В настоящее время выделяют 4 группы антитромботических препаратов: средства, влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов; антикоагулянты (ингибиторы тромбина и препараты, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания); ингибиторы Ха-фактора – пентасахариды и тромболитические препараты.
С целью профилактики тромботических осложнений используются представители первых трех групп. Основная функция эталонного препарата для профилактики тромбозов – профилактика тромбообразования. Кроме того, он должен обладать:
- управляемым уровнем гипокоагуляции (исключение возможности геморрагических осложнений, сведение к минимуму частоты лабораторного контроля);
- пероральной лекарственной формой;
- удобным режим приема (чем меньше кратность, тем выше приверженность лечению и меньше вероятность пропуска очередной дозы);
- универсальностью (отсутствие необходимости подбора адекватной дозы);
- доступностью (экономический аспект).
В группе антикоагулянтов в настоящее время стандартом лечения является препарат из группы антивитаминов К, производное монокумарина – кумадин (варфарин). Данное лекарственное средство используется с 1947 г., когда оно было впервые применено для лечения больных инфарктом миокарда. Таким образом, за прошедшие 57 лет, несмотря на прогресс в изучении свертывающей и противосвертывающей систем крови, не нашлось альтернативного антикоагулянтного препарата для профилактического приема, прошедшего все стадии испытаний. Востребованность такого средства подтверждает тот факт, что даже при наличии геморрагических осложнений (6–39 % пациентов в зависимости от интенсивности лечения; кровотечения со смертельным исходом – 0,07–0,7 %), необходимости регулярного лабораторного контроля (при стабильном уровне МНО раз в 4–6 недель), ряда реже встречающихся осложнений варфарин в США занимает 4 место среди выписываемых сердечно-сосудистых препаратов и 11 – среди всех назначаемых лекарств [1].
Предварительные данные проведенных на сегодняшний день исследований позволяют предположить, что новый антикоагулянт ксимелагатран не уступает по эффективности варфарину, а с точки зрения безопасности и соответствия критериям эталонного препарата превосходит его.
Сравнение антикоагулянтных препаратов
Непрямые ингибиторы тромбина
Активность тромбина регулируется специальным эндотелиальным рецептором тромбомодулином, который “вылавливает” тромбин из кровотока и меняет его свойства таким образом, что тот утрачивает прокоагулянтные свойства и, наоборот, активирует фермент (протеин С), останавливающий тромбообразование путем расщепления V и VIII факторов свертывания крови. Кроме того, активность тромбина ингибируется циркулирующим в крови антитромбином III, который необратимо связывается с активным центром. Специфические гликозаминогликаны изменяют конформацию антитромбина, что превращает антитромбин III из медленно действующего в очень быстрый ингибитор. Их представителями являются гепарин и низкомолекулярные гепарины. Таким образом, препараты, опосредованно (через ко-факторы) воздействующие на тромбин, относятся к непрямым антикоагулянтам. Для ингибирования тромбина гепарин должен связаться и с антитромбином III, и с самим тромбином.
Гепарин обладает рядом нежелательных для реализации своего основного действия свойств: увеличивает потребность в естественном антикоагулянте антитромбине III; характеризуется низкой биодоступностью, обусловленной гетерогенностью молекулярной массы и конструкцией молекул; инактивируется IV фактором тромбоцитов, выделяющимся при активации тромбоцитов; не воздействует на функционально активный тромбин, связанный с фибрином. Антикоагулянтный эффект нефракционированного гепарина сложно предсказуем (необходим контроль АЧТВ), вследствие этого наиболее частым осложнением являются геморрагии. При его применении встречаются тромбоцитопения (0,4 % случаев), остеопороз, некрозы кожи [2]. От этих побочных эффектов не удалось полностью избавиться и при использовании низкомолекулярных гепаринов [3].
Препараты, воздействующие на факторы свертывания крови, в синтезе которых принимает участие витамин К
Эти лекарственные средства оказывают антикоагулянтный эффект за счет непосредственного воздействия на образование факторов свертывания крови в печени, путем ограничения карбоксилирования витамин К-зависимых регуляторных белков и факторов свертывания. Представителем этой группы являются производные индандиона (фенилин) и кумарина (неодикумарин, синкумар, аценокумарол, варфарин). Наиболее популярен, как указано выше, варфарин. Период полувыведения препарата составляет 36–42 часа. Варфарин связывается с белками плазмы и быстро накапливается в печени. Различное отношение доза/эффект у отдельных больных, отличия в фармакокинетике (всасывание, метаболизм, клиренс) и фармакодинамике (реакция со стороны системы свертывания) обусловливают индивидуальный подход к дозированию препарата. Варфарин взаимодействует с лекарственными средствами различных классов – барбитураты, галоперидол, антациды, антигистаминные препараты снижают его антикоагулянтную активность, ускоряя печеночный обмен. Амиодарон, аллопуринол, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, напротив, усиливают активность варфарина. Кроме того, на метаболизм варфарина влияют некоторые пищевые продукты. Обнаружена наследственная устойчивость к варфарину, требующая от 5- до 20-кратного увеличения средней дозы препарата для полноценного антикоагулянтного эффекта [4]. Все это обусловливает необходимость в тщательном регулярном обследовании больных, включая постоянный лабораторный контроль.
Механизм действия прямых ингибиторов тромбина
Молекула тромбина обладает двумя главными субстратсвязывающими местами: на одном (активный центр) происходит расщепление химических связей (в т. ч. фибриногена), другой ориентирует вещества, включая фибрин, в соответствующее положение (экзосайт 1) [5]. Комплекс гепарин-антитромбин III связывается с тромбином не только через гепаринсвязывающий участок (экзосайт 2), но и через фибрин, связывая последний с тромбином. В результате повышается сродство тромбина к фибрину, а также стимулируются конформационные изменения на активном центре тромбина, что делает его более устойчивым к инактивации. Это одно из объяснений ограниченного антитромботического эффекта гепарина. Прямые ингибиторы тромбина не обладают этим побочным действием, так как связываются только с активным центром и фибринсвязывающим участком или присоединяются с помощью нековалентных связей к активному центру тромбина (аргатробан, мелагатран). Ингибиторы активного центра с помощью ковалентных связей и ингибиторы фибринсвязывающего участка находятся в стадии разработки.
Для прямых ингибиторов тромбина посредник не требуется. Такие представители этой группы, как аргатробан, бивалирудин, лепирудин, эффективны при внутривенном введении, однако не могут использоваться как средства профилактики.
Фармакология и фармакодинамика ксимелагатрана
Ксимелагатран является пролекарством [7]. После всасывания в тонком кишечнике препарат через два промежуточных продукта (этилмелагатран и ОН-мелагатран), путем сложноэфирного гидролиза и восстановления, превращается в действующее вещество мелагатран. При приеме внутрь мелагатран обладает низкой биодоступностью, так как состоит из сильной кислоты (константа диссоциации 2,0), сильного основания (константа диссоциации 11,5) и вторичного амида (константа диссоциации 7,0), что приводит к образованию трех разнозаряженных групп в тонкокишечной среде. Как следствие, мелагатран является гидрофильным веществом с биодоступностью при приеме внутрь от 3,9 до 7,6 % в зависимости от величины дозы. Величина константы диссоциации ксимелагатрана варьирует от 4,5 до 5,2, и, таким образом, в тонкокишечной среде препарат является незаряженным, обладает выраженной липофильностью и высокой биодоступностью [8].
При однократном приеме ксимелагатрана здоровыми добровольцами величина его биодоступности составляла 18–24 %. При приеме повторных доз препарата здоровыми добровольцами и пациентами с ортопедической патологией средняя биодоступность составила 17 и 23 % соответственно. В отличие от мелагатрана биодоступность ксимелагатрана при приеме внутрь не зависит от величины дозы. Кроме того, концентрация препарата в плазме в зависимости от времени относительно постоянна у различных пациентов. При назначении ксимелагатрана быстро достигается максимальная концентрация в плазме (tmax = 1,2–2,3 часа). Как максимальная концентрация в плазме (Сmax), так и зависимость концентрации от времени линейно возрастают при увеличении дозы ксимелагатрана. Прием мелагатрана с пищей снижает биодоступность препарата с 7,6 до 1,1 %, ксимелагатрана – несущественно. Открытое перекрестное исследование на 16 здоровых добровольцах, в течение 5 дней получавших ксимелагатран в дозе 20 мг дважды в день (либо за 2 часа до еды, либо во время завтрака и обеда, либо через 3 часа после еды), позволило определить влияние приема пищи на всасывание ксимелагатрана. Под влиянием пищи биодоступность снизилась с 17,4 до 16,5 % во время завтрака и с 19,6 до 17,8 % во время обеда. Время полувыведения Т1/2 не изменилось. Другие фармакокинетические параметры, такие как Сmax (снижение) и tmax (увеличение), при приеме пищи незначительно изменялись. Объем распределения (Vd) ксимелагатрана существенно превышает таковой мелагатрана (2,0 против 0,2 л/кг), что объясняется его выраженной липофильностью. Связывание с белками плазмы составляет для ксимелагатрана 80 против 20 % для мелагатрана.
Превращение ксимелагатрана в мелагатран осуществляется различными ферментными системами, однако ферменты цитохрома Р450 не участвуют в этом процессе [9].
Около 80 % внутривенно введенного мелагатрана выводится с мочой в неизмененном виде. Т1/2 ксимелагатрана колеблется от 2,6 до 4,8 часов. У пациентов со сниженным клиренсом креатинина существенных изменений в фармакокинетических или фармакодинамических параметрах препарата не отмечалось.
Тем не менее у пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) Т1/2 ксимелагатрана при его однократном назначении в дозе 24 мг увеличивалось в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (9,3 против 3,4 часов) [10]. Кроме того, у них возрастали показатели Cmax (0,359 против 0,194 ммоль/л), tmax (4,2 против 2,4 часа) кривой зависимости концентрации от времени (6,49 против 1,10 мкмоль ґ ч/л). Эти данные указывают на необходимость снижения дозы препарата или увеличения интервала между его приемами при острой почечной недостаточности. Некоторое замедление выведения ксимелагатрана отмечалось и у лиц пожилого возраста. Снижение функции печени не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику ксимелагатрана [11].
Клинические исследования ксимелагатрана
В серии исследований изучалось профилактическое применение ксимелагатрана (иногда в комбинации с мелагатраном) для предотвращения постоперационных венозных тромбозов, инсультов на фоне фибрилляции предсердий, постинфарктных сердечно-сосудистых осложнений.
Профилактика тромбоза глубоких вен голени
Эффективность и безопасность комбинации подкожного введения мелагатрана и последующего перорального приема ксимелагатрана у пациентов с факторами риска тромбоза глубоких вен изучались в нескольких работах. В ранних исследованиях было показано, что у пациентов, перенесших ортопедические вмешательства и операции на брюшной полости, профилактический эффект ксимелагатрана, назначавшегося внутрь по завершении подкожных инъекций мелагатрана, не уступал таковому низкомолекулярных гепаринов [12, 13].
Серия исследований METHRO (The Melagatran for Thrombin Inhibition in Orthopedic Surgery) была предпринята для подтверждения этих данных. Пилотное исследование METHRO I (137 человек) продемонстрировало сопоставимость эффекта и безопасности комбинации мелагатрана и ксимелагатрана в разных дозах и дальтепарина (5000 МЕ п/к 1 раз в сутки) у больных после протезирования бедра или коленного сустава.
METHRO II (1876 человек) показало, что прием ксимелагатрана/мелагатрана в качестве предоперационной подготовки у ортопедических больных после операции оказывает дозозависимый эффект как в отношении профилактики венозных тромбозов, так и вероятности риска развития кровотечений. Оптимальная доза ксимелагатрана составила 24 мг, мелагатрана – 4 мг в METHRO I и 3 мг в METHRO II.
В исследовании METHRO III (2788 человек) был отмечен меньший эффект мелагатрана и ксимелагатрана в оптимальных дозах (3 мг и 24 мг соответственно) по сравнению с эноксапарином (40 мг п/к 1 раз в сутки), что, по-видимому, обусловлено более поздним началом их введения (в послеоперационном периоде, тогда как эноксапарин начинали применять перед операцией). Вероятность кровотечений при обоих режимах лечения была одинаковой [14].
В исследовании EXPRESS (the Expanded Prophylaxis Evaluation Surgery Study), включавшем 2874 пациента, мелагатран назначался перед операцией с последующей пероральной терапией ксимелагатраном. Было выявлено статистически достоверное снижение частоты эпизодов тромбоза в сравнении с эноксапарином, который также применялся и перед операцией [15].
В нескольких работах изучались эффективность и безопасность применения ксимелагатрана для профилактики венозных тромбозов без предварительного назначения мелагатрана.
В исследовании Heit J.A. обнаружен одинаковый эффект ксимелагатрана в различных дозах и эноксапарина (30 мг п/к 2 раза в сутки) у больных, подвергавшихся протезированию коленного сустава. Частота кровотечений также была сходной [16].
Целью многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования III фазы EXULTA (EXanta Used to Lessen Thrombosis; 1851 больной) были выбор оптимальной дозы ксимелагатрана (24 или 36 мг) и его сравнение с варфарином в профилактике тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, перенесших протезирование коленного сустава. Первый прием ксимелагатрана осуществлялся утром на следующий день после операции; варфарина – вечером в день операции. Индекс МНО у больных, получавших варфарин, поддерживался в районе 2,5.
Продолжительность лечения составляла от 7 до 12 дней. Общая частота тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и летальных исходов составила в группе ксимелагатрана 36 мг – 20,3 % (р = 0,003), в группе ксимелагатрана 24 мг – 24,9 % (р = 0,28), в группе варфарина — 27,6 %.
Частота тяжелых кровотечений составила 0,8 % в обеих группах больных, принимавших ксимелагатран (24 и 36 мг), и 0,7 % – в группе варфарина; общая частота кровотечений – 4,8 и 5,3 % в группах ксимелагатрана (24 мг и 36 мг соответственно) и 4,5 % в группе варфарина. Различия по частоте развития геморрагических осложнений не были статистически значимыми.
Тромбоз глубоких вен (дистальный и проксимальный) подтверждался помимо клинических проявлений билатеральной венографией в заключительный день терапии. Клинические данные оценивала независимая центральная комиссия [17]. Однако выводы исследования EXULT не являются однозначными, так как альтернативное ксимелагатрану лечение варфарином не является средством выбора при протезировании коленного сустава.
В исследовании THRIVE I (The Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism; 350 больных) показана одинаковая эффективность ксимелагатрана в разных дозах и терапии дальтепарином (200 МЕ/кг 1 раз в сутки) с последующим переходом на варфарин в предотвращении нарастания тромбов у больных острым проксимальным тромбозом глубоких вен. Вероятность развития кровотечений была сходной.
В исследовании THRIVE III (1233 человека) доказано, что замена варфарина, принимавшегося в течение 6 месяцев, ксимелагатраном в дозе 24 мг 2 раза в сутки (в течение 18 месяцев) снижает вероятность рецидива венозного тромбоза и риск кровотечений [18].
По данным исследования THRIVE Treatment (2489 человек), профилактика рецидива венозного тромбоза комбинацией эноксапарина (1 мг/кг п/к 2 раза в сутки в течение не менее 5 дней) и назначаемого в последующем варфарина сходна по эффективности с ксимелагатраном, однако риск кровотечений в первой группе был выше [19].
Эффективность ксимелагатрана показана в пилотной работе THRIVE IV (12 человек), посвященной лечению гемодинамически стабильных тромбоэмболий легочной артерии с сопутствующим острым тромбозом глубоких вен.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда
В многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании ESTEEM (Efficacy and Safety of Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients With Recent Myocardial Damage) оценивались эффективность и безопасность длительного профилактического приема различных доз ксимелагатрана в комбинации со 160 мг аспирина по сравнению с плацебо в сочетании с такой же дозой аспирина у больных, перенесших 14 дней назад инфаркт миокарда [20]. Исследование проводилось с января 2001 по сентябрь 2002 г. и включало 1900 больных, имевших по крайней мере один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 1).
Все четыре дозы ксимелагатрана снижали частоту комбинированной конечной точки, включающей смертность, нефатальный инфаркт миокарда и острый повторный эпизод ишемии (рис. 1). Абсолютный риск этих исходов снижался на 3,6 %, относительный – на 24 %. Действие ксимелагатрана не зависело от дозы препарата. Не было отмечено существенных различий между группами ксимелагатрана и плацебо по частоте развития тяжелых кровотечений (1,8 против 0,9 %). Общее число кровотечений (тяжелых и легких) было больше в группе ксимелагатрана (рис. 2). Применение ксимелагатрана ассоциировалось с повышением уровня печеночных ферментов: при использовании препарата в дозах 36 мг и выше 5-кратное превышение верхней границы их нормы отмечалось у 7–9 % больных. Таким образом, прием ксимелагатрана в течение 6 месяцев в комбинации с аспирином предотвращает развитие летальных исходов, инфаркта миокарда и острой ишемии эффективнее, чем один аспирин. Этот эффект не зависел существенно от дозы ксимелагатрана. Оптимальной эффективностью препарат обладал в дозе 24 мг, принимаемой дважды в сутки.
Между группами не отмечено существенных различий по частоте развития тяжелых кровотечений, однако вероятность развития геморрагических осложнений возрастала с увеличением дозы препарата. У 6 % пациентов, получавших ксимелагатран в дозе 24 мг, было отмечено 3-кратное повышение уровня печеночных ферментов. С возрастанием дозы препарата вероятность этого побочного эффекта повышалась до 12,2–13 %. В группе плацебо этот показатель составил 1,3 %. Как правило, гиперферментемия не сопровождалась клиническими проявлениями, протекала без последствий и была преходящей.
Необходимо дальнейшее изучение эффектов ксимелагатрана при длительном применении и увеличении количества интервенционных вмешательств.
Профилактика инсультов на фоне фибрилляции предсердий
Препаратом выбора с доказанной эффективностью для профилактики инсультов на фоне фибрилляции предсердий в настоящее время является кумадин (варфарин), обладающий рядом недостатков, о которых говорилось выше. Возможности применения, преимущества и побочные эффекты ксимелагатрана в сравнении с варфарином изучались в программе SPORTIF (Stroke Prevention by Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation).
В исследовании II фазы SPORTIF II (254 больных) и его продолжении SPORTIF IV [21] (2003) продемонстрированы эффективность и безопасность ксимелагатрана, сопоставимые с таковыми варфарина, при использовании для профилактики инсультов у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы; также была определена оптимальная доза лекарства.
Дальнейшее изучение проводилось в исследованиях III фазы SPORTIF III и V. Исследование SPORTIF III было рандомизированным открытым с использованием слепого метода только при оценке клинических исходов. SPORTIF V представляло собой рандомизированное двойное слепое и двойное маскированное исследование, т. е. пациентам, принимавшим ксимелагатран, проводили тестирование на предмет возможной симуляции приема препарата, а также осуществлялась имитация подбора дозы варфарина согласно имеющимся протоколам с помощью плацебо.
SPORTIF III включало 3407 больных из 23 стран (Европа, Азия, Австралия), а SPORTIF V проводилось в Северной Америке и включало 3922 больных.
Характер медикаментозных вмешательств был одинаков: ксимелагатран 36 мг внутрь 2 раза в сутки или варфарин с поддержанием МНО на уровне от 2,0 до 3,0 (ежемесячное измерение) в течение как минимум 12 месяцев.
В исследовании SPORTIF V участвовали пациенты с пароксизмальной или постоянной формой фибрилляции предсердий неклапанной природы и наличием хотя бы одного фактора риска развития инсульта (предшествующее острое нарушение мозгового кровообращения, системные тромбоэмболии в анамнезе, артериальная гипертензия, дисфункция левого желудочка, возраст старше 75 лет или старше 65 лет в случае наличия ИБС или сахарного диабета). Средний возраст составил 72 года (40 % старше 75 лет), у 25 % больных в анамнезе было острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу или транзиторная ишемическая атака, у 40 % – симптомы сердечной недостаточности или систолическая дисфункция левого желудочка, у 80 % – артериальная гипертензия [22–24].
Больные регулярно осматривались специалистами, производилась слепая оценка клинических исходов, анализ всех зафиксированных случаев осуществлялся в центральном контрольном комитете. Длительность лечения составила в среднем 20 месяцев (более 6400 пациенто-лет). Проводился постоянный лабораторный контроль МНО, средний уровень которого составлял 2,4 ± 0,8. В течение 68 % времени МНО регистрировалось в пределах от 2,0 до 3,0; от 2,8 до 3,2 – в течение 83 % (81 % в SPORTIF III).
Критерием оценки была частота развития инсультов любой этиологии и системных тромбоэмболических осложнений. Первичный анализ проводился исходя из параметров назначенного лечения, подтверждающие данные получали исходя из реально применявшегося лечения. Также по завершении SPORTIF V был проведен объединенный анализ со SPORTIF III.
Как следует из табл. 2, частота развития инсультов и тромбоэмболических осложнений была сходной в обеих группах (51 (1,6 % в год) – ксимелагатран, 37 (1,2 %) – варфарин). Исходя из анализа применявшегося лечения различие в частоте первичных клинических исходов составляло 0,55 % в год, с включением – 0,1 % в год. Также не наблюдалось различий в частоте основных клинических исходов (инвалидизирующие, фатальные и геморрагические инсульты, тяжелые кровотечения). Общее количество геморрагических осложнений (как небольших, так и тяжелых) было достоверно ниже в группе ксимелагатрана (37 против 47 % в год при приеме варфарина, р < 0,0001). Анализ обобщенных данных SPORTIF III и SPORTIF V (рис. 3) продемонстрировал существенное снижение относительного риска (на 16 %) развития инсультов и тромбоэмболических осложнений, тяжелых кровотечений и летальных исходов в группе ксимелагатрана.
Трехкратное превышение верхней границы нормы для АЛТ отмечалось у 6 % больных, принимавших ксимелагатран, и у 0,8 % в группе варфарина (р < 0,001). Обычно повышенный уровень АЛТ держался в течение 2–6 месяцев после начала лечения с последующей нормализацией, независимо от продолжения или отмены приема препарата. В исследовании SPORTIF V был зафиксирован один случай желудочно-кишечного кровотечения, развившийся на фоне кортикостероидной терапии по поводу гепатита и закончившийся летально. У 9 больных, помимо 3-кратного подъема уровня АЛТ, отмечался 2-кратный подъем концентрации билирубина (1 случай в группе варфарина).
Взаимодействие ксимелагатрана с другими лекарственными препаратами
Активность лекарственных средств меняется в зависимости от фармакокинетических процессов: абсорбции, транспорта, метаболизма и/или элиминации препарата.
Ксимелагатран абсорбируется в щелочной среде тонкого кишечника. Прием препарата с пищей несколько уменьшает биодоступность мелагатрана, однако клинически это не проявляется. Форма перорального приема (таблетка целиком, разжеванная и запитая жидкостью, растворенная в воде и введенная через назогастральный зонд) не влияет на фармакокинетику лекарства [25].
Исследований по взаимодействию ксимелагатрана и препаратов, воздействующих на моторику кишечника, не проводилось. Изоферменты системы цитохрома Р450 практически не участвуют во взаимодействиях ксимелагатрана [26]. В исследованиях in vitro показано, что ни ксимелагатран, ни промежуточные продукты, ни мелагатран не оказывают ингибирующего эффекта на CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2A6, 3A4. Слабая ингибиторная активность ксимелагатрана и мелагатрана наблюдалась только в отношении CYP 2C9 и 2C19. В исследованиях in vivo на здоровых добровольцах ксимелагатран в дозе 24 мг комбинировали с однократным приемом препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома P450 – диклофенаком (CYP2C9), диазепамом (CYP2C19) и нифедепином (CYP3A4). Фармакокинетические параметры препаратов существенно не менялись. При комбинированном назначении аспирина мелагатрана (внутривенно) здоровым добровольцам также не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики и фармакодинамики (АЧТВ, активированное время свертывания) [27]. Таким образом, не отмечено существенной зависимости уровней ксимелагатрана и его активного метаболита мелагатарана от одновременного применения других лекарственных препаратов.
Побочные эффекты
Наиболее распространенные побочные эффекты ксимелагатрана – кровотечения и повышение уровня печеночных ферментов. Исследования III фазы METHRO III, SPORTIF III, EXULTA, EXPRESS не показали статистически значимого различия в частоте кровотечений в зависимости от дозы ксимелагатрана, хотя в SPORTIF III отмечалось значительное снижение числа небольших кровотечений. В исследовании METHRO II возрастание дозы ксимелагатрана с 8 до 24 мг дважды в сутки сопровождалось статистически значимым увеличением риска кровотечений. Также повышался риск кровотечений при комбинировании ксимелагатрана с аспирином в исследовании ESTEEM (22 против 13 % при применении аспирина с плацебо), хотя частота серьезных кровотечений при этом достоверно не возрастала (1,8 и 0,9 % соответственно).
Повышение уровня печеночных ферментов носит, как правило, преходящий характер и обычно проходит при последующем приеме препарата. По данным различных исследований, этот побочный эффект отмечался у 4–6,5 % больных, принимавших ксимелагатран.
Оптимальные дозы ксимелагатрана
По данным проведенных исследований, оптимальная доза ксимелагатрана составляет 24 мг 2 раза в сутки (METHRO III, THRIVE III, EXPRESS) или 36 мг 2 раза в сутки (THRIVE Treatment, SPORTIF III, SPORTIF V, EXULTA). Обсуждается возможность применения ксимелагатрана в дозе 60 мг при остром коронарном синдроме.
Заключение
К достоинствам нового перорального антикоагулянта ксимелагатрана могут быть отнесены:
- отсутствие необходимости лабораторного контроля при его применении;
- минимальное взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;
- улучшение качества жизни больных и возможное снижение затрат на лечение (за счет устранения необходимости регулярного обследования и лабораторного контроля);
- сравнимая эффективность с варфарином и низкомолекулярными гепаринами в профилактике венозного тромбоза;
- превосход
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}