Настоящее сообщение сделано на основании материалов конференции ASCO–2006, в которых были представлены последние данные о роли капецитабина (Кселоды®) в химиотерапии ряда злокачественных опухолей. Препарат разработан и зарегистрирован в России компанией Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария.
Уникальный механизм противоопухолевого действия капецитабина обусловлен преимущественно внутриопухолевой активацией этого препарата, что помимо выраженного лечебного эффекта определяет его низкую системную токсичность. Из характерных побочных реакций капецитабина наиболее частые ладонно–подошвенный синдром и диарея.
Базовыми препаратами химиотерапии большинства злокачественных опухолей пищеварительного тракта считаются препараты платины и производные фторурацила. Определению наиболее оптимальных лечебных комбинаций при раке пищевода и желудка посвящено исследование Cunningham D. и соавт. В 1–й линии лечения 1002 больных получали один из трехкомпонентных режимов, включавших эпирубицин 50 мг/м2 (Е), цисплатин 60 мг/м2 (С) или оксалиплатин 130 мг/м2 (О) каждые три недели и фторурацил 200 мг/м2 (F) или капецитабин 1250 мг/м2 (Х) ежедневно; всего восемь циклов. Основная цель исследования – оценка выживаемости. Значимых различий между режимами по частоте достижения лечебного эффекта (41–48 %) и развитию негематологической токсичности III–IV степени (33–45 %) не отмечено. Нейтропения III–IV степени чаще осложняла лечение цисплатином и фторурацилом, реже – оксалиплатином и капецитабином: ECF – 42 %, EOF – 30 % (p = 0,008), ECX – 51 % (p = 0,043) и EOX – 28 % (p = 0,001) соответственно. Медианы годичной (40–47 %) и общей выживаемости (10–11 месяцев) в случае применения указанных режимов достоверно не различались. Полученные результаты послужили основанием для вывода, что капецитабин является как минимум адекватной альтернативой фторурацилу, а оксалиплатин – цисплатину [1].
Эти данные были подтверждены результатами исследования Kang Y. и соавт. При распространенном раке желудка капецитабин и цисплатин в 1–й линии терапии могут адекватно заменять стандартное лечение фторурацилом и цисплатином. Анализ результатов лечения 316 больных (в т. ч. данных нашей клиники) подтвердил, что частота достижения объективного эффекта была достоверно выше у пациентов, получавших капецитабин: 41 против 29 % (р = 0,03). При этом медианы времени до прогрессирования (5,6 и 5 месяцев) и общей выживаемости (10,5 и 9,3 месяца) оказались практически одинаковыми. Побочные эффекты III–IV степени встречались с сопоставимой частотой в обеих группах: нейтропения – 16 и 19 %; рвота – 7 и 9 %, стоматит – 2 и 7 %, диарея 5 и 5 %, анемия – 5 и 3 % соответственно. Таким образом, при сходных показателях частоты развития побочных эффектов и выживаемости лечение с включением капецитабина чаще индуцировало объективный эффект, существенно снижая при этом потребность в госпитализации [2].
Высокие лечебные результаты в 1–й линии терапии рака желудка были достигнуты при применении капецитабина в дозе 2000 мг/м2/сут с 1–го по 14–й день и цисплатина в дозе 20 мг/м2 с 1–го по 5–й день каждого трехнедельного цикла; всего шесть курсов. У 141 оцененного больного раком желудка объективный эффект достигнут в 36 % случаев (13 полных и 38 частичных регрессов). Медиана времени до прогрессирования составила 9 месяцев, общей выживаемости – 12. Побочные эффекты III степени выраженности встречались менее чем в 5 % случаев. Несмотря на определенные сложности ежедневного применения цисплатина, минимальная токсичность и высокая эффективность режима должны привлечь самое пристальное внимание практикующих врачей [3].
В 1–й линии лечения 54 больным распространенным раком желудка проведена химиотерапия капецитабином в дозе 2000 мг/м2/сут с 1–го по 14–й день и оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 в 1–й день каждого трехнедельного курса; всего до восьми курсов. Объективный эффект достигнут в 63 % случаев, включая 2 полных и 32 частичных регресса опухоли. Медиана времени до прогрессирования составила 5,8 месяца, общей выживаемости – 11,9. Режим был малотоксичен, побочные эффекты III–IV степени выраженности наблюдались в единичных случаях. С учетом простоты проведения и высокой частоты достижения эффекта режим можно оценить как один из лучших в лечении распространенного рака желудка [4].
В аналогичной ситуации сходной эффективностью обладала терапия иринотеканом 250 мг/м2 в 1–й день (45 больных) или цисплатином 80 мг/м2 в 1–й день (46 больных) в комбинации с капецитабином 2000 мг/м2/сут с 1–го по 14–й день каждого трехнедельного курса. Объективный эффект достигнут в 39 и 42 % случаев, лекарственный контроль болезни – у 64 и 74 % больных соответственно. Побочными эффектами лечения III степени были: анемия (3 и 9 %), нейтропения (17 и 19 %), диарея (17 и 5 %), тошнота (14 и 21 %), рвота (3 и 14 %) и ладонно–подошвенный синдром (6 и 2 %). Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости оказались сходными и составили 5,2 и 5 месяцев, 8,9 и 9,4 месяца соответственно [5].
При местно–распространенном и/или метастатическом раке желудка несомненный практический интерес представляет амбулаторный режим 1–й линии, включающий капецитабин 2000 мг/м2/сут с 1–го по 14–й день и доцетаксел 75 мг/м2 в 1–й день каждого трехнедельного курса. По предварительным данным, в 70 % случаев у больных отмечен существенный регресс симптомов опухоли (оценены 38 пациентов). Объективный эффект достигнут в 55,3 % случаев, стабилизация – в 36,8 %. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца, общей выживаемости – 9,5. Из побочных эффектов III степени чаще встречались диарея (13 %), астения (10 %), стоматит (10 %), тошнота (3 %), ладонно–подошвенный синдром (18 %). Нейтропения III и IV степени отмечена у 25 и 28 % больных соответственно, фебрильная нейтропения – у 10,3 % [6].
Представлены финальные результаты химиотерапии капецитабином 2000 мг/м2/сут с 1–го по 14–й день и оксалиплатином 130 мг/м2 в 1–й день каждого трехнедельного цикла при неоперабельном или метастатическом раке желчевыводящих путей. Наиболее значимым побочным эффектом у 65 оцененных больных стала периферическая сенсорная нейропатия III–IV степени, осложнившая лечение в 13 случаях (14 % курсов). Другие негематологические осложнения III–IV степени встречались в 1–2 % случаев. Лекарственный контроль болезни при раке желчного пузыря и холангиокарциноме составил 72 % (полный эффект – у 2 больных, частичный – у 11, стабилизация – у 21). К сожалению, авторы не приводят данных о выживаемости, на наш взгляд, наиболее точно характеризующих результаты лечения этой патологии [7].
Наиболее эффективными при диссеминированном колоректальном раке считаются режимы, включающие оксалиплатин или иринотекан, в комбинации с производными фторурацила. В настоящее время доказано, что включение в режимы химиотерапии капецитабина является адекватной альтернативой инфузиям фторурацила. При этом результаты крупных рандомизированных исследований продемонстрировали ряд преимуществ лечения капецитабином. Данное направление продолжает интенсивно изучаться.
Влияние приема капецитабина на соматический статус больных раком ободочной и прямой кишок установлено при ретроспективном анализе 1210 историй болезни. В 42 % случаев на фоне лечения статус больных ECOG ≥ 1 улучшался до ECOG 0. В зависимости от исходного статуса достоверно уменьшались болевой синдром (р < 0,0002) и проблемы, связанные с наложением стомы (р = 0,0003), дефекацией (р = 0,0112). Восстанавливался аппетит (р = 0,001), уменьшались потеря массы тела и выраженность бессонницы (р = 0,0074), запора (р = 0,0142). Отмечено значимое улучшение со стороны эмоциональной сферы, социальной активности (р = 0,0170) и общего самочувствия (р = 0,0003). Таким образом, было убедительно показано, что лечение с включением капецитабина помимо лечебных эффектов существенно улучшало качество жизни больных [8].
Хорошие предварительные результаты химиотерапии 1–й линии продемонстрированы при применении иринотекана 80 мг/м2 в 1–й и 8–й дни и капецитабина 2000 мг/м2/сут с 1–го по 14–й день каждого 21–дневного курса. К настоящему времени оценены 39 больных раком ободочной и прямой кишок. Объективный эффект был достигнут у 45 % пациентов, включая 3 полных и 14 частичных регрессов, стабилизация болезни – у 8 (21 %) больных. Длительность полных эффектов превысила к моменту публикации 10 месяцев. Побочные эффекты III–IV степени были приемлемы: тошнота и рвота в 23 % случаев, диарея – в 10 %, лейкопения – в 5 % [9].
Продолжены исследования по включению в режимы химиотерапии капецитабином ингибиторов циклооксигеназы–2. Судя по приведенным данным, заявленные ранее преимущества таких комбинаций неоднозначны. В 1–й линии к лечению иринотеканом (70 мг/м2 в 1–й и 8–й дни) и капецитабином (2000 мг/м2/сут с 1–го по 14–й день каждого трехнедельного курса) был добавлен целекоксиб 400 мг 2 раза в сутки ежедневно. В исследовании с участием 51 больного колоректальным раком объективный эффект достигнут в 50 % случаев при медианах времени до прогрессирования 6,9 месяца и общей выживаемости ≥ 19,4 месяца. Осложнения IV степени выраженности проявлялись диареей у 2 (4 %) больных; III степени – диареей (33 %), ладонно–подошвенным синдромом (8 %), тошнотой (13 %), рвотой (8 %) и нейтропенией (12 %) [10].
В исследовании De Greve J. и соавт. сравнивали режим CAPIRI (капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1–14–й дни и иринотекан 250 мг/м2 в 1–й день каждого трехнедельного курса) с режимом FOLFIRI (режим Douillard; фторурацил, лейковорин, иринотекан) ± целекоксиб. После включения в исследование 85 больных набор был приостановлен до детального анализа восьми смертельных случаев, не связанных с прогрессированием болезни. При применении комбинации капецитабина с целекоксибом лечебный эффект достигнут в 22 % случаев, а если целекоксиб не применяли, то в 48 %. Химиотерапия с включением фторурацила имела менее существенное различие (32 и 45 % соответственно). При сравнении режимов CAPIRI и FOLFIRI лечебный эффект был практически одинаковым: 15/44 (34 %) и 16/41 (39 %). Менее эффективной оказалась химиотерапия + целекоксиб: 1¼2 (26 %) в группе целекоксиба и 20/43 (46 %) в группе плацебо. Диарея ≥ III степени выраженности осложняла режимы: CAPIRI в 37 % случаев (16/43), FOLFIRI – в 13 % (4/39). Медиана времени до прогрессирования составила 5,9 месяца (CAPIRI) по сравнению с 9,6 месяца (FOLFIRI); медиана общей выживаемости – 14,8 и 19,9 месяца соответственно. Включение в режимы целекоксиба значимо не влияло на медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости [11]. Полученные данные заставляют взвешенно отнестись к рекомендациям включения ингибиторов циклооксигеназы–2 в режимы химиотерапии.
Складывается впечатление, что в последнее время из режимов 1–й линии химиотерапии колоректального рака оксалиплатин постепенно вытесняет иринотекан. В рамках рандомизированного исследования сравнивали режимы XELOX (капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1–14–й дни + оксалиплатин 130 мг/м2 в 1–й день каждого трехнедельного курса) и FUFOX (оксалиплатин 85 мг/м2 каждые 2 недели + еженедельно 48–часовые инфузии фторурацила 2250 мг/м2). В каждую группу исследования были включены по 170 больных, ранее не получавших химиотерапию. Интенсивность доз в режиме XELOX составила 90 % для капецитабина и 92 % для оксалиплатина, в режиме FUFOX – 78 % для фторурацила и 78 % для оксалиплатина, что косвенно говорит о большей токсичности второго режима. Побочные эффекты III–IV степени режимов XELOX и FUFOX были представлены парестезиями (17,7 и 15,9 %), астенией (12,4 и 17,1 %), диареей (14,1 и 23,6 %), нейтропенией (8,3 и 10,0 %) и тошнотой (4,1 и 7,6 %). Лечебный эффект при применении режимов XELOX и FUFOX достигался одинаково часто: в 37 и 43 % случаев соответственно (р = 0,824). Медиана наблюдения составила 12,6 месяца в обеих группах, времени до прогрессирования – 8,8 и 9,6 месяца соответственно (р = 0,130) [12]. Таким образом, оба режима не имели существенных различий по лечебной активности и профилю токсичности. Тем не менее режим XELOX, на наш взгляд, предпочтительней как более удобный для больного и менее трудоемкий.
Как было показано ранее, препараты т. н. таргетной группы – цетуксимаб, представляющий собой моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR), и бевацизумаб (Авастин®, Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария), являющийся моноклональным антителом к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), существенно повышают эффективность и главное – улучшают отдаленные результаты химиотерапии колоректального рака.
В качестве примера могут быть представлены результаты исследования II фазы, где в 1–й линии терапии сравнили режим XELOX (оксалиплатин + капецитабин) и аналогичную схему с включением цетуксимаба (нагрузочная доза 400 мг/м2, затем 250 мг/м2 еженедельно). Лечение было ограничено шестью курсами. У 67 оцененных больных включение цетуксимаба в терапию увеличило частоту достижения объективного эффекта с 33 до 53 % при сохранении частоты достижения лекарственного контроля болезни (объективный эффект + стабилизация), составлявшей 82 % в обеих группах. Побочные эффекты III–IV степени встречались одинаково часто, за исключением кожной токсичности, характерной для цетуксимаба (6 против 0 %) [13].
В другом исследовании 50 больных в 1–й линии терапии получали оксалиплатин 85 мг/м2 в 1–й день, капецитабин 2000 мг/м2/сут – в 1–5–й и 8–12–й дни и бевацизумаб 10 мг/кг в 1–й день каждого двухнедельного курса (режим XELOXA). В дальнейшем в связи с развитием диареи II–III степени у 56 % больных и ладонно–подошвенного синдрома у 43 % пациентов доза Кселоды была снижена до 1700 мг/м2/сут, что привело к снижению частоты развития указанных осложнений в два и три раза соответственно. Другие побочные реакции III степени выраженности оказались минимальными: нейротоксичность – 8 %, тошнота – 6 %, нейтропения – 4 %. Достигнуты 1 полный и 22 частичных регресса опухоли, объективный эффект составил 47 %. Стабилизация болезни зарегистрирована у 21 больного (43 %). Медиана времени до прогрессирования составила 10,7 месяца (95 % доверительный интервал – 8,6–13,6) [14].
Помимо высокого лечебного эффекта использованной схемы лечения в данной работе наглядно показано, что редукция дозы капецитабина на 25 % приводит к значимому (в два–три раза) снижению частоты развития дозолимитирующей токсичности.
Исходя из известного факта потенцирования противоопухолевого эффекта капецитабина при применении лучевой терапии несомненный интерес заслуживают работы, посвященные химиолучевому лечению рака прямой кишки, особенно в неоадъювантном режиме.
В одном из исследований 87 больным с местно–распространенным раком прямой кишки проводили лучевую терапию (РОД – 1,8 Гр; СОД – 45 Гр, 5 фракций в неделю, 5 недель), на протяжении всего периода которой им назначались капецитабин в дозе 825 мг/м2/сут и еженедельные введения оксалиплатина в дозе 50 мг/м2. Через шесть–восемь недель после завершения химиолучевого лечения больным выполнили оперативное лечение (к моменту публикации – 79 больным). В случае проведения радикальной операции пациентам дополнительно назначали шесть курсов адъювантной химиотерапии капецитабином и оксалиплатином. Резекция R0–R1 была выполнена у 70 (82 %) больных, из них R0 – у 57 (67 %), при этом полная морфологическая ремиссия была установлена в 13 % случаев. Объективный эффект химиолучевого лечения достигал 70 % (7 % полных и 63 % частичных регрессов). Осложнения предоперационной терапии III степени встречались редко: диарея – 16 %, нейропатия – 1 %, нейтропения – 1 %, ладонно–подошвенный синдром – 1 % [15].
Таким образом, на основании продемонстрированной в клинических исследованиях высокой лечебной эффективности капецитабина (Кселоды), можно сделать вывод, что этот препарат может рассматриваться как одно из базовых лекарственных средств 1–й линии химиотерапии злокачественных опухолей пищеварительного тракта.
