Клиническая эффективность и безопасность ступенчатой монотерапии азитромицином у пациентов с внебольничной пневмонией в условиях стационара

Введение

Если попытаться кратко сформулировать основные цели, декларируемые современными клиническими рекомендациями по ведению больных с различными заболеваниями/патологическими состояниями, то таковыми, очевидно, являются достижение прогнозируемого улучшения результатов лечения и снижение затрат. Применительно к больным внебольничной пневмонией (ВП), это означает выбор антибиотика с оптимальными фармакодинамическими/ фармакокинетическими характеристиками в соответствии с актуальной картиной заболевания (right drug for right patient), с одной стороны, и экономическую целесообразность проводимой терапии – с другой [1–3].

В настоящее время наибольшее значение в лечении ВП у взрослых пациентов имеют бета–лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и “респираторные” фторхинолоны (ФХ). Впрочем, с учетом всех “за” и “против” отношение к ним неоднозначно.

Так, положительной стороной бета–лактамов является бактерицидная активность в отношении пиогенных возбудителей инфекций дыхательных путей, включая ВП; однако их очевидными слабыми местами являются отсутствие клинически значимой активности против “атипичных” патогенов (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и др.), резистентность ряда штаммов Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, продуцирующих бета–лактамазы, к аминопенициллинам, недостаточная активность большинства оральных цефалоспоринов в отношении Streptococcus pneumoniae с промежуточной устойчивостью к пенициллину.

Среди тетрациклинов наиболее приемлемым с учетом фармакокинетических особенностей, переносимости и удобства применения является доксициклин. Он характеризуется хорошей активностью в отношении типичных (S. pneumoniae, H. influenzae) и “атипичных” микроорганизмов; другими его достоинствами являются низкая стоимость и доступность. Однако высокая частота выделения тетрациклинорезистентных штаммов пневмококка в России (27,5–29,6 %) [4] не позволяет рассматривать доксициклин в качестве препарата выбора для эмпирической терапии ВП.

“Респираторные” ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) характеризуются бактерицидной активностью в отношении типичных и “атипичных” возбудителей ВП, включая лекарственноустойчивые штаммы S. pneumoniae. Однако их антимикробное действие избыточно, поскольку выходит далеко за пределы спектра вероятных возбудителей респираторных инфекций, и потому применение этих препаратов должно быть актуализировано, прежде всего у пациентов “групп риска”.

Что же касается современных макролидов, то они активны в отношении как типичных, так и “атипичных” возбудителей ВП; правда, эта активность носит преимущественно бактериостатический характер, некоторая сдержанность в оценке современного значения макролидов у больных с инфекциями дыхательных путей в некоторых зарубежных публикациях объясняется вероятностью индукции и селекции устойчивых к ним штаммов S. pneumoniae. Впрочем, последний “антитезис” не может быть принят безоговорочно: так, по данным многоцентрового исследования ПеГАС, частота обнаружения эритромицинорезистентных пневмококков в России в 1999–2005 гг. не превышала 6,4–8,8 % [4]. Таким образом, в нашей стране резистентность пневмококков к макролидам в целом и к азитромицину в частности не является в настоящее время серьезной медицинской проблемой.

В соответствии с современными подходами к ведению взрослых пациентов с ВП из их числа госпитализируется относительное меньшинство – 18–50 % [5]; однако при этом стоимость обследования и лечения этого “меньшинства” в условиях стационара составляет до 96 % всех прямых затрат, которые вынуждено нести общество в связи с данным заболеванием [6]. Одним из наиболее действенных методических подходов к терапии, способствующих сокращению срока пребывания больного в стационаре и значительному снижению стоимости лечения, является ступенчатая терапия. Ступенчатая антибактериальная терапия (АБТ) предполагает двухэтапное применение антибактериальных препаратов (АБП) – переход с парентерального на пероральный путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Оптимальный вариант ступенчатой терапии – последовательное использование двух лекарственных форм (для парентерального введения и приема внутрь) одного и того же антибиотика, что обеспечивает преемственность лечения.

В этой связи появление в 2004 г. на российском фармацевтическом рынке новой лекарственной формы азитромицина (Сумамед^®) для внутривенного введения открывает новые возможности ступенчатой АБТ пациентов с ВП в условиях стационара. Здесь важно отметить, что при внутривенном введении азитромицина создаются более высокие тканевые и внутриклеточные концентрации (в частности, в альвеолярных макрофагах), которые существенно превышают таковые при его пероральном приеме, способствуя усилению эрадикационной активности антибиотика в сочетании с более медленным снижением его содержания в организме [7]. Первые сравнительные исследования по оценке эффективности и безопасности ступенчатой терапии азитромицином данной категории больных показали, что она оказалась сравнимой по клинической эффективности с комбинированным лечением (цефуроксим + эритромицин), тогда как частота нежелательных явлений у пациентов, получавших монотерапию, была значительно меньше [8, 9].

Целью настоящего исследования было изучение клинической и бактериологической эффективности, переносимости и проведение фармакоэкономического анализа курса ступенчатой терапии азитромицином в сравнении со стандартной ступенчатой терапией (цефтриаксон внутривенно с переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь ± кларитромицин внутрь) у госпитализированных пациентов с ВП.

Материал и методы исследования

Отбор больных

Для достижения поставленных задач нами проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах, в которое включали взрослых пациентов (≥ 18 лет), последовательно поступавших в стационар по поводу ВП (в соответствии с показаниями к госпитализации, изложенными в рекомендациях Российского респираторного общества [3]), при условии, что на догоспитальном этапе у них не проводилась АБТ.

Критериями диагноза ВП были: рентгенологически подтвержденная инфильтрация легочной ткани и наличие не менее двух клинических/лабораторных признаков из четырех:

• лихорадка ≥ 38,0 °С (при аксиллярной термометрии);
• продуктивный кашель;
• физикальные признаки пневмонии (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, укорочение перкуторного звука и др.);
• лейкоцитоз > 10 × 10⁹/л и/или палочкоядерный сдвиг (> 10 %).

Основные критерии исключения:

• тяжелое течение пневмонии, требующее ведения пациента в условиях ОРИТ;
• системная АБТ (по любому поводу), продолжавшаяся более 24 часов в течение предшествующих 7 дней;
• анамнестические указания на аллергические реакции при приеме макролидов и/или бета–лактамов;
• наличие серьезных сопутствующих заболеваний, затрудняющих оценку эффективности проводимой терапии.

Антибактериальная терапия

Для создания сходных параллельных групп включенных в исследование пациентов рандомизировали в отношении 1 : 1 простым методом, т. е. каждому поступающему в стационар и включенному в исследование больному присваивался соответствующий порядковый номер. Пациенты с нечетными номерами (1–й, 3–й, 5–й и т. д.) составили 1–ю группу, в которой проводилась ступенчатая монотерапия азитромицином (Сумамед^®) в дозе 500 мг внутривенно один раз в сутки в течение двух–трех дней с переходом на прием антибиотика внутрь по 500 мг один раз в сутки в течение последующих трех дней. Пациенты с четными номерами (2–й, 4–й, 6–й и т. д.) составили 2–ю группу, в которой проводилась ступенчатая терапия цефтриаксоном (Роцефин^®) по 1,0 г внутривенно один раз в сутки в течение одного дня с переходом на амоксициллин/клавуланат (Амоксиклав^®) по 1,0 г внутрь два раза в сутки в течение последующих пяти–восьми дней. В случае неэффективности стартового режима терапии у пациентов 2–й группы к лечению добавяли кларитромицин (Фромилид^®) по 500 мг внутрь два раза в сутки, при неэффективности азитромицина (1–я группа) дальнейшее лечение проводилось цефтриаксоном по 1,0 г внутривенно.

Переход с парентерального введения на пероральный прием АБП осуществлялся при стабилизации состояния пациента. Безопасность такого перехода гарантировало соблюдение следующих критериев [10]:

• нормальная (или близкая к нормальной) температура тела (≤ 37,5 °С) при двух ее последовательных измерениях с восьмичасовым интервалом;
• уменьшение одышки;
• отсутствие нарушения сознания;
• положительная динамика других симптомов болезни;
• отсутствие нарушений гастроинтестинальной абсорбции;
• согласие (настроенность) пациента на пероральное лечение.

Общая длительность АБТ составила пять–шесть дней в случае ступенчатой терапии азитромицином и семь–десять дней при первоначальном внутривенном введении цефтриаксона с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь. В период госпитализации помимо АБП пациенты получали муколитики, по показаниям – нестероидные противовоспалительные средства, противокашлевые препараты и др. Все больные находились в стационаре до полного клинико–рентгенологического разрешения пневмонии.

Методы исследования

Комплекс необходимых методов исследования включал:

• проведение клинического анализа крови, анализа мочи, биохимического анализа крови (общий белок, АСТ, АЛТ, глюкоза, билирубин, креатинин, азот мочевины, натрий, калий);
• микроскопию мазка мокроты, окрашенного по Граму, посев мокроты (при наличии цитологических критериев ее гнойного характера), определение чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам;
• рентгенографию (крупнокадровую флюорографию) органов грудной клетки в задне–передней и боковой проекциях;
• ЭКГ;
• исследование функции внешнего дыхания;
• фибробронхоскопию (при необходимости санации трахеобронхиального дерева, а также с диагностической целью).

Материалом для микробиологического исследования была мокрота, получаемая при глубоком откашливании. Во всех случаях исследовали утреннюю порцию мокроты, причем забор производился обязательно до начала АБТ в стерильные контейнеры после туалета полости рта. Для определения пригодности образца мокроты к посеву проводилась бактериоскопия мазков, окрашенных по Граму. Материал рассматривался как пригодный при наличии более 25 полиморфноядерных лейкоцитов и менее 10 эпителиальных клеток в поле зрения при малом увеличении (× 100) – V и IV классы по Murray P.R., Washington J.A. [11]. При обнаружении в мазках микроорганизмов оценивали их морфологические и тинкториальные свойства. В дальнейшем гомогенизированный и разведенный материал засевали в чашки Петри с питательными средами (колумбийский агар с 5 %–ной дефибринизированной бараньей кровью и гентамицином для выделения стрептококков, шоколадный агар с дрожжевым экстрактом для выделения гемофильной палочки, колумбийский агар с добавлением солей желчных кислот для выделения стафилококков, селективная среда Эндо для выделения энтеробактерий) с последующим инкубированием при 35,0 °С в течение 18–24 часов в воздушной среде, содержащей 5–7 % СО₂. Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили в соответствии с общепринятыми методиками. Этиологическая роль возбудителя считалась достоверной при его концентрации (титре) ≥ 10⁵ КОЕ/мл (КОЕ – колониеобразующая единица).

Чувствительность микрофлоры к антибиотикам оценивали дискодиффузионным методом в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам США – NCCLS 2005 [12]. Для определения чувствительности использовали стандартные бумажные диски: AZM 30 мг (азитромицин), CRO 30 мг (цефтриаксон) и AMC 20 мкг/10 мкг (амоксициллин/клавуланат).

Серологичесую (иммунологическую) диагностику “атипичных” (М. pneumoniae, C. рneumoniae, Legionella pneumophila) инфекций не проводили.

Критерии эффективности лечения

Оценку клинической и бактериологической эффективности исследуемых режимов АБТ ВП проводили в соответствии с рекомендациями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств (1993) с учетом комплекса клинических, микробиологических, лабораторных и рентгенологических показателей [13]. Критерием оценки клинической эффективности была динамика клинических (наличие/отсутствие лихорадки, кашля, выделения гнойной мокроты, одышки, крепитации или хрипов в легких, болей в грудной клетке на стороне поражения, признаков интоксикации), лабораторных и рентгенологических показателей. Удовлетворительным результатом считалось клиническое излечение либо клиническое улучшение, неудовлетворительным – клиническая неэффективность. Для оценки бактериологической эффективности использовали следующие общепринятые критерии: эрадикация возбудителя, предполагаемая эрадикация, эрадикация + колонизация, микробиологическое персистирование, суперинфекция, микробиологический рецидив.

Анализ безопасности

Все включенные в исследование пациенты были предметно проинструктированы в необходимости ежедневно активно сообщать о нежелательных явлениях (НЯ), наблюдаемых в процессе лечения. Под НЯ мы понимали любые клинически значимые события, возникшие на фоне проводимой терапии: жалобы больного, изменение объективного статуса, лабораторных показателей и т. д. Все НЯ классифицировали как легкие, средней степени тяжести или тяжелые.

Фармакоэкономический анализ

В ходе исследования использовался один из видов полного экономического анализа – анализ эффективности затрат, при котором одновременно оцениваются стоимость и результаты (эффективность) проводимого лечения [14, 15]. Анализ осуществлялся в два этапа: первоначально определяли объем средних расходов на одного пациента, а затем рассчитывали и сравнивали коэффициенты эффективности затрат каждого из рассматриваемых вариантов лечения больных ВП. Коэффициент “затраты–эффективность” рассчитывали по формуле:

где СЕR (сost–effectiveness ratio) – коэффициент “затраты–эффективность”, отражающий затраты, приходящиеся на единицу эффективности, т. е. в нашем случае на одного вылеченного больного;

DMC (direct medical costs) – прямые медицинские затраты, связанные с выполнением исследуемого режима терапии (в нашем случае – стоимость АБТ);

MC (marginal cost) – стоимость дополнительного лечения в случае неэффективности стартового режима терапии, затраты на лечение осложнений и побочных эффектов АБТ;

Ef (effectiveness) – эффективность лечения (процент вылеченных больных).

Более приемлемой с экономической точки зрения была та схема лечения больных ВП, которая характеризовалась меньшими затратами на одного вылеченного больного [14].

При оценке ценовых параметров использованы следующие источники: информационный бюллетень “Медицина (медицинские препараты, оборудование, услуги)” агентства “Мобиле” и прайс–лист компании “ЦВ “Протек” [16, 17].

Статистические методы

Для исследования нами были разработаны индивидуальные регистрационные карты (ИРК), в которые мы заносили данные анамнеза, врачебного осмотра по визитам, лабораторные показатели, результаты рентгенологического, микробиологического и иных исследований. Затем информацию из ИРК вручную вводили в компьютер, после чего проводили программную и визуальную проверку данных на полноту, допустимые диапазоны, логические и медицинские взаимосвязи. Для оценки достоверности результатов использовали критерий согласия Пирсона (c2) и критерий Стьюдента (t).

Результаты исследования

С ноября 2005 по август 2006 г. на базе пульмонологических отделений военного госпиталя (г. Подольск) под нашим наблюдением находился 101 пациент с ВП, все мужчины, средний возраст которых составил 21,6 ± 5,2 года. Больные были госпитализированы в среднем через 2,9 ± 1,7 дня от момента появления симптомов заболевания. Первую группу составил 51 пациент, средний возраст – 21,8 ± 7,1 года. Во 2–ю группу вошли 50 больных, средний возраст – 21,6 ± 5,2 года. Особенностью данного исследования была практически однородная выборка больных преимущественно молодого возраста, не страдающих серьезной сопутствующей патологией. У 9 пациентов было диагностировано двустороннее поражение легких – в 1–й группе у 5 (9,8 %), во 2–й у 4 (8 %). Парапневмонический плеврит наблюдался у 7 (13,7 %) пациентов, получавших ступенчатую терапию азитромицином, и у 6 (12 %) – во 2–й группе (цефтриаксон внутривенно → амоксициллин/клавуланат внутрь). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Клиническая эффективность

В 1–й группе (ступенчатая монотерапия азитромицином) полный курс АБТ проведен у 50 пациентов из 51. Длительность лечения не превышала 6 дней (в среднем 5,2 ± 0,4 дня). Переход на пероральный прием препарата в 92,2 % случаев происходил через 48 часов, лишь у 4 (7,8 %) пациентов он оказался возможным через 72 часа от начала лечения. У 1 (1,9 %) больного на 3–и сутки лечения сохранялись субфебрильная температура тела, продуктивный кашель, боли в грудной клетке, а также выраженная общая слабость, недомогание, что было расценено нами как отсутствие эффекта от терапии. В этой связи азитромицин был заменен цефтриаксоном, что в дальнейшем привело к полному клинико–рентгенологическому выздоровлению.

Во 2–й группе (цефтриаксон внутривенно → амоксициллин/клавуланат внутрь) у двух пациентов к третьему дню лечения не удалось достичь стабилизации состояния, поэтому их перевели на терапию цефтриаксоном внутривенно с дополнительным приемом кларитромицина внутрь, что привело к клинико–рентгенологическому разрешению пневмонии. Полный курс ступенчатой терапии удалось провести у 48 больных. Переход на пероральный прием амоксициллина/клавуланата в 96 % случаев произведен через 48 часов от начала лечения, у 2 (4 %) пациентов – через 72 часа.

Таким образом, клиническая эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином составила 98,1 %, что оказалось сопоставимо с результатами стандартной ступенчатой терапии ВП (цефтриаксон внутривенно → амоксициллин/клавуланат внутрь) – 96,0 %.

Статистически значимых различий между группами в сроках обратного развития клинической симптоматики заболевания и динамике лабораторных параметров не выявлено. Рентгенологическое “выздоровление” констатировали спустя 12,0 ± 3,2 и 11,1 ± 2,8 дня в 1–й и 2–й группах соответственно (различия недостоверны). Хотелось бы особо отметить, что длительность ступенчатой монотерапии азитромицином оказалась существенно меньше, чем в группе сравнения (5,2 ± 0,4 и 7,2 ± 0,4 дня соответственно, p < 0,05), при абсолютно сопоставимой эффективности. В связи с особенностями режима ведения пациентов с пневмонией в военно–лечебных учреждениях (невозможность выписки больного без констатации полного клинико–рентгенологического разрешения заболевания, необходимость проведения военно–врачебной комиссии, обследование по поводу сопутствующих заболеваний и пр.) длительность пребывания больных в стационаре была практически одинаковой: 17,8 ± 3,5 дня (1–я группа) и 16,4 ± 3,7 дня (2–я группа).

Результаты микробиологического исследования

В ходе микробиологической диагностики этиологию ВП удалось установить в 33,7 % случаев. При этом по частоте выделения доминировал S. pneumoniae – 22 штамма (21,8 %). Кроме того, было выделено 5 (4,9 %) штаммов H. influenzae, 4 (3,9 %) штамма Klebsiella pneumoniae; в 3 (2,9 %) случаях пневмония была вызвана Staphylococcus aureus (см. рисунок).

Анализ чувствительности выделенных штаммов к антибиотикам показал, что пневмококки были полностью чувствительны к цефтриаксону и амоксициллину/клавуланату. Умеренно резистентные к пенициллину штаммы S. pneumoniae были выявлены в 2 (9,1 %) случаях. Частота выделения резистентных к эритромицину, азитромицину и тетрациклину пневмококков составила 9,1, 9,1 и 22,7 % соответственно. Не выявлено штаммов H. influenzae, устойчивых к ампициллину, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму и азитромицину, однако один штамм оказался резистентным к кларитромицину. Среди выделенных штаммов K. pneumoniae не идентифицировано устойчивых к цефуроксиму и амоксициллину/клавуланату, а S. aureus – к оксациллину.

По данным микробиологической диагностики эрадикация возбудителя была достигнута в 4 и 6 случаях в 1–й и 2–й группах соответственно. Поскольку у 42 пациентов 1–й группы и у 40 из 2–й к моменту окончания АБТ отсутствовал продуктивный кашель и отчетливо регрессировали другие проявления заболевания, мы сделали вывод о предполагаемой эрадикации возбудителя ВП. Микробиологическое персистирование S. pneumoniae наблюдалось у 5 пациентов, получавших ступенчатую монотерапию азитромицином, и у 4 больных – в группе сравнения. Таким образом, бактериологическая эффективность в 1–й группе составила 86,3 %, что оказалось сравнимо с результатами, полученными во 2–й группе, – 88 % (различия недостоверны).

Анализ безопасности терапии

В процессе лечения азитромицином в 7 (13,7 %) случаях наблюдались следующие НЯ:

• упорная диарея (1 больной):
• тошнота и снижение аппетита (2);
• болезненность в эпигастральной области (1);
• транзиторное повышение активности АЛТ и АСТ (1);
• мелкоточечная сыпь на туловище и конечностях (1);
• постинъекционная гематома и болезненность в месте венепункции (1).

НЯ в группе пациентов, получавших последовательно цефтриаксон внутривенно и амоксициллин/клавуланат внутрь:

• тошнота и изжога (8 человек);
• диарея (2);
• умеренное транзиторное повышение активности трансаминаз (2);
• транзиторная эозинофилия в периферической крови (1) (до 13 %);
• постинъекционная гематома (1).

Фармакоэкономический анализ

Согласно полученных данным, затраты на ступенчатую монотерапию азитромицином с учетом дополнительных расходов составили 687,9 ± 80,0 рубля, тогда как стоимость терапии сравнения (цефтриаксон внутривенно ^® амоксициллин/клавуланат внутрь) – 1867,8 ± 189,5 рубля (p < 0,05). Показатель разницы затрат составил 1179,9 рубля.

Анализ эффективности затрат также продемонстрировал большую экономическую привлекательность короткого курса ступенчатой терапии азитромицином перед ступенчатой терапией цефтриаксоном внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь: коэффициент “затраты–эффективность” (CER) составил в 1–й группе 7,01 против 19,4 во 2–й группе (табл. 2).

Обсуждение

Приоритетное направление клинического применения азитромицина, в т. ч. его новой лекарственной формы для внутривенного введения, – внебольничные инфекции дыхательных путей – определяется прежде всего спектром антимикробного действия: C. pneumoniae (МПК₉₀ 1 0,25 мг/л), H. influenzae (2,0 мг/л), L. pneumophila (0,5 мг/л), M. catarrhalis (≤ 0,25 мг/л), M. pneumoniae (< 0,1 мг/л), метициллиночувствительный S. aureus (1,0 мг/л), S. pneumoniae (≤ 0,125 мг/л) и др.

Фармакодинамический эффект азитромицина различается в зависимости от вида микроорганизма. Так, антигемофильная активность антибиотика зависит от создаваемой им в очаге инфекции концентрации; в отношении грамположительных возбудителей фармакодинамическая модель описывается как зависимая от времени.

Сочетание азитромицина с другими АБП может обеспечить синергическое или аддитивное действие. Комбинация бета–лактамов, рифампицина, аминогликозидов с парентерально вводимым азитромицином показана при эмпирической терапии тяжелых ВП и предназначена для “перекрытия” так называемых “атипичных” возбудителей, в отношении которых бета–лактамы неэффективны. Ввиду идентичного механизма антимикробного действия сочетание макролидов с линкозамидами и хлорамфениколом нецелесообразно.

Важным условием при выборе антибиотика является ожидаемая частота и тяжесть НЯ. Существенно, что из всех макролидов азитромицин характеризуется наиболее благоприятным профилем безопасности [18–20]. Чаще всего при его применении наблюдаются НЯ со стороны желудочно–кишечного тракта (≤ 12 %), характеризующиеся как легкие и не требующие обычно отмены препарата. Болезненность в месте венепункции и постинфузионный флебит регистрируются в 6,5 и 3 % случаев соответственно [9]. Значительно реже встречаются НЯ, требующие отмены антибиотика (≤ 3 %): кожная сыпь, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза, боли в животе, сонливость. Крайне редко наблюдаются и перекрестные ко всем макролидам аллергические реакции.

Макролиды могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях, при развитии антибиотикассоциированной диареи, вызванной Clostridium difficile, вагинального или орального кандидоза.

Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их назначении в высоких дозах. Но даже при внутривенном введении 4 г азитромицина частота таких НЯ, как боли в животе и тошнота, не превышает 0,5 %.

В соответствии с современными рекомендациями по ведению пациентов с ВП в условиях стационара предпочтительным режимом начальной эмпирической АБП является парентеральное введение бета–лактама (бензилпенициллина, амоксициллина/клавуланата, цефотаксима, цефтриаксона) в сочетании с макролидом, поскольку данная комбинация оптимизирует прогноз заболевания и сокращает срок пребывания пациента в стационаре [21–23]. Альтернативой являются “респираторные” ФХ, а с недавнего времени – ступенчатая монотерапия азитромицином [1]. Аргументация последней рекомендации вытекает из результатов целого ряда недавно опубликованных контролируемых клинических исследований (табл. 3).

Так, в открытом рандомизированном исследовании, проведенном в 4 центрах Северной Америки, эффективность азитромицина и комбинации цефуроксима с эритромицином при лечении ВП оказалась одинаковой (по 91 %), причем переносимость азитромицина была значительно лучше (12 против 49 %) [8].

Plouffe J. и соавт. [9] сообщили о результатах двух исследований по лечению госпитализированных пациентов с ВП. В первом из них эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином не уступала таковой комбинации цефуроксим ± эритромицин – 77 и 74 % соответственно, при этом средняя длительность терапии сравнения была на 1,7 дня больше. В другом, несравнительном исследовании клиническая эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином больных ВП составила 88 %.

В исследовании Paladino J.A. и соавт. [24], наряду с изучением клинической эффективности ступенчатой терапии азитромицином и схемой цефуроксим/цефуроксим аксетил ± эритромицин оценивался и анализ эффективности затрат при указанных режимах АБТ. Длительность лечения азитромицином составила 5,8 дня, в группе сравнения – 6,4 дня при сопоставимой клинической эффективности – 78 и 75 % соответственно. В этой работе также зарегистрированы лучшая переносимость и экономическая рентабельность терапии азитромицином: частота НЯ составила 11,8 и 20,7 %, коэффициент “затраты–эффективность” – 5,625 и 6,145 соответственно.

В международном исследовании с участием 19 центров из 6 европейских стран (Польша, Россия ², Словакия, Словения, Хорватия, Чехия) изучались эффективность и переносимость короткого курса (< 7 дней) ступенчатой терапии азитромицином и терапии сравнения (7–10 дней) по схеме цефуроксим/цефуроксим аксетил ± доксициклин у госпитализированных больных ВП [25]. Клиническая и бактериологическая эффективность обоих режимов оказалась сопоставимой: 81,7 против 82 % и 75 против 81,8 % соответственно, тогда как общая продолжительность лечения азитромицином была короче – 6,2 дня (в группе сравнения – 10,1 дня).

В проведенном нами исследовании короткий курс ступенчатой терапии ВП азитромицином у пациентов преимущественно молодого возраста продемонстрировал высокую клиническую (98,1 %) и бактериологическую (86,3 %) эффективность, сопоставимые с таковыми терапии сравнения (цефтриаксон внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь ± кларитромицин). Средняя длительность курса лечения азитромицином составила 5,2 ± 0,4 дня. Ступенчатая монотерапия азитромицином характеризовалась лучшей переносимостью и экономической рентабельностью, нежели терапия сравнения.

Заключение

Таким образом, полученные нами данные подтверждают высокую эффективность короткого курса ступенчатой терапии азитромицином (Сумамед^®), в т. ч. эмпирической, в лечении госпитализированных пациентов с ВП. Эффективность лечения азитромицином по этой схеме не уступала таковой стандартной ступенчатой АБТ (цефтриаксон внутривенно, затем амоксициллин/клавуланат внутрь), что в сочетании с удобством дозирования, сокращением длительности лечения и привлекательным профилем безопасности определяет фармакоэкономические преимущества азитромицина.

Все приведенные выше факты делают оправданным решение российских экспертов рекомендовать использовние ступенчатой монотерапии азитромицином в качестве одного из режимов АБТ у госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП при отсутствии факторов риска антибиотикорезистентности S. pneumoniae, энтеробактериальных или синегнойной инфекций 3 [3].