Сопричастность к судьбе пациента и удовлетворение улучшением его состояния и самочувствия стимулируют врача к получению новых знаний и профессиональному совершенству. В последние годы наглядным примером такой профессиональной закономерности является изменение подходов к лечению железодефицитной анемии.
Незаменимый микроэлемент железо является одной из биологических основ жизни человека. Поддержание необходимых запасов железа в организме человека является жизненной необходимостью. В силу разного рода обстоятельств количество пациентов, у которых зарегистрирован дефицит железа, растет. У женщин вероятность развития железодефицита повышается, в том числе, и за счет обильных менструаций, которые приводят к потерям железа [1].
Уже достигнуто понимание, что компенсировать установленный дефицит железа за счет поступления с пищей практически невозможно [2]. Человеку сложно принципиально изменить свои кулинарные предпочтения, да и дефицит железа у пациента нередко развивается на фоне обычного образа жизни. Продуктами можно лишь поддерживать необходимые организму запасы железа. Но для этого нужно иметь возможности для сбалансированного и регулярного питания. Женщины зачастую даже во время менструации, когда потребность в железе значительно возрастает, не вносят коррективы в рацион своего питания. У гинекологических пациенток зачастую потери железа превышают возможности организма усвоения из продуктов питания среднесуточной дозы железа. Возникающий дисбаланс и приводит к развитию железодефицитной анемии.
Беременность, роды, послеродовый период, грудное вскармливание являются серьезным испытанием для поддержания запасов железа в организме женщины. Для алиментарного восполнения дефицита железа, возникшего в связи с деторождением, требуется достаточно длительное время. При скором наступлении повторной беременности у женщины неизбежно развивается железодефицит со всеми свойственными ему клиническими симптомами [3, 4].
Коррекция железодефицита пероральными препаратами железа для современного человека, живущего в состоянии перманентного стресса и хронической усталости, занимает длительный промежуток времени и не всегда эффективно купирует клинические проявления дефицита железа. Современному пациенту регулярно принимать лекарственные препараты, соблюдать режим питания, режим труда и отдыха возможно только в мечтах и планах, так же как некогда педантично выполнять рекомендации врача, и поэтому он ищет универсальные и гибридные обследования и короткие программы лечения. Пероральные препараты железа организм пациента зачастую воспринимает как продукт питания с ограниченным среднесуточным усвоением железа из него. Терапевтический эффект часто не коррелирует с дозой железа в пероральном лекарственном препарате [5].
Железодефицитная анемия у беременных оказывает существенное влияние на состояние женщины, на развитие плода и становится фактором риска послеродовых кровотечений. Пероральные препараты железа в данном случае являются препаратами первой линии, но действуют достаточно медленно, нуждаются в тщательном мониторинге и коррекции программы лечения при необходимости [2].
Достижения клинической фармакологии позволяют сократить время восполнения дефицита железа и уже активно применяются в клинической практике. Именно внутривенные комплексы железа позволяют восполнить дефицит железа, улучшить качество жизни пациента с железодефицитной анемией и минимизировать необходимость проведения ему гемотрансфузий. Внутривенное железо, бесспорно, выступает безопасной альтернативой, снижая как необходимость переливаний крови, так и их объем. Лечение с помощью внутривенных препаратов железа позволяет достичь существенного увеличения запасов железа и значительно повысить концентрацию гемоглобина в крови.
Ферритин сыворотки крови является наиболее точным диагностическим тестом дефицита железа в организме пациента при отсутствии у него воспалительных процессов. Для исключения наличия воспалительных процессов необходимо провести анализ крови на С-реактивный белок. Следует напоминать пациенту о важности правильной подготовки к проведению анализа крови на сывороточный ферритин и С-реактивный белок: отмена приема препаратов железа за неделю до сдачи крови на анализ, воздержание от проведения анализа во время менструации, отказ от приема пищи за 12 часов до сдачи крови; рекомендации не сдавать кровь сразу после выполнения флюорографии, рентгенографии, УЗИ, физиотерапевтических процедур, отказ от употребления алкоголя и курения за сутки до сдачи крови, исключение физических и эмоциональных нагрузок за полчаса до сдачи крови, употребление обычной воды незадолго до сдачи крови на анализ. На уровень сывороточного ферритина оказывают влияние: лекарственные препараты, содержащие эстроген или тестостерон, противоопухолевые препараты, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, гиполипидемические средства, глюкокортикоидные гормоны, аллопуринол, сахароснижающие препараты.
Иногда врач сталкивается с резистентностью к лечению препаратами железа. Под резистентностью к ферротерапии понимают повышение уровня гемоглобина менее чем на 7 г/л через две недели от начала терапии и отсутствие ретикулоцитарной реакции. При отсутствии эффекта от проводимой терапии тактику ведения пациента необходимо скорректировать. В первую очередь необходимо уточнить причину анемии и адекватность дозировки препарата железа [6].
Анализ клинико-биохимических особенностей внутривенных комплексов железа выделяет два лекарственных препарата, которые соответствуют ожиданиям и пациентов, страдающих железодефицитной анемией, и их лечащих врачей [7]. Железа карбоксимальтозат и железа (III) гидроксид олигоизомальтозат не только помогают эффективно и в короткие сроки решать целый ряд клинических вопросов, но и формируют новые вопросы — что важнее: безопасность или эффективность? Нужно ли вводить более 1000 мг железа за одну инфузию?
Эффективность патогенетической терапии железодефицитной анемии внутривенным комплексом железа достоверно выше по сравнению с пероральными препаратами железа. Большинство современных препаратов для внутривенного введения представляют собой сферические железоуглеводные коллоиды. Они имеют схожую структуру, фармакодинамические и фармакокинетические показатели. В центре каждой макромолекулы находится полиядерный железо (III) оксигидроксид со структурой, схожей с ферритином, что ограждает организм от токсического действия несвязанного Fe3+ неорганической природы, так как обеспечивает контролируемое и медленное высвобождение биодоступного железа при незначительном риске образования свободного железа. Этот центр окружен углеводной оболочкой, которая придает комплексу высокую стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии [8].
Анафилактические реакции, ассоциированные с препаратами декстрана железа, определяют безопасность клинического применения именно внутривенных комплексов железа как наиболее значимую [7]. Препараты железа, вводимые парентерально, могут вызвать реакции повышенной чувствительности, в частности анафилактический шок, в связи с риском развития аллергических реакций у пациентов с экземой, поливалентной аллергией, бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, острыми и хроническими инфекционными заболеваниями, ревматоидным артритом. Применение внутривенных комплексов железа у пациентов с вышеперечисленными сопутствующими заболеваниями ограничено.
Всестороннее и длительное клиническое изучение препарата железа карбоксимальтозат подтверждает уверенность в его безопасности для пациента. В утвержденной инструкции по применению лекарственного препарата железа карбоксимальтозат в Российской Федерации, зарегистрированной в Государственном реестре лекарственных препаратов, поименованы такие принципиальные не только с клинической, но и с юридической стороны особенности:
- железа карбоксимальтозат поставляется как недекстрановый/не содержащий декстран препарат;
- диагноз железодефицитной анемии должен быть подтвержден лабораторными исследованиями;
- применение препарата железа карбоксимальтозат не исследовалось у детей до 14 лет.
Безопасность железа (III) гидроксид олигоизомальтозата также являлась одной из главных целей при разработке препарата. Другими целями создания препарата железа (III) гидроксид олигоизомальтозата, помимо высокой эффективности, было создание возможностей применять его без тестовой дозы и без ограничений дозы для оптимизации гибкости применения и удобства пользователя [9].
При анализе физико-химических характеристик железа (III) гидроксид олигоизомальтозата обращает внимание, что препарат состоит из железа и углеводного фрагмента. Углевод олигоизомальтозат 1000 состоит преимущественно из 3–5 единиц глюкозы, относится к изомальтоолигосахаридам и образуется путем гидролиза декстрана с последующим его фракционированием и химической модификацией, чтобы получить продукт с требуемой молекулярной массой. В дальнейшем олигоизомальтозат 1000 выделяют после химического взаимодействия восстанавливающих остатков сахаров, чтобы избежать осложнений из-за окислительно-восстановительных реакций или деградации альдегидной группы в аномерном центре. Отсутствие восстанавливающего сахара предотвращает любые сложные окислительно-восстановительные реакции и тем самым деградацию комплексов железа [10].
Помимо различий в молекулярной массе между декстранами у железа декстрана и олигоизомальтозата 1000, последний также полностью свободен от каких-либо разветвлений структуры, как свидетельствует 13С- и 1Н-ЯМР спектроскопический анализ, и не содержит восстанавливающих остатков сахаров. Таким образом, хотя олигоизомальтозат 1000 изготавливается путем химической модификации и гидролиза декстрана, принято считать, что он не является декстраном [11].
Химическая структура олигоизомальтозата 1000 отличается от структуры декстрана, в которой б-(1,3)-связанные ветви молекулы закручены вокруг основной цепи б-(1,6)-связанного полимера плотной спиральной структурой [11]. В то же время изомальтозат (1000) имеет чисто линейные олигомеры структуры б-(1,6)-связанных глюкопиранозных остатков, в среднем повторяющихся 5,2 раза, и не содержит восстанавливающих сахарных остатков. Электронная микроскопия определяет наноструктуру железа олигоизомальтозата 1000 в виде шара, в то время как 13С-ЯМР и связанное с ним молекулярное моделирование показало, что он имеет матричную структуру [10].
В составе железа (III) гидроксид олигоизомальтозата 1000 находится углевод-носитель, олигоизомальтозат 1000, основанный на химической модификации олигомеров и созданный для предотвращения вызываемых декстраном анафилактических реакций. Поскольку было известно, что гомополимеры глюкозы имеют очень низкий иммуногенный потенциал [12], при создании продукта любые остаточные ответвления, которые были связаны с 3′-положением основной цепи, были удалены, а восстанавливающий остаток сахара химически преобразован количественно в невосстанавливающуюся группу. Таким образом, с теоретической точки зрения иммуногенный потенциал железа (III) гидроксид олигоизомальтозата 1000, как ожидается, будет очень низким, в связи с чем при создании протокола первых клинических исследований железа (III) гидроксид олигоизомальтозата 1000 решили, что тестовая доза не потребуется.
Эти исследования поддерживают теоретическое обоснование низкой иммуногенной активности, и поэтому железа (III) гидроксид олигоизомальтозат 1000 был одобрен для применения без тестовой дозы.
В инструкции по применению лекарственного препарата железа (III) гидроксид олигоизомальтозат в Российской Федерации, зарегистрированной в Государственном реестре лекарственных препаратов, поименованы следующие принципиальные не только с клинической, но и с юридической стороны особенности:
- каждая процедура внутривенного введения препарата железа связана с риском развития реакции повышенной чувствительности. Поэтому с целью снижения этого риска необходимо свести к минимуму внутривенное введение препарата;
- детский возраст до 18 лет (ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности) является противопоказанием к применению препарата;
- информация о нежелательных эффектах препарата железа (III) гидроксид олигоизомальтозат ограничена. Поэтому приведенная ниже информация о побочных эффектах основана главным образом на данных по безопасности, полученных при применении других парентеральных препаратов железа.
Отклонение от скрупулезного выполнения официальной инструкции по применению лекарственного препарата возлагает всю ответственность исключительно на врача, нарушившего предписания инструкции.
Создатели и производители препарата железа (III) гидроксид олигоизомальтозат максимально открыто и объективно указывают именно на теоретическое обоснование низкой иммуногенности препарата, на основании чего и было одобрено применение его без тестовой дозы, и на необходимость дальнейших клинических исследований препарата.
Введение за одну инфузию более 1000 мг железа повышает риск возникновения побочных эффектов и нарушений пациентом графика контрольных обследований. Наши пациенты имеют право руководствоваться собственными размышлениями на предмет дальнейшего лечения и наблюдения, а врачи продолжают нести юридическую ответственность за своих пациентов, даже если они и не являются своевременно на контрольное обследование.
В отечественной клинической практике и при применении препарата железа (III) гидроксид олигоизомальтозат врачи пока придерживаются многократно отработанной дозы железа карбоксимальтозата 1000 мг [13].
Заключение
Высокие дозы железа эффективно и безопасно устраняют развившийся дефицит железа и являются основой патогенетической терапии железодефицитной анемии. Внутривенные комплексы железа имеют доказанные преимущества перед другими методами лечения железодефицитной анемии. Многочисленные клинические исследования и накопленный опыт клинического применения внутривенного комплекса железа карбоксимальтозат доказали безопасность и эффективность введения 1000 мг железа карбоксимальтозата за одну краткосрочную инфузию. Такой подход к лечению железодефицитной анемии стал стандартом лечения пациентов, позволяет быстро и безопасно устранить в организме дефицит железа и купировать симптомы железодефицитной анемии, значимо улучшив качество жизни пациента. Входящий в клиническую практику железа (III) гидроксид олигоизомальтозат демонстрирует оптимистичные результаты клинического применения и расширяет арсенал внутривенных комплексов высоких доз железа.
