АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
К интраабдоминальным инфекциям (ИАИ) относят большое число инфекций, как правило, вызываемых колонизирующими желудочно-кишечный тракт микроорганизмами, проникающими в обычно стерильные области брюшной полости. ИАИ подразделяются на неосложненные и осложненные [1].
Неосложненные ИАИ характеризуются отсутствием перитонита и выраженной системной воспалительной реакции. Антибактериальная терапия при них обычно кратковременна и проводится, в основном, с целью профилактики послеоперационной инфекции. При осложненных ИАИ инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, сопровождаясь развитием перитонита и сепсиса или формированием абсцессов в брюшной полости или забрюшинном пространстве [2].
Актуальность проблемы ИАИ определяется тем, что в большинстве случаев их можно отнести к угрожающим жизни состояниям, и они являются основной причиной ургентной госпитализации в хирургические стационары. Заболеваемость острым аппендицитом, наиболее распространенной нозологической формой ИАИ, колеблется в различных популяционных группах в очень широких пределах - от 10 до 150 случаев на 100000 населения [25]. Острые аппендицит, дивертикулит и холецистит – главные причины наиболее тяжелой формы ИАИ – абдоминального сепсиса ( табл. 1) [21].
При остром аппендиците частота осложнений и летальность в различных возрастных группах колеблются в пределах 8-20% и 0,2-3% соответственно [29]. При дивертикулитах летальность составляет от 6% до 17% [22]. Более чем у половины лиц старше 70 лет имеет место желчнокаменная болезнь [23], у 20% из них развиваются серьезные инфекционные осложнения [24].
ИАИ относятся к числу наиболее частых осложнений онкологических заболеваний органов брюшной полости. Так, в США ежегодно регистрируют до 140 тыс. случаев рака толстой кишки, при этом в 2,6-10% случаев развивается перитонит или абсцесс брюшной полости [25,26].
Широко распространенные в прошлом первичные перитониты в настоящее время частично утратили свое значение. В «доантибиотическую эру» до 10% случаев ургентной госпитализации детей в хирургические стационары были связаны именно с этой патологией, в настоящее время данный показатель составляет менее 1% [27,28]. Одной из вероятных причин этого может быть широкое применение антибиотиков для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей.
В силу тяжести течения и потенциальной угрозы жизни пациентов многие ИАИ являются абсолютными показаниями к проведению антибактериальной терапии, к ним относятся [2]:
- различные формы перитонита любой этиологии;
- деструктивный аппендицит;
- деструктивный холецистит;
- холангит;
- перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки с давностью от начала заболевания более 6 часов;
- перфорация или некроз тонкой или толстой кишки любой этиологии;
- инфицированные формы панкреонекроза.
Рациональная антибактериальная терапия – важный компонент комплексного лечения ИАИ, но в условиях широкого распространения антибиотикорезистентности ее адекватное проведение представляется достаточно сложной задачей. Основой для выбора схем антибактериальной терапии являются данные о микробиологической активности препаратов, их переносимости и фармакокинетике. Абсолютно обязательно также подтверждение клинической эффективности схем лечения в контролируемых клинических испытаниях.
К настоящему времени в контролируемых клинических испытаниях продемонстрирована приблизительно равная эффективность многих схем лечения ИАИ. В этих условиях при выборе антибиотиков важную роль начинают играть экономические факторы. Наиболее надежную информацию о сравнительной стоимости различных схем лечения можно получить в специальных контролируемых исследованиях. Однако их проведение сопряжено со значительными временными и финансовыми затратами. В этой связи вполне оправданными кажутся предварительные моделирующие исследования, которые, в отличие от других видов фармакоэкономического анализа, позволяют интегрировать данные из различных источников.
Учитывая вышеизложенное, значительный практический интерес представляет проведение сравнительного моделирующего исследования по указанной проблеме.
Цель исследования состояла в сравнительной фармакоэкономической оценке применения ряда современных антибиотиков при ИАИ.
Задачами исследования являлись:
- разработка на основании данных контролируемых клинических исследований модели лечения ИАИ;
- расчет показателей стоимости лечения ИАИ различными препаратами.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящем исследовании была осуществлена клинико-экономическая оценка методов антибактериальной терапии ИАИ.
В ходе исследования был проведен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных, списках литературы оригинальных обзоров и статей. При этом использовались базы данных MedLine, PubMed и международного Cochrane-сообщества. Поиск проводился по следующим ключевым словам: «intra-abdominal», «infection», «cefoperazone/sulbactam», «imipenem», «cefepime», «meropenem», «cost-effectiveness», «clinical trials», «pharmacoeconomy». В дополнение к анализу оригинальных статей, систематических обзоров и баз данных в списках литературы был проведен ручной поиск работ, посвященных сравнительной оценке эффективности и безопасности антибактериальных средств при ИАИ (срок публикации – до августа 2002 г.).
Отбирались публикации, содержащие информацию о клинических исследованиях, обзоры о применении разных средств в лечении ИАИ. Для анализа требовались данные о применяемых схемах лечения ИАИ только средней тяжести (тяжесть состояния больных по шкале APACHE ІІ не более 15 баллов). В анализ не были включены сведения об антибактериальной терапии тяжелых инфекций, поскольку в этих случаях эффективность любого режима антибактериальной терапии далека от удовлетворительной.
Обоснование выбора оцениваемых антибактериальных средств
Этиология ИАИ. Поскольку для любой антибактериальной инфекции важнейшее значение представляют данные микробиологических исследований, представляется целесообразным предпослать изложению результатов информацию о возбудителях ИАИ. Как правило, ИАИ имеют полимикробную этиологию с вовлечением широкого спектра грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов. Ведущую роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом, энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), псевдомонады, неспорообразующие анаэробы (особенно B. fragilis). Частота выделения грамположительных микроорганизмов составляет менее 30% [1].
В микробиологической структуре ИАИ, развивающихся в послеоперационном периоде или во время пребывания больного в стационаре, особое значение приобретают нозокомиальные штаммы энтерококков, а также Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P. aeruginosa. Эти микроорганизмы отличаются высокой резистентностью к антибиотикам.
Первичный перитонит наиболее часто вызывается E. coli, K. pneumoniae, пневмококками, стрептококками, реже – анаэробами. Редкое выделение анаэробов при первичном перитоните обусловлено высокой концентрацией кислорода в асцитической жидкости. Часто возбудитель остается неустановленным. Вторичный перитонит имеет смешанную аэробно-анаэробную этиологию [2].
В последние годы в этиологии многих ИАИ, таких как перитонит, внутрибрюшные абсцессы, деструктивный панкреатит, значительно возросла роль грибов Candida, что необходимо учитывать при проведении антимикробной терапии [2].
Чувствительность возбудителей ИАИ. Программа эмпирической антибактериальной терапии инфекций в конкретном медицинском учреждении должна разрабатываться и корректироваться на основании локальных данных о возбудителях и их чувствительности к антибиотикам. Так, например, в условиях России могут быть использованы результаты многоцентрового исследования распространения антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничных и госпитальных инфекций [6], в которое наряду с другими антибиотиками был включен цефоперазон/сульбактам (Сульперазон). Эти данные представлены в таблице 2.
Схемы лечения ИАИ. Схемы антибактериальной терапии ИАИ разрабатывают, базируясь на данных об их этиологии. Наиболее ранние схемы основывались на применении различных комбинаций аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин и др.), а также препаратов, обладающих антианаэробной активностью (метронидазол, клиндамицин) [2,10,30].
В последующие годы в клиническую практику вошли антибактериальные средства, обладающие более широким спектром. Так, появление цефалоспоринов II–III поколений позволило упростить схемы комбинированной терапии, заменив этими препаратами аминопенициллины и аминогликозиды.
Следующие этапы развития схем лечения связаны с появлением препаратов, сочетающих широкий спектр активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов с антианаэробной активностью (карбапенемы и защищенные бета-лактамы). Наличие у этих антибиотиков аэробной и анаэробной активности позволяет применять их в режиме монотерапии при лечении тяжелых ИАИ, в т.ч. при абдоминальном сепсисе. Внедрение в медицинскую практику фторированных хинолонов и цефалоспоринов IV поколения еще больше расширило возможности антибактериальной терапии.
Полученные в зарубежных и отечественных исследованиях данные свидетельствуют о возможности проведения монотерапии среднетяжелых ИАИ. Получены свидетельства того, что схемы монотерапии, основанные на современных антибиотиках, превосходят по клинической и бактериологической эффективности схемы комбинированной терапии [14,16]. Показано, что меропенем превосходит комбинацию цефуроксима с гентамицином [5], имипенем - комбинацию ципрофлоксацина с метронидазолом [19], цефоперазон/сульбактам - комбинацию клиндамицина с гентамицином [3,4].
Наиболее современные схемы терапии интраабдоминальных инфекций приведены в таблице 3.
Решающую роль для результатов комплексного лечения ИАИ играет адекватная эмпирическая терапия, т.е. терапия до получения результатов бактериологического исследования у конкретного пациента. Очевидно, что схемы эмпирической терапии по своему спектру действия должны охватывать максимально широкий спектр возможных этиологических агентов и обладать активностью в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов. Этому требованию в наибольшей степени удовлетворяют схемы лечения, основанные на карбапенемах. Цефалоспорин IV поколения цефепим также характеризуется широким спектром действия и способностью преодолевать некоторые актуальные механизмы резистентности микроорганизмов. Недостатком является неэффективность в отношении анаэробных патогенов, но она обычно устраняется добавлением метронидазола. Защищенный цефалоспорин III поколения – цефоперазон/сульбактам обладает широким спектром действия, включающим анаэробные микроорганизмы. Препарат активен в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы широкого и расширенного спектров.
Исходя из вышесказанного, сравнительная фармакоэкономическая оценка перечисленных препаратов представляет значительный практический интерес.
В сравнительное фармакоэкономическое исследование применения антибиотиков при интраабдоминальных инфекциях нами были включены следующие схемы лечения:
- имипенем/циластатин (Тиенам);
- меропенем (Меронем);
- цефепим (Максипим) + метронидазол ;
- цефоперазон/сульбактам (Cульперазон).
Получение исходных данных для моделирования
В качестве исходных были взяты данные об эффективности и безопасности имипенем/циластатина, цефипима, меропенема и цефоперазон/сульбактама, полученные в сравнительных клинических испытаниях, отвечающих методологическим требованиям, предъявляемым медицинским исследованиям (рандомизированные, двойные слепые, многоцентровые испытания с адекватной статистической обработкой полученных данных) [3-5,15,19,20]. Мета-анализ исследований эффективности и безопасности карбапенемов при ИАИ не выявил статистически значимых различий при их использовании в качестве монотерапии и в традиционных комбинациях [19]. В отвечающих методическим требованиям исследованиях осуществлялся отбор пациентов со следующими патологиями: послеоперационный перитонит, абсцесс брюшной полости, панкреонекроз, аппендицит. Общее число пациентов, включенных в нашу модель, составило 468 человек. Тяжесть состояния больных в среднем составляла 15 баллов по шкале APACH II. Показатели продолжительности лечения, частоты побочных эффектов, частоты неудач лечения брались из тех же клинических исследований. Пациенты получали в стационаре один из указанных антибиотиков в стандартной рекомендуемой дозе внутривенно (цефепим 2 г + метронидазол 500 мг 2 раза в день; имипенем/циластатин 500 мг 3 раза в день; цефоперазон/сульбактам 2 г 2 раза в день; меропенем 500 мг 3 раза в день).
Полученные при анализе результатов клинических исследований исходные данные для моделирования представлены в таблице 4.
Из таблицы следует, что эффективность сравниваемых схем лечения и длительность терапии были практически одинаковыми. При осложненных инфекциях длительность терапии определяется индивидуально и может быть существенно большей [9,11,12]. Частота возникновения дополнительных инфекций и развития побочных эффектов при применении различных схем также существенно не различалась.
Следует обратить внимание на показатель частоты смены антибиотиков при неудачах лечения сравниваемыми схемами. Несколько большая частота таких событий отмечалась на фоне применения имипенема и меропенема. Информация о конкретных причинах неудач и смены антибиотиков, сроках такой смены и о назначенных в этих случаях препаратах в публикациях не приводится. В приведенных исследованиях случаи реинфекции не включались в раздел неудач лечения. Наиболее вероятной причиной неудач лечения может быть наличие возбудителей, устойчивых к применяемым препаратам. Учитывая спектр действия сравниваемых препаратов, таковыми могут быть энтерококки и метициллинрезистентные стафилококки. В разработанной нами модели было сделано допущения, что при неэффективности терапии схема лечения менялась через 3 дня (срок установлен после опроса экспертов и совпадает с данными литературы) [10,13]. На основании такого допущения при неудаче лечения представляется логичным назначение ванкомицина в дозе 2 г/сут.
Клинико-экономический анализ
Клинико-экономический анализ заключался в расчете стоимости лечения на основании полученных исходных данных. При расчете стоимости лечения мы принимали во внимание следующие характеристики.
Стоимость препарата. Стоимость сравниваемых препаратов на фармацевтическом рынке Российской Федерации представлена в таблице 5. Она рассчитывалась как средняя от оптовых цен предложений фирм-дистрибьюторов. Применялся расчетный курс 1 долл. = 31,84 руб.
Стоимость введения препарата. Данные о стоимости введения препаратов, включающей расходы на растворитель (для препаратов в форме порошка), шприцы и системы для капельных вливаний и другие расходные материалы, приведены в таблице 6.
Стоимость диагностических процедур, консультационных услуг и 1 койко-дня. Для оценки стоимости диагностических процедур, консультационных услуг и 1 койко-дня были проанализированы прейскуранты медицинских учреждений различной ведомственной принадлежности и форм собственности за 2001-2002 гг. Стоимости перечисленных процедур и услуг по прейскурантам государственных лечебных учреждений были практически идентичны и основывались на данных ФОМС. Вышесказанное послужило основой для использования в расчетах прейскуранта ФОМС ( табл. 7).
Стоимость дополнительных лечебных мероприятий. Необходимость в дополнительных лечебных мероприятиях возникает при неудачах терапии, реинфекциях и развитии побочных реакций. Основным последствием неудачи терапии является смена антибиотика. Выше было обосновано допущение о том, что наиболее вероятным препаратом выбора в этом случае будет ванкомицин. Стоимость дополнительного лечения ванкомицином, рассчитанная исходя из данных о частоте смены антибиотиков, приведена в таблице 9.
В этой же таблице приводятся данные о стоимости лечения побочных эффектов – тошноты, рвоты и диареи. Поскольку в анализируемых исследованиях данные о характере лечения побочных эффектов не представлены, то в расчеты включалась стоимость стандартных курсов лечения противорвотными (метоклопромид 2,0 х 3 раза в день), противодиаррейными (лоперамид, лингвальная форма, 2 мг х 2 раза в день) препаратами, а также энтеросорбентами (энтеродез 5 г х 3 раза в день).
При расчетах стоимости дополнительных хирургических вмешательств использовались стоимостные показатели ФОМС для релапоротомии (оперативное вмешательство 3 категории).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ стоимости лечения проводили последовательно на трех уровнях [17]. Стоимость курса лечения сравниваемыми схемами для одного больного приведена в таблице 8.
Стоимость курса лечения антибиотиком с учетом стоимости введения, терапии побочных эффектов и осложнений, а также стоимости лечения больных, у которых эмпирическая терапия оказалась неэффективной приведена в таблице 9.
Расчет соотношения «затраты/эффективность». Соотношение «затраты/эффективность» (т.е. стоимость одного вылеченного больного) составило $578,9 для цефоперазон/сульбактама, $750 для цефепима, $839,14 для имипенем/циластатина и $948,53 для меропенема.
Таким образом, суммарные затраты на лечение 100 пациентов с ИАИ средней тяжести (15 баллов по шкале APACH II) составили для цефоперазон/сульбактама 1820658 руб., а для комбинации цефепима с метронидазолом – 2358780 руб. Для препаратов группы карбапенемов сумма затрат составила: меропенем – 2983145 руб., для имипенем/циластатина – 2639089 руб.
Показатель «затраты/эффективность» был наименьшим для цефоперазон/сульбактама и наибольшим для меропенема. Из полученных результатов следует, что наиболее дорогим в нашем случае оказалось лечение меропенемом и имипенем/циластатином, основную роль в этом сыграла высокая стоимость данных препаратов на рынке. Менее затратной оказалась, по нашим расчетам, терапия цефоперазон/сульбактамом и цефепимом в комбинации с метронидазолом.
Исходные данные об эффективности и безопасности включенных в исследование препаратов были взяты из достоверных и доказательных источников – контролируемых клинических испытаний. На этапе оценки затрат на дополнительное хирургическое вмешательство, лечение дополнительно возникшей инфекции и терапии побочных эффектов нами использовался метод моделирования, так как в самих исследованиях отсутствовала подробная информация об этих осложнениях и дополнительных манипуляциях. На данном этапе возможна потенциальная системная ошибка в подсчетах, оцениваемая авторами в 5±0,45% (р = 0,05). В нашей работе мы постарались максимально объективно учесть все возможные затраты на лечение. Цены приведены на август 2002 г.
Дизайн исследования совмещал как доказательные данные, так и модельные расчеты. Конечно, полученные результаты не могут считаться абсолютно точными, но их можно рассматривать в качестве маркеров, отражающих современное состояние затрат на лечение ИАИ и инструмента для разработки дизайна последующего контролируемого исследования.
Необходимость проведения в России контролируемых исследований по данной проблеме обусловлена клинико-микробиологической ситуацией, сложившейся в нашей стране, где, например, уровень резистентности и частота выделения возбудителей значительно отличаются от имеющих место за рубежом.
