола при сахарном диабете возрастали по мере увеличения продолжительности наблюдения. Отмечено также, что лозартан значительно более эффективно, чем атенолол, способствовал обратному развитию ГЛЖ (р <0,0001), причем различие в эффективности этих препаратов было большим, чем в общей популяции.
Особенно заметно лозартан превосходил атенолол в относительно небольшой подгруппе больных сахарным диабетом, которым ранее не назначалось лечение по поводу АГ (237 человек). Комбинированная конечная точка достигалась у 28% пациентов из группы атенолола (64,7 на 1000 человеко-лет) и только у 15% из группы лозартана (33,3 на 1000 человеко-лет). От сердечно-сосудистых причин среди принимавших лозартан умерли 3,5% больных против 12% в группе атенолола – соответственно 7,2 и 26,6 на 1000 человеко-лет. Общая смертность составила в группах лозартана и атенолола 4,5% и 19% - 9,1 и 42,6 на 1000 человеко-лет, т.е у принимавших антагонист ангиотензиновых рецепторов больных она была более чем в 4 раза меньшей.
Как и в общей популяции, лозартан лучше переносился больными сахарным диабетом. Серьезные, связанные с исследуемой терапией побочные явления, повлекшие ее отмену, отмечались у 2% пациентов в группе атенолола и только у 0,3% - в группе лозартана. Достоверно реже в группе лозартана наблюдались брадикардия (1% против 8%), гипокалиемия (4% против 7%) и альбуминурия (7% против 13%).
Общие итоги исследования LIFE
Результаты исследования LIFE однозначно свидетельствуют, что при АГ, ассоциирующейся с ГЛЖ, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа лозартан (Козаар) существенно превосходит бета-адреноблокатор атенолол, являющийся стандартным антигипертензивным препаратом, с точки зрения снижения комбинированного риска кардиоваскулярных осложнений (сердечно-сосудистая смерть, инсульт и инфаркт миокарда). При применении лозартана больные значительно реже (на 13%) достигали главной комбинированной конечной точки исследования, характеризующей сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость. Следует иметь в виду, что превосходство лозартана над атенололом обнаруживалось в условиях корректировки результатов исследования в зависимости от исходной степени ГЛЖ и исходного риска сердечно-сосудистых осложнений у больных.
Чрезвычайно важно подчеркнуть, что преимущество лозартана над атенололом проявлялось на фоне практически идентичного антигипертензивного действия этих препаратов, на которое не влияла упоминавшаяся выше корректировка результатов. Особое значение этот факт приобретает в связи с тем, что в ранее проведенных сравнительных исследованиях представители других групп антигипертензивных средств – ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторы не превосходили бета-адреноблокаторы и/или диуретики в отношении влияния на основные сердечно-сосудистые исходы при АГ [1,10]. Таким образом, в исследовании LIFE впервые удалось установить, что в условиях сходного снижения АД один антигипертензивный препарат имеет преимущество перед другим в плане уменьшения комбинированного риска кардиоваскулярных осложнений.
В еще большей степени (на 25%) лозартан превосходил атенолол по способности снижать риск инсульта (фатального и нефатального). Это имеет первостепенное значение в связи с тем, что в последнее десятилетие инсульт вышел на первое место среди причин смертности и инвалидности при АГ [16]. Только в США ежегодные прямые и косвенные затраты на лечение пациентов с инсультом превышают $50 млрд. Данные о противоинсультном действии лозартана лежат в едином русле с результатами крупномасштабного исследования HOPE [9], свидетельствующими, что способность ингибиторов АПФ предупреждать развитие инсультов, не может быть объяснена исключительно их антигипертензивным действием.
Частота развития инфаркта миокарда при приеме лозартана и атенолола была одинаковой. Косвенно это свидетельствует о том, что лозартан обладает кардиопротекторным потенциалом, приблизительно равным таковому бета-адреноблокаторов, снижающих ЧСС и, следовательно, уменьшающих потребность миокарда в кислороде [14,17].
Оценивая способность лозартана оказывать при АГ протекторное действие на сердечно-сосудистую систему, необходимо остановиться на следующем обстоятельстве. Атенолол, в качестве препарата сравнения был выбран в связи с тем, что в ряде исследований бета-адреноблокада (сама по себе или в сочетании с назначением диуретиков) достоверно превосходит плацебо как средство первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярных осложнений [1,10,13,14]. Так, например, в плацебо-контролируемом исследовании STOP-Hypertension [18] бета-адреноблокаторы (включая атенолол) и диуретики снижали комбинированный риск основных сердечно-сосудистых исходов на 40%, причем частота развития этих осложнений на фоне указанной терапии была близка к таковой в группе атенолола при проведении исследования LIFE. В других плацебо-контролируемых испытаниях бета-адреноблокаторы, используемые как средства первичной или вторичной профилактики снижали частоту кардиоваскулярных исходов на 15-45%. Учитывая это, достигнутое при применение лозартана относительное уменьшение комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений АГ, следует рассматривать в качестве дополнительного к снижению этого показателя, обеспечиваемому атенололом. Иными словами, истинное снижение комбинированного риска кардиоваскулярных исходов при применении лозартана может составлять около 50%.
Наконец, необходимо отметить, что лозартан лучше, чем атенолол, переносился больными, значительно реже вызывая серьезные побочные эффекты, требующие отмены лечения.
Механизмы протекторного действия лозартана на сердечно-сосудистую систему требуют тщательного изучения. Учитывая схожесть антигипертензивного действия атенолола и лозартана, эффекты последнего не могут быть объяснены исключительно снижением АД. В определенной степени преимущество лозартана перед атенололом может быть связано с более выраженным позитивным влиянием на ГЛЖ, но и этот эффект, как свидетельствуют данные исследования LIFE, не вполне объясняет полученные результаты. Можно предполагать, что существенный вклад в протекторное действие лозартана вносит обеспечиваемая им селективная блокада неблагоприятных эффектов ангиотензина II. Нельзя также исключить, что лозартан, аналогично ингибиторам АПФ [19], способен оказывать антиатерогенное действие.
Специального рассмотрения заслуживают продемонстрированные в исследовании LIFE особенности действия лозартана, ассоциирующиеся с сахарным диабетом [4,15].
Хорошо известно, что сахарный диабет, распространенность которого во всем мире в последние годы быстро возрастает [20], удваивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. и при АГ, которая сама по себе является важнейшим кардиоваскулярным фактором риска [21,22]. Поэтому комбинация АГ и сахарного диабета представляет особую опасность. В исследовании LIFE было показано, что у пациентов с АГ, длительно принимающих лозартан, сахарный диабет развивается значительно реже, чем при приеме атенолола. По мнению авторов, это может быть обусловлено различиями в действии препаратов на инсулинорезистентность.
Еще больший интерес вызывает фрагмент исследования, в котором эффективность и безопасность лозартана и атенолола сравнивались у пациентов с АГ, ГЛЖ и уже развившемся сахарным диабетом (преимущественно 2 типа).
Частота основных кардиваскулярных исходов у этих больных была значительно выше, чем в общей популяции, что соответствует литературным данным. Лозартан достоверно снижал комбинированный риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой атенолола, причем этот эффект был более выраженным, чем в выборке в целом (на 24% против 13%). Кроме того, антагонист ангиотензиновых рецепторов статистически значимо уменьшал сердечно-сосудистую и общую смертность, что не отмечалось в общей популяции исследования LIFE. Важно также отметить, что у больных с АГ и сахарным диабетом лозартан достоверно снижал частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, что было, очевидно, обусловлено замедлением прогрессирования этого тяжелого патологического состояния.
В наибольшей степени протекторное действие лозартана на кардиоваскулярную систему проявлялось в подгруппе пациентов с сочетанием сахарного диабета, ГЛЖ и ранее нелеченной АГ, характеризовавшейся самой высокой частотой неблагоприятных исходов. Здесь вызываемое им относительное снижение комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений, кардиоваскулярной смерти и смерти от любых причин, по сравнению с группой атенолола, составляло 46%, 71% и 76% соответственно.
Таким образом, протекторное действие лозартана возрастало по мере увеличения у больных риска сердечно-сосудистых осложнений. Как и в общей популяции, при сахарном диабете лозартан превосходил атенолол по эффективности влияния на кардиоваскулярные исходы, несмотря на сходное антигипертензивное действие обоих препаратов.
Результаты исследования LIFE, полученные в группе больных сахарным диабетом, имеют чрезвычайно большое практическое значение. Хотя необходимость эффективного контроля АД у пациентов с АГ и сахарным диабетом была продемонстрирована в целом ряде контролируемых исследований [23,24], и имеются данные, согласно которым такой контроль, возможно, даже более важен, чем контроль гликемии [25], до сих пор нет ясности в вопросе о полезности использования разных антигипертензивных препаратов у указанной категории больных, с точки зрения предупреждения кардиоваскулярных осложнений. Приведенные данные позволяют считать, что препаратом выбора для них является лозартан.
Можно предположить, что значительное превосходство лозартана над атенололом, отмечаемое у больных с сочетанием АГ, ГЛЖ и сахарного диабета, обусловлено селективной блокадой неблагоприятных эффектов ангиотензина II и более выраженной, чем в общей популяции, регрессией ГЛЖ. Известно, что ангиотензин II представляет собой миокардиальный фактор роста и независимый фактор риска кардиоваскулярных осложнений [26]. Сахарный диабет также является независимым фактором развития ГЛЖ [27], и этот его эффект усиливается АГ [28]. Кроме того, имеются данные, что при диабете ГЛЖ может рассматриваться как предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [29].
Определенное позитивное значение могут иметь и ренопротекторные свойства лозартана, продемонстрированные недавно в исследовании RENAAL у больных с АГ, сахарным диабетом и нефропатией [30]. В этой связи уместно отметить, что у принимавших лозартан больных сахарным диабетом, участвовавших в исследовании LIFE, достоверно реже отмечалась альбуминурия [15].
Таким образом, результаты исследования LIFE имеют серьезные последствия для практического здравоохранения. По его итогам антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан (Козаар) стал первым и пока единственным препаратом, превзошедшим общепризнанный стандартный препарат для лечения АГ – бета-адреноблокатор атенолол в отношении снижения комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений (в первую очередь, инсульта) и смерти. Лозартан лучше, чем атенолол, переносился больными, что позволяет надеяться на повышение приверженности к его применению. Исключительно благоприятное соотношение эффективность/безопасность дает основание для включения его в группу антигипертензивных средств первой линии. Дополнительным достоинством лозартана является способность предупреждать развитие сахарного диабета.
Было подсчитано, что только в США критериям включения в исследование LIFE (возраст 55 лет и старше, АГ и ГЛЖ без застойной сердечной недостаточности) соответствуют 3,9 млн. больных. Экстраполируя на эту популяцию результаты исследования LIFE, можно предположить, что лечение лозартаном в течение 4,8 лет позволит предотвратить 70 тыс. сердечно-сосудистых осложнений и 54 тыс. случаев вновь возникшего сахарного диабета.
Особенно выраженным протекторное действие лозартана на сердечно-сосудистую систему было у пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета, характеризующихся наиболее высоким риском развития неблагоприятных кардиоваскулярных исходов. Это дает основание считать лозартан антигипертензивным препаратом выбора для этой категории больных.
Исследование LIFE показало, что по способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения лозартан превосходит атенолол при равном антигипертензивном действии, что позволяет сделать два важных вывода. Во-первых, протекторное действие лозартана при АГ опосредуется не только антигипертензивным механизмом. Во-вторых, адекватный выбор лекарства для предупреждения осложнений АГ не должен базироваться исключительно на величине его антигипертензивного эффекта. Предположение об этом неоднократно выдвигалось ранее, но только исследование LIFE подтвердило его на практике.
