Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) внедрены в клиническую практику в конце 1960-х гг. Для лечения бронхиальной астмы (БА) в тот период были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако в связи с высоким системным и низким противовоспалительным действием их использование было малоэффективным [1]. В начале 1970-х гг. были синтезированы липофильные глюкокортикостероиды, обладающие высокой местной противовоспалительной активностью и слабым системным действием.
В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для базисной терапии БА (уровень доказательности А). В большом числе исследований эти лекарственные средства улучшали функции дыхания у больных БА, уменьшали выраженность симптомов, снижали гиперреактивность бронхов и улучшали качество жизни (уровень доказательности А) [2]. ИГКС также успешно используются для лечения ХОБЛ и аллергического ринита как наиболее мощные препараты с противовоспалительной активностью.
Механизм действия ИГКС
В 1970-е гг. сформировалось представление о двухэтапном механизме действия ИГКС [2, 3]. Согласно этой концепции, стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными рецепторами, которые в неактивном состоянии образуют комплексы с молекулами белка теплового шока (hps 90, hps 70, hps23 и др.). Установлено, что последние необходимы для поддержания оптимальной конформации рецепторного домена, связывающего ГКС. Они также обеспечивают нахождение свободного рецептора в цитоплазме клетки [4]. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в виде димера в ядро, где связывается с коактивирующими молекулами (белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент, коактиватор стероидного рецептора и др.) и чувствительным элементом гена (геномный эффект). Это приводит к ацетилированию гистонов, уменьшению плотности хроматина, что увеличивает доступ к ДНК фермента РНК-полимеразы II, катализирующего синтез матричных РНК [5]. Таким образом, в клетках активируются процессы транскрипции (трансактивации) генов и образования белков, обеспечивающих противовоспалительный эффект [6]:
- липокортина-1, тормозящего фосфолипазу А и продукцию арахидоновой кислоты в некоторых клетках (вместе с тем ГКС не увеличивают синтез этого белка в дыхательных путях и не оказывают существенного влияния на секрецию липидных медиаторов);
- секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов (в эпителиальных клетках дыхательных путей);
- ингибитора ядерного фактора-kB (NFkB), активирующего экспрессию воспалительных генов в клетках и играющего ключевую роль в развитии воспаления дыхательных путей;
- интерлейкина-10 (ИЛ-10), уменьшающего транскрипцию противовоспалительных цитокинов и хемокинов;
- антагониста рецепторов ИЛ-1;
- нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и тахикинины.
С другой стороны, комплексы гормон-рецептор в виде мономера взаимодействуют с факторами транскрипции – активирующим белком-1(АР-1), NFkB и другими, которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект [7]. В итоге тормозится транскрипция воспалительных генов (трансрепрессия), в результате чего уменьшается образование в клетках следующих белков и пептидов [6]:
- противовоспалительных цитокинов – ИЛ 1–8, 11 и 13, aльфа-фактора некроза опухоли (aльфа-ФНО), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), белка RANTES и др.;
- индуцированной NO-синтазы 2 типа (NO стимулирует пролиферацию Т2-хелперов и повышает проницаемость сосудистой стенки);
- индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2), участвующей в образовании простагландинов;
- индуцированной фосфолипазы А2, катализирующей синтез арахидоновой кислоты;
- эндотелина-1, обладающего бронхоконстрикторным и провоспалительными свойствами, а также участвующего в развитии субэпителиального фиброза;
- молекул межклеточной и сосудистой адгезии лейкоцитов (ICAM-1 VCAM-1);
- рецепторов субстанции Р (NK1-рецепторов).
В дальнейшем рецепторный комплекс отделяется от ДНК или фактора транскрипции, ГКС составляющая освобождается и метаболизируется, а рецептор вступает в новый цикл развития.
ИГКС могут снижать стабильность матричной РНК (посттранскрипционный уровень) и оказывать действие на продукцию провоспалительных белков в рибосомах (т. е. процессы трансляции). В эксперименте показано, что это является одним из механизмов снижения синтеза ЦОГ, индуцированной NO-синтазы, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ и aльфа-ФНО [8].
Установлено, что ИГКС способствуют синтезу и улучшению функции бета2-адренорецепторов. Поэтому они потенцируют бронходилатационные эффекты бета2-адреномиметиков при совместном применении.
Фармакокинетика ИГКС
В клинической практике в настоящее время используют следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), триамцинолона ацетонид (ТА), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флутиказона пропионат (ФП) и мометазона фуроат (МФ). Некоторые из них представлены в табл. 1.
Фармакокинетику препаратов (табл. 2) определяют физико-химические свойства молекул ГКС. В связи с этим ИГКС различаются по системному действию и местной противовоспалительной активности, которая часто оценивается по сосудосуживающему эффекту препаратов на кожу (тест МакКензи).
Противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами препаратов:
- липофильностью;
- способностью препарата задерживаться в тканях;
- неспецифическим (нерецепторным) тканевым сродством;
- сродством к ГКС-рецепторам;
- высоким первичным эффектом инактивации в печени;
- длительностью связи с клетками мишени [9–11].
Топическая активность МФ изучена пока недостаточно. По данным некоторых исследований, его способность тормозить функции воспалительных клеток аналогична таковой у ФП и превышает данную способность у БДП, БУД и ТА in vitro [12, 13].
Биодоступность ИГКС складывается из биодоступности дозы, абсорбированной из желудочно-кишечного тракта, и биодоступности дозы, абсорбированной из легких. При использовании ДАИ приблизительно 10–30 % препарата (в случае ингаляции без спейсера) попадает в легкие, а затем в системный кровоток. Большая часть препарата, которая составляет приблизительно 80 %, проглатывается. Конечная системная биодоступность этой фракции зависит от эффекта первого прохождения через печень. Безопасность ИГКС определяется главным образом его биодоступностью из желудочно-кишечного тракта и находится в обратно пропорциональной зависимости от нее. Из табл. 2 следует, что пероральная биодоступность различных ИГКС находится в пределах от менее 1 % и до 23 %. Применение спейсера и полоскание полости рта после ингаляции значительно снижают пероральную биодоступность (уровень доказательности В). Снизить количество ГКС, поступающего в кровоток из легких, теоретически можно за счет усиления его метаболизма в легких, но при этом снижается и сила его местного действия.
ИГКС различаются и по липофильности. В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее по этому показателю следуют БДП и БУД. ТА и ФЛУ являются водорастворимыми препаратами [14].
Клиническое использование ИГКС (дозировка, особенности применения, сравнительная эффективность)
Значительный интерес для врачей представляет выбор суточной дозы ИГКС, в результате назначения которой можно достичь быстрого и устойчивого эффекта. В настоящее время в клинической практике используются низкие, средние и высокие дозы ИГКС [15].
В эквивалентных дозах (табл. 3) все ИГКС одинаково эффективны (уровень доказательности А) [16]. Данные о дозозависимых эффектах ФП неоднозначны. Так, некоторые авторы отмечают дозозависимое возрастание фармакодинамических эффектов этого препарата [17], тогда как другие исследователи указывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) ФП эффективны практически в равной степени [18].
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) было призвано дать ответ на вопрос о пользе ранней ГКС-терапии у пациентов с легкой формой БА. Результаты START были опубликованы в 2003 г. [19]. Благоприятный эффект ранней терапии БУД был подтвержден при анализе функции внешнего дыхания (ФВД).
Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострения БА, может отличаться от той, которая требуется для контроля над симптомами стабильной астмы. Все это свидетельствует о необходимости коррекции дозировки или замены препарата в зависимости от состояния больного и фармакокинетического профиля ИГКС [20]. Контроль над течением БА может быть достигнут значительно быстрее при применении более высоких доз (уровень доказательности А) [2]. Pedersen S. и соавт. показали, что низкие дозы ИГКС снижают частоту обострений и потребность в бета2-адреномиметиках, улучшают показатели ФВД, но для лучшего контроля воспалительного процесса в дыхательных путях и максимального снижения бронхиальной гиперреактивности требуются высокие дозы этих препаратов [21]. Однако с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их системных нежелательных эффектов [22], тогда как в низких и средних дозах эти препараты редко вызывают клинически значимые нежелательные лекарственные реакции и характеризуются хорошим соотношением риск/польза (уровень доказательности А) [23]. При применении ИГКС 4 раза в сутки их эффективность несколько выше, чем при использовании 2 раза в сутки (уровень доказательности А) [24]. При отсутствии контроля над заболеванием добавление к ИГКС лекарственного средства другого класса предпочтительнее увеличения его дозы (уровень доказательности А). Больные с очень тяжелым течением БА, которым требуется постоянный прием системных ГКС, должны одновременно получать ИГКС (уровень доказательности А) [24].
Следует отметить, что некоторые руководства рекомендуют удваивать дозы ИГКС в случае обострения БА, но эти рекомендации не имеют достаточного научного обоснования (уровень доказательности Д) [25]. Напротив, рекомендация, указывающая на необходимость приема системных ГКС при обострениях БА, относится к уровню доказательности А [16, 23].
В 2000 г. были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ISOLDE (Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe), которое проводилось в Великобритании у 751 больного среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 < 50 % от должного) [26]. В исследовании сравнивали влияние 3-летней терапии ФП в дозе 500 мкг 2 раза в сутки и плацебо на динамику ОФВ1 и клинические показатели. Оказалось, что длительное применение ФП не влияло на скорость снижения ОФВ1 у больных, но снижало частоту обострений ХОБЛ и замедляло ухудшение качества жизни.
В табл. 4 представлены данные о сравнительных исследованиях ИГКС.
Побочные эффекты, безопасность применения ИГКС
Проблема безопасности ИГКС чрезвычайно актуальна, учитывая число больных, страдающих БА и вынужденных применять эти препараты годами [27]. Системные побочные эффекты ИГКС могут зависеть от фармакокинетических параметров лекарственного препарата и типа ингалятора. К их числу можно отнести снижение скорости линейного роста детей, неблагоприятное влияние на костный метаболизм, липидный обмен и гипоталамо-гипофизарно надпочечниковую систему (ГГНС), повышение риска развития катаракты и глаукомы. Наиболее частым предметом дискуссий остается влияние ИГКС на ГГНС и скорость роста у детей.
Влияние ИГКС на ГГНС
Наиболее чувствительными тестами при исследовании функции ГГНС являются:
- уровень кортизола плазмы крови с мониторированием в течение суток, что позволяет оценить кинетику секреции гормона по показателю AUC);
- уровень кортизола в ночной или суточной моче;
- нагрузочный тест с использованием низких доз тетракосактрина или АКТГ.
В литературе описаны результаты многих исследований по влиянию различных ИГКС на ГГНС. Так, у взрослых добровольцев БДП оказывал более выраженное системное действие, оцененное по уровню кортизола в суточной моче, чем БУД [28]. В другом исследовании у здоровых добровольцев, оценивая степень супрессии уровня плазменного кортизола, сравнивали системные эффекты БДП, БУД, ФЛУ, ФП и ТА (1000 мкг 2 раза в день). Было показано, что БУД, ТА, БДП и ФП статистически достоверно снижают концентрацию гормона, причем наибольший эффект отмечался при применении ФП. Авторами исследования был сделан вывод о важности использования минимальной дозы ИГКС, обеспечивающей контроль над симптомами БА [29].
При сравнении одинаковых доз ФП и БДП (1500 мкг/сут), назначенных в течение одного года для лечения среднетяжелой и тяжелой БА, не было выявлено различий между группами по утреннему уровню кортизола плазмы, экскреции кортизола с мочой и тетракосактриловому тесту [30].
Влияние ИГКС на скорость линейного роста у детей
В исследовании START скорость роста у детей в возрасте 5–15 лет, лечившихся БУД, была ниже, чем при применении плацебо (на 0,43 см в год, р < 0,0001). Следует отметить, что доза БУД (200 или 400 мкг/сут) существенно не влияла на степень задержки роста. Более выраженной эта задержка была в первый год терапии, а затем уменьшалась. Сходные данные были получены в других длительных исследованиях ИГКС у детей с БА [31].
Местные побочные эффекты ИГКС
К их числу относят кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздражения верхних дыхательных путей, парадоксальный бронхоспазм.
При приеме низких доз ИГКС частота развития местных побочных эффектов невелика. Так, кандидоз полости рта встречается у 5 % пациентов, использующих низкие дозы ИГКС, и у до 34 % больных, применяющих высокие дозы этих препаратов (Rinehart и соавт., 1975). Дисфония отмечается у 5–50 % больных, применяющих ИГКС; ее развитие также ассоциируется с более высокими дозами препаратов (Toogod и соавт., 1980). В некоторых случаях при использовании ИГКС возможно развитие рефлекторного кашля. В ответ на введение ИГКС, проведенное с помощью ДАИ, может развиваться парадоксальный бронхоспазм [32]. В клинической практике прием бронходилатирующих препаратов часто маскирует бронхоконстрикцию такого рода. Побочный эффект ДАИ связывают как с низкой температурой пропеллента (cold freon effect), так и с большой скоростью движения частиц аэрозоля в процессе высвобождения дозы препарата (30 м/с). Определенную роль может играть и гиперреактивность дыхательных путей на воздействие лекарственного средства и/или дополнительных компонентов аэрозоля. Так, способствовать бронхоспазму может содержащийся в ингаляторе алкоголь [33]. При использовании спейсера отпадает необходимость в координации вдоха и актуации ингалятора, несколько повышается температура аэрозоля, и его частицы медленнее поступают в ротоглотку. В связи с тем, что на стенках спейсера оседают крупные частицы, уменьшается депозиция ингалируемого лекарственного средства на слизистой оболочке рта и глотки и, как следствие этого, минимизируется системная абсорбция. Эффективность комбинации ДАИ со спейсером сопоставима с таковой при использовании небулайзеров [34].
Для предотвращения развития местных нежелательных эффектов ИГКС больные, регулярно их применяющие, должны после ингаляций полоскать рот водой (для уменьшения системной адсорбции препарата – уровень доказательности А). Для этой цели может использоваться спейсер [35, 36].
Беременность и ИГКС
По утверждению ряда авторов, хроническая патология органов дыхания относится к наиболее неблагоприятным сопутствующим заболеваниям при беременности и приводит к большому числу осложнений как в период гестации, так и в родах [37–41]. Долгое время медикаментозная терапия, применяемая для лечения этих заболеваний, была столь агрессивна, что, например, женщинам, страдающим БА тяжелого течения, рекомендовали прерывание беременности [39, 42].
В исследовании Н.Ф. Распопиной (2002) [43] была изучена эффективность и переносимость БУД (Бенакорт) при лечении БА в период беременности. Было показано, что при выборе базисной терапии необходимо отдавать предпочтение ИГКС, что снижает риск развития побочных эффектов стероидной терапии. БУД (Бенакорт) оказался эффективным и безопасным средством для контроля за симптомами БА во время беременности.
Влияние средства доставки ИГКС на эффективность терапии БА
Основное преимущество ингаляционной доставки ГКС непосредственно в дыхательные пути состоит в создании здесь более высоких концентраций препарата при одновременном устранении или сведении к минимуму системных побочных эффектов. Эффективность используемых при БА лекарственных средств во многом зависит от средств их доставки. Показано, что эффективность аэрозольной терапии в значительной степени связана с депозицией препарата в дыхательных путях [44]. Легочная депозиция лекарственных средств при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 4 до 60 % введенной дозы. Существует четкая зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Для бронхорасширяющих средств эта зависимость имеет линейный характер [45].
Чем тяжелее у больного протекает БА, тем менее эффективна терапия с помощью обычных дозирующих аэрозолей, так как только 20–40 % пациентов могут воспроизвести правильную технику ингаляции при их использовании. В связи с этим в последнее время создаются новые ингаляторы, которые не требуют от пациента координации движений во время ингаляции, например турбухалер мультидиск и др.
Расширенные клинические исследования по изучению безопасности и эффективности препаратов, вдыхаемых через турбухалер (БУД), позволили высоко оценить именно эту систему доставки препарата. Турбухалер имеет ряд преимуществ перед другими видами ингаляторов, связанных с техникой выполнения ингаляции, скоростью выброса ИГКС, объемной скоростью вдоха, объемом респирабельной фракции (количество частиц препарата размером Ќ 5 ммк в процентах от отгруженной из контейнера ингалятора разовой дозы), т. е. с факторами, от которых зависит попадание лекарственного вещества в легкие больного. При сравнении Симбикорта турбухалера и Серетида дискуса установлено, что объем респирабельной фракции БУД из Симбикорта составляет 50 % отгруженной дозы, тогда как в случае ингалирования сухого порошка сальметерола/ФЛУ (Серетид) только 20 % от отгруженной дозы каждого компонента распыляется в виде таких частиц [46]. Турбухалер не содержит наполнитель (потому не раздражает дыхательные пути), не требует строгого соблюдения маневра координации вдоха, является резервуарным, мультидозовым ингалятором, высвобождает стабильную дозу вдыхаемого препарата, защищен от влаги. При использовании Турбухалера депозиция БУД в нижних дыхательных путях больных БА детей и взрослых в 2 раза выше, чем при применении дозирующих аэрозолей со спейсером [47]. Последняя разработка турбухалера, созданного для Симбикорта, обладает дополнительными характеристиками: имеет счетчик доз, оригинально устроенный мундштук, что делает его более удобным и простым в использовании; содержит 60 или 120 доз фиксированных комбинаций БУД/формотерол (160/4,5 и 80/4,5) [48].
При оценке свойств Фликсотида (ФП), вводимого дискхалером, отмечены такие преимущества, как простота использования, наличие счетчика доз, отсутствие необходимости в синхронизации вдоха и рабочего пуска ингалятора. Вкус лактозы придавал пациенту уверенность в том, что доза препарата проингалирована; низкое внутреннее сопротивление ингалятора обеспечивало легкость вдоха через мундштук, возможность использования дискхалера многократно [48].
Комбинированная терапия
В последние годы существенно возрос интерес к комбинированной терапии тяжелой БА. При ее проведении пытались сочетать средние или низкие дозы ИГКС с кетотифеном [49], мембраностабилизирующими средствами [50, 51]. Как дополнение к ИГКС при их недостаточной эффективности можно использовать антагонисты лейкотриенов. По данным мета-анализа рандомизированных исследований, выполненных в 2001 г., монотерапия антагонистами лейкотриенов по эффективности уступила терапии БДП в дозе 400 мкг/сут [52].
Гипотеза об усилении эффекта ИГКС при их сочетании с пролонгированными агонистами бета2-адренорецепторов у больных ХОБЛ проверялась в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting бета2-agonists), включавшем 1465 пациентов [53]. На фоне комбинированной терапии (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 раза в день) частота обострений ХОБЛ снизилась на 25 % по сравнению с применением плацебо (р < 0,0001), а при лечении одним сальметеролом или ФП на 20 % (р = 0,0027) и 19 % (р = 0,0033) соответственно. Комбинированная терапия обеспечивала более выраженный эффект у больных с тяжелой формой ХОБЛ, у которых исходный ОФВ1 был менее 50 % от должного.
Исследование, включавшее взрослых, юношей и детей старше 4 лет показало, что комбинация сальметерол/ФП в соотношениях 50/100, 50/250 и 50/500 мкг, назначенная в виде ингаляции сухого порошка, по клинической эффективности эквивалентна этим двум препаратам в аналогичных дозах, доставленных раздельно через инхалеры в сухой пудре. В двух исследованиях у взрослых и юношей комбинация сальметерол/ФП 50/100 и 50/250 мкг дважды в день вызывала более выраженное и быстрое улучшение легочной функции, чем монотерапия сальметеролом 50 мкг дважды в день, ФП 100 или 250 мкг или плацебо. Комбинация сальметерол/ФП 50/250 мкг приводит к такому же улучшению легочной функции, что и БУД 800 мкг в сочетании с формотеролом 12 мкг при назначении дважды в день в течение 12 недель [54].
Экономическая эффективность
Фармакоэкономические исследования ИГКС сравнительно немногочисленны. При проведении масштабных клинических исследований было продемонстрировано выгодное соотношение стоимость/эффективность для ФП [56]. Также было показано, что терапия комбинированным препаратом Симбикорт (БУД + формотерол) дешевле, чем каждым его компонентом в отдельности [57, 58]. При его использовании прямые и непрямы расходы на лечение одного пациента с БА в Германии и Нидерландах были значительно ниже, чем при монотерапии флутиказоном-дискусом [58].
