Артериальная гипертензия (АГ) в период беременности является распространенной причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Она наблюдается в 5-15% случаев гестации [1-4]. За последние 10-15 лет частота АГ у беременных в развитых странах выросла почти на треть. Примерно в 30% случаев АГ развивается до наступления беременности (хроническая АГ), в 70% - во время гестации (гестационная АГ и преэклампсия-эклампсия) [4]. Эклампсия встречается в США с частотой 1 случай на 1000 родов [3]. У женщин с преэклампсией и эклампсией риск тяжелых осложнений (разрыв плаценты, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, отек легких и аспирационная пневмония) повышается в 3-25 раз [3].
АГ вышла на первое место среди причин летальных исходов у беременных. Риск перинатальной смертности у детей, матери которых имели в период гестации повышенный уровень артериального давления (АД), возрастает в 5 раз [5].
Лечение АГ у беременных представляется достаточно сложной задачей, поскольку врач имеет дело одновременно с двумя пациентами – матерью и ребенком, интересы которых не всегда совпадают. Проблему осложняет и тот факт, что практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод. Кроме того, выбор терапевтической тактики затрудняет недостаток доказательных данных, так как в силу этических проблем рандомизированные плацебо-контролируемые исследования у беременных женщин проводятся редко.
Необходимость применения антигипертензивных средств при тяжелых формах АГ не вызывает сомнения. Ценность гипотензивной терапии при легких и среднетяжелых формах не определена, поэтому общепринятых подходов к лечению этих состояний не существует [1,2]. Показано, что снижение АД благоприятно для матери, но сопряжено с нежелательным влиянием на рост плода. В то же время, внутриутробное замедление роста плода является фактором риска всех неблагоприятных исходов беременности [6,7].
За последние 30 лет проведено не менее 7 исследований, в которых эффективность и безопасность гипотензивной терапии при легкой и умеренной АГ у беременных сравнивали с плацебо или отсутствием лечения. Полученные результаты противоречивы и не позволяют сделать однозначное заключение. Ретроспективный анализ 298 беременностей у женщин с хронической АГ показал, что лекарственная терапия не приводит к снижению частоты преэклампсии, преждевременных родов, разрывов плаценты или перинатальной смерти [8]. Большинство экспертов считают, что при легкой и умеренной АГ риск применения пероральных антигипертензивных препаратов для плода, как правило, превышает потенциальную пользу для матери, и рекомендуют тщательный мониторинг АД и постельный режим, особенно в последние недели гестации.
До настоящего времени не выявлено наличия тератогенных эффектов у какого-либо из антигипертензивных средств, однако сведения в этой области весьма скудны [9]. При выборе препаратов особое внимание следует уделять потенциальной возможности развития острых и хронических неврологических нарушений у плода/новорожденного. Ниже приведены принципы и критерии, которыми рекомендуют руководствоваться при назначении лекарственных средств беременным [1]:
- предпочтение следует отдавать монотерапии более старыми препаратами, в отношении которых накоплен большой опыт клинического применения, подтверждающий их достаточно высокую безопасность для матери и плода;
- необходимо избегать эпизодического применения антигипертензивных средств;
- следует учитывать, что нежелательные эффекты лекарственной терапии в отношении плода и матери могут проявляться и в случае, когда АД матери находится на нормальном уровне и сохраняется удовлетворительное клиническое состояние больной;
- при получении матерью антигипертензивных средств необходимо тщательно мониторировать состояние плода;
- следует оценивать риск отдаленных эффектов лекарственной терапии на поведенческие реакции ребенка.
В связи с недостатком доказательных данных преимущества каких-либо конкретных антигипертензивных средств у беременных окончательно не установлены, однако для лечения легких и среднетяжелых форм АГ препаратом первого ряда в большинстве стран считают метилдопу [1,2]. Выбор метилдопы основан на результатах длительного и широкого опыта ее применения в период гестации, продемонстрировавшего безопасность препарата для матери и плода/новорожденного. В ходе наблюдения за небольшой группой детей в течение 4,5-7,5 лет не было выявлено неблагоприятного влияния метилдопы и на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие [1]. При длительном лечении во время беременности препарат также не влиял на величину сердечного выброса, кровоснабжение матки и почек у матери, однако у многих женщин вызывал сонливость [1,2].
Опыт применения при беременности других лекарственных средств значительно меньше. Национальные общества по АГ США, Канады и Австралии в качестве альтернативы метилдопе рассматривают лабеталол и нифедипин пролонгированного действия [10-12].
альфа, бета-адреноблокатор лабеталол эффективен при преэклампсии и АГ, не сопровождающейся протеинурией [1]. Имеющиеся данные не позволяют считать, что он оказывает нежелательное влияние на кровообращение почек и матки беременной [1]. В рандомизированном сравнительном клиническом исследовании, включавшем 263 женщины с легкой или среднетяжелой АГ, показано, что метилдопа и лабеталол позволяют достичь достоверно более низкого уровня АД, по сравнению с отсутствием лечения, и не оказывают неблагоприятного влияния на исходы беременности (гестационный возраст, вес и рост новорожденного) [13]. Однако безопасность лабеталола изучена в меньшей степени, чем метилдопы, поэтому при необходимости длительного применения в период беременности предпочтение следует отдавать последнему [1].
Имеющиеся данные об эффектах «чистых» бета-адреноблокаторов у беременных более противоречивы. Эти препараты находят достаточно широкое применение в период гестации не только для лечения АГ, но и сердечных аритмий, гипертиреоза и гипертрофической кардиомиопатии. При их использовании зарегистрированы разнообразные побочные эффекты: индукция преждевременной родовой деятельности, брадикардия, апноэ, гипогликемия и метаболические расстройства у плода, однако все они наблюдаются редко [14]. В проспективных рандомизированных исследованиях не удалось выявить достоверных различий в частоте побочных эффектов бета-адреноблокаторов и плацебо [14].
В ранних исследованиях было показано, что под влиянием бета-адреноблокаторов, особенно препаратов без внутренней симпатомиметической активности, повышается риск замедления внутриутробного развития [15, 16], однако эти данные не подтвердились в более поздних исследованиях [17]. При применении атенолола в I триместре беременности зарегистрировано замедление роста и снижение веса плода [18]. В ретроспективном когортном исследовании, включавшем 312 пациенток, отрицательный эффект атенолола был особенно выражен у женщин, начавших принимать препарат в ранние сроки беременности и получавших его длительное время [19]. При анализе проспективно собранных данных о 491 исходе беременности у 380 женщин с эссенциальной или вторичной АГ также показано, что прием атенолола в период зачатия и/или в I первом триместре беременности ассоциируется с низким весом новорожденного [20]. В случае применения препарата на протяжении всей беременности риск замедления внутриутробного роста составляет 25% [21]. В связи с вышеизложенным назначения атенолола в ранние сроки беременности рекомендуется избегать, а в поздние сроки препарат следует применять с осторожностью.
В одном из исследований было показано замедление роста плода под влиянием пропранолола [15], однако в других – эти данные не подтвердились. При применении метопролола в плацебо-контролирумом исследовании отрицательного влияния на внутриутробное развитие зарегистрировано не было [17]. Другие бета-адреноблокаторы при использовании короткими курсами (менее 6 недель) в III триместре беременности также не приводили к замедлению роста плода и в целом хорошо переносились [1]. Тем не менее, некоторые авторы рассматривают негативное влияние бета-адреноблокаторов на рост плода в качестве их группового эффекта [21].
Согласно результатам недавно проведенного кокрановского мета-анализа, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют определить влияние бета-адреноблокаторов на перинатальную смертность и частоту преждевременных родов у женщин с легкой и среднетяжелой гипертонией [22]. В мета-анализе также показано, что их применение может ассоциироваться с уменьшением гестационного возраста новорожденных. Под влиянием бета-адреноблокаторов возможно снижение частоты госпитализаций матерей и повышение частоты брадикардии и респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, однако эти эффекты наблюдались лишь в небольшом количестве исследований, включенных в мета-анализ [22].
В 13 клинических исследованиях (n = 854) бета-адреноблокаторы при легкой и среднетяжелой АГ у беременных сравнивались с метилдопой [22]. По результатам мета-анализа, они не превосходили метилдопу по эффективности и проявляли сходную с этим препаратом безопасность [22]. Авторы мета-анализа пришли к заключению о необходимости проведения больших рандомизированных исследований для определения соотношения польза/риск антигипертензивной терапии при легких и умеренных формах АГ у беременных. Если будет доказано, что польза от применения лекарственных средств превышает потенциальный риск, дальнейшие исследования должны быть направлены на выявление лучших препаратов для этой категории больных. С этой целью должны быть изучены и бета-адреноблокаторы. В целом имеющиеся на сегодняшний день сведения недостаточны и для того, чтобы исключить вероятность развития неизвестных побочных эффектов в случае применения бета-адреноблокаторов в ранние сроки беременности или на протяжении длительного времени [1].
В период беременности предпочтение рекомендуют отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам и препаратам с внутренней симпатомиметической активностью, так как они вызывают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой бета2-рецепторов, таких как нарушения периферического кровообращения и повышение тонуса миометрия [23].
Опыт применения антагонистов кальция у беременных, особенно в I триместре, ограничен. Высказывалось опасение по поводу потенциального тератогенного риска при применении данной группы антигипертензивных средств, поскольку кальций принимает участие во многих процессах органогенеза. Нарушение эмбриогенеза при применении некоторых антагонистов кальция было показано в эксперименте у лягушек [24], но в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты врожденных аномалий под их влиянием. Отсутствие тератогенного эффекта у антагонистов кальция при их использовании в I триместре беременности было подтверждено и в многоцентровом проспективном когортном исследовании [25].
При использовании в поздние сроки гестации антагонисты кальция эффективно снижают АД у женщин с легкой и среднетяжелой АГ (включая преэклампсию), не оказывая отрицательного действия на плод и новорожденного [1,2]. Наиболее исследованным препаратом данной группы у беременных является нифедипин, который изучался при лечении различных форм АГ и в качестве токолитического средства [26]. В проспективном клиническом исследовании (n = 126) показано, что нифедипин не уступает метилдопе по эффективности при лечении гестационной АГ, однако при его применении количество баллов по шкале Апгар у новорожденных было ниже, чем в группе, получавшей метилдопу [27]. Результаты многоцентрового рандомизированного исследования свидетельствуют о том, что рутинное назначение нифедипина пролонгированного действия при легкой и среднетяжелой АГ во II триместре беременности не оказывает положительного влияния на исходы беременности, но и не сопряжено с повышенным риском отрицательных эффектов на плод [27]. Нифедипин не приводил к повышению частоты врожденных аномалий у 57 детей, подвергшихся его действию в I триместре беременности [28]. В клинических исследованиях, включавших от 20 до 99 детей, подвергшихся внутриутробному воздействию препарата во II и III триместрах беременности, также не удалось выявить нежелательных последствий лечения [29-33].
Нифедипин позволяет успешно контролировать АД у женщин с преэклампсией. Не уступая по эффективности гидралазину и дигидралазину, он вызывает меньше побочных эффектов у матери и более удобен для применении [34]. Нифедипин короткого действия так же, как и другие препараты, применяемые для снижения АД в острых ситуациях, может вызывать гипотонию у матери и дистресс плода, однако эти побочные эффекты чаще наблюдаются при его сочетанном применении с магния сульфатом [35,36]. При применении данной комбинации также описан, по крайней мере, один случай нервно-мышечной блокады [37].
У новорожденных, матери которых получали сублингвальный нифедипин для лечения тяжелой преэклампсии, наблюдались более высокие показатели по шкале Апгар по сравнению с детьми, матери которых получали внутривенный гидралазин [38]. В другом исследовании показано, что, по сравнению с дигидралазином, нифедипин реже вызывает дистресс плода [39]. В сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании в группе женщин с тяжелой преэклампсией, получавших нифедипин, наблюдалось меньше внутриутробных смертей, чем в группе, получавшей празозин [40].
Капсулы нифедипина короткого действия обладают наиболее благоприятными фармакокинетическими свойствами в острых ситуациях, однако из-за риска сердечно-сосудистых осложнений, в т.ч. с летальными исходами, они отозваны с фармацевтического рынка ряда стран. В сравнительном исследовании показано, что таблетки нифедипина, хотя и отличаются более медленным развитием эффекта, не уступают капсулам по эффективности у женщин с тяжелой преэклампсией [41].
Другие производные дигидропиридина изучены значительно хуже нифедипина. В небольших исследованиях с коротким периодом наблюдения показана безопасность исрадипина при применении в поздние сроки беременности [42-46]. Препарат не оказывал нежелательного влияния на активность миометрия и утероплацентарный кровоток. По данным многоцентрового открытого исследования с участием 1650 женщин с тяжелой преэлампсией, исходы лечения для новорожденных не отличались при применении антагониста кальция нимодипина и магния сульфата [47]. Серьезных нежелательных эффектов на плод не выявлено и у недигидропиридиновых антагонистов кальция. Так, по данным небольшого ретроспективного исследования, верапамил не вызывал повышения частоты врожденных аномалий у детей, внутриутробно подвергшихся его действию в I триместре беременности [28]. У детей 137 женщин, получавших препарат во II и III триместрах беременности, также не показано нежелательных последствий лекарственной терапии [48].
Опыт клинического использования дилтиазема у беременных значительно меньше, чем нифедипина и верапамила. В экспериментах на животных он вызывал тератогенный эффект и индуцировал развитие выкидышей [49]. Теоретически препарат может вызывать те же побочные эффекты, что и верапамил.
Антагонисты кальция отнесены FDA к категории безопасности C, т.е. к группе препаратов, которые можно применять при беременности только в том случае, когда существует явная потенциальная польза для женщины. Осторожность следует соблюдать при одновременном применении любого препарата из этой группы с магния сульфатом [25].
Вазодилататоры миотропного действия используют преимущественно для контроля АД у женщин с преэклампсией. Гидралазин при длительном лечении хронической АГ у беременных эффективен в качестве монотерапии, однако в этом случае его обычно комбинируют с метилдопой или бета-адреноблокатором. Помимо усиления гипотензивного эффекта, использование комбинации позволяет устранить рефлекторную активацию симпатической нервной системы [1]. При хроническом применении гидралазин представляется достаточно безопасным для плода, хотя имеются сообщения о нескольких случаях тромбоцитопении [1].
Гидралазин для парентерального применения является одним из наиболее часто применяемых препаратов в острых ситуациях, когда уровень АД достигает опасных значений или внезапно резко повышается у женщин с преэклампсией. Требования, предъявляемые к лекарственному средству в этих случаях, включают: быстроту эффекта, способность снижать АД контролируемым образом, отсутствие неблагоприятного влияния на сердечный выброс, утероплацентарный кровоток и других неблагоприятных эффектов на мать и плод [1,2]. Гидралазин удовлетворяет лишь части из этих требований, в частности, он не оказывает нежелательного эффекта на кровообращение плода. К его преимуществам также относятся длительный опыт применения по данному показанию и удобство введения [1,2]. Однако, с точки зрения безопасности, препарат имеет и существенные недостатки: побочные эффекты, имитирующие угрозу эклампсии; синдром, характеризующийся гемолизом, повышением уровня печеночных ферментов и низким количеством тромбоцитов; гипотензия у матери и брадикардия у плода. В клиническом исследовании выявлена тенденция более частого развития серьезных желудочковых аритмий у женщин с эклампсией при лечении гидралазином по сравнению с лабеталолом [50].
Клинический опыт применения внутривенного лабеталола при высоком АД значительно меньше, чем гидралазина, однако на основании результатов сравнительных исследований можно предположить, что эти препараты проявляют сходную эффективность и безопасность [1]. При использовании лабеталола описаны случаи дистресса у плода и брадикардии у новорожденного. Обычно в острых ситуациях его рассматривают в качестве препарата второго ряда. Применения лабеталола рекомендуется избегать у женщин с бронхиальной астмой и застойной сердечной недостаточностью.
Как уже указывалось выше, нифедипин в сравнительных исследованиях продемонстрировал ряд преимуществ перед гидралазином как в отношении частоты побочных реакций, так и удобства применения, и большей предсказуемости гипотензивного эффекта, в связи с чем ряд исследователей рекомендуют отдавать ему предпочтение при лечении тяжелой преэклампсии.
Пероральный нифедипин проявлял в сравнительном исследовании сопоставимую с внутривенным лабеталолом эффективность при купировании гипертонических кризов у беременных, однако под влиянием нифедипина АД снижалось достоверно быстрее, и его гипотензивный эффект сопровождался выраженным увеличением диуреза в течение суток после приема [51]. При тяжелой АГ у беременных эффективен внутривенный исрадипин, но его безопасность у данной категории больных изучена значительно хуже, чем безопасность нифедипина [1].
Дигидралазин близок к гидралазину по химическому строению и фармакологическим свойствам, но способен оказывать неблагоприятное влияние на углеводный обмен. Поэтому его рекомендует применять лишь в случае неэффективности гидралазина, нифедипина или лабеталола. Использования другого мощного вазодилятатора – натрия нитропруссида при беременности рекомендуется избегать из-за высокого риска развития побочных эффектов у плода [1]. Натрия нитропруссид следует назначать только в случае неэффективности или недоступности менее безопасных альтернатив [1].
При беременности противопоказано применение ингибиторов АПФ, так как они угнетают рост плода, вызывают маловодие, почечную недостаточность и летальные исходы у новорожденных [1]. При использовании ингибиторов АПФ также зарегистрированы деформация костей, незакрытие артериального протока, респираторный дистресс-синдром и гипотензивный синдром плода [52]. Хотя риск этих осложнений не определен, ингибиторы АПФ не следует назначать при беременности, особенно во II и III триместрах.
Безопасность ингибиторов АПФ в I триместре окончательно не выяснена, однако предполагают, что потенциальный риск тератогенного эффекта может быть следствием основного фармакологического действия данной группы препаратов на плод. Имеются данные о 93 беременностях, при которых матери принимали ингибиторы АПФ в I триместре [53]. Их частыми исходами были преждевременные роды, низкий вес ребенка при рождении, замедление внутриутробного роста плода. Двое детей умерли в перинатальном периоде, у одного ребенка зарегистрирован порок развития, однако не отмечено ни одного случая почечной недостаточности. Окончательная причинно-следственная связь этих нарушений с ингибиторами АПФ не установлена. Причиной неблагоприятных исходов могли быть не только лекарственные средства, но и тяжесть заболевания матери, а в одном случае – многоплодная беременность.
Сведения о применении в период гестации антагонистов рецепторов ангиотензина II практически отсутствуют, но теоретически эта группа антигипертензивных средств может приводить к тем же побочным эффектам, что и ингибиторы АПФ, в связи с чем эти препараты также противопоказаны беременным [1,2]. Есть сообщение о развитии маловодия, гипоплазии легких и костей черепа плода с последующей внутриутробной смертью при использовании лозартана на протяжении 20-31 недель беременности [54].
Данные об эффективности и безопасности диуретиков при беременности противоречивы. Прежде всего, вызывает беспокойство тот факт, что преэклампсия сопровождается уменьшением объема циркулирующей плазмы, в связи с чем ее исходы для плода хуже у женщин с хронической АГ, у которых не удается увеличить объем плазмы. В связи с этим теоретическим опасением диуретики не рекомендуется использовать в качестве препаратов первого ряда. Кроме того, их назначение сопряжено с риском развития электролитных нарушений у матери. Однако есть сведения о том, что диуретики могут предотвращать развитие преэклампсии [1].
Мета-анализ, включавший 9 рандомизированных исследований (более 7000 участников) по применению мочегонных средств, выявил тенденцию к уменьшению под их влиянием развития отека и/или АГ и подтвердил, что частота побочных эффектов у плода при их применении не увеличивается [25]. Таким образом, было показано, что диуретики являются эффективными и безопасными лекарственными средствами, способными потенцировать действие других антигипертензивных препаратов. Их применение при беременности противопоказано только в случае исходно пониженной утероплацентарной перфузии (преэклампсия и угнетение внутриутробного роста). Рабочая группа по высокому АД при беременности (Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy) в США пришла к заключению, что диуретики можно применять для контроля АД у женщин, у которых АГ существовала до зачатия или возникла до середины беременности [25].
Дозы рекомендуемых при беременности антигипертензивных лекарственных препаратов представлены в таблице.
Помимо собственно антигипертензивных средств, для менеджмента АГ у беременных применяют и препараты других фармакологических групп. Так, для профилактики преэклампсии используют антиагреганты, прежде всего, низкие дозы аспирина. Систематический обзор, включавший 39 клинических исследований и, в общей сложности, 30563 женщины, показал, что антиагреганты могут снижать риск преэклампсии на 15%, риск преждевременных родов – на 8% и риск смерти плода или новорожденного – на 14% [6]. Однако результаты недавно опубликованного исследования свидетельствуют о том, что в период беременности у женщин, получающих низкие дозы аспирина, ацетилсалициловая кислота не подвергается полной инактивации в портальной системе, поступает в утероплацентарный кровоток и оказывает дезагрегирующий эффект у плода и новорожденного, в связи с чем для оценки безопасности подобной терапии необходимы дальнейшие исследования [55].
С целью профилактики судорог при преэклампсии или предупреждения рецидивирующих судорог у женщин с эклампсией назначают противосудорожную терапию. В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что магния сульфат снижает частоту развития эклампсии в смешанной группе, включавшей женщин с гестационной АГ и преэклампсией, более эффективно, чем фенитоин [4,56]. Осторожность следует соблюдать при назначении магния сульфата женщинам с тяжелой почечной недостаточностью. Нагрузочная доза препарата для них не отличается от рекомендуемой, поскольку распределяется во все жидкости организма, однако поддерживающие дозы требуют коррекции. В качестве альтернативы может быть рассмотрено назначение фенитоина. Последний обладает выраженным тератогенным потенциалом, но он проявляется только при назначении в I триместре беременности
