В последние 20 лет наблюдается значительный рост частоты нозокомиальных и внебольничных грибковых инфекций. Так, в США в 80-е гг. прошлого века частота ангиогенных инфекций, вызванных грибами рода Candida, выросла почти на 500% [1]. Доля ангиогенных инфекций, обусловленных этим возбудителем, увеличилась с 2% в 1980 г. до 5% в конце 80-х [2] и до 8% - в 90-х гг. [1]. По данным исследования, опубликованного в 1999 г., 12% всех нозокомиальных ангиогенных инфекций в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) США были вызваны грибами [3]. Заболеваемость иммунокомпрометированных больных кандидозом, по сведениям Центров по профилактике и контролю заболеваемости (CDC), возросла за последние 10-15 лет в 11 раз [4]. Грибы рода Candida вышли в стране на 6 место среди всех возбудителей нозокомиальных инфекций [5-7].
В других частях света также наблюдается рост распространенности микозов, однако, в меньшей степени, чем на североамериканском континенте. Так, в Финляндии частота кандидемии, хотя и увеличилась в период 1995-1999 гг. с 1,7 до 2,2 на 100 000 населения [8], составляет от 1/3 до 1/4 тех показателей, о которых сообщается в США (6,0-8,0/100 000) [9,10]. Сходные данные о частоте кандидемии получены в других европейских странах [11-13] и медицинских центрах Австралии [14]. Особенностью европейских стран является низкая частота внебольничных кандидемий [8]. Например, в вышеприведенном исследовании, проводившемся в Финляндии, она составила 1 на 84 случая, в то время как в США примерно 20% всех кандидемий развиваются еще до поступления пациентов в стационар [9]. По результатам крупномасштабного европейского исследования EPIC (1992), в котором участвовали 1417 ОИТ и 10 тыс. больных из 14 стран, грибы оказались на 4 месте среди наиболее частых возбудителей нозокомиальных инфекций [15], однако высказывается мнение о том, что это связано с избыточной диагностикой колонизации грибами, а не распространенностью заболевания [16].
Наибольший рост частоты грибковой инфекции отмечается у хирургических больных, особенно госпитализированных в ОИТ [17]. Так, в США с 1980 по 1989 гг. частота грибковых нозокомиальных инфекций у пациентов хирургического профиля увеличилась на 124% и составила: у больных с ожогами и травмами - 16,1/1000, в отделениях кардиохирургии – 10,1/1000, в отделениях общей хирургии - 7,3/1000 [17].
К факторам, способствующим развитию грибковых инфекций, относятся: постарение населения, увеличение (вследствие успехов в онкологии и транспланталогии) числа иммуннокомпромитированных больных, распространение ВИЧ-инфекции, достижения в области «большой» хирургии, широкое применение внутрисосудистых устройств и имплантатов, а также антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов и других иммуннодепрессантов.
Грибковые инфекции занимают значительное место и в структуре смертности населения развитых стран. Например, в США частота летальных исходов при их инвазивных формах достигает 40-50%. Микозы занимают в стране 7 место среди причин летальных исходов при инфекциях [18]. Только в 1992 г. грибы стали непосредственной причиной смерти 2300 больных [18]. Из них 70% составляли кандидоз, аспергиллез и криптококкоз. С точки зрения прогноза, особенно опасны диссеминированные инфекции. Так, при диссеминированном кандидозе, число случаев которого значительно увеличилось за последние 10 лет, летальность составляет 50-88% [19-21]. При инфекциях, вызванных другими («некандидными») грибами, например, Aspergillus, Fusarium или Trichosporon, риск смерти еще выше. У больных с нейтропенией при инфекциях, обусловленных этими возбудителями, летальность достигает 90-100% [22-24]. Однако эти инфекции обычно развиваются у лиц с выраженным иммунодефицитом, поэтому в хирургической практике встречаются редко.
Смертность при грибковых инфекциях в целом значительно превышает таковую при бактериальных инфекциях. Например, в США в 1995-1998 гг. смертность при ангиогенных инфекциях, вызванных Candida, составляла 40% и была выше, чем при инфекциях данной локализации, вызванных любым другим возбудителем [25]. Риск летальных исходов особенно высок при смешанной грибковой и бактериальной инфекции [16].
Наряду с высокой смертностью, диссеминированные микозы обусловливают и значительное удлинение продолжительности госпитализации, что, в свою очередь, ведет к выраженному увеличению затрат на их лечение. Например, при системном кандидозе длительность пребывания пациентов в стационаре увеличивается на 8-30 дней [5].
Этиология, патогенез, клинические формы
Наиболее широко распространенными возбудителями грибковых инфекций являются грибы рода Candida, среди которых повсеместно лидирует C. albicans. C. albicans отличается от других грибов Candida самой высокой патогенностью, что обусловлено наличием у этого возбудителя специфических ферментов, таких как протеаза и фосфолипаза.
По данным CDC, в конце 80-х и середине 90-х годов прошлого века Candida spp. занимали 4 место среди всех возбудителей нозокомиальтных ангиогенных инфекций. Аналогичные результаты были получены и в исследовании, проведенном в 55 медицинских центрах США в 1995-1998 гг. [25]. В исследовании, проведенном в 1992-1993 г. в ОИТ 97 больниц США, грибы (преимущественно Candida spp.) также были на 4 месте среди этиологических факторов ангиогенных инфекций и на 1 месте среди возбудителей мочевых инфекций [26]. Частота выделения грибковой флоры составила: при ангиогенной инфекции 12%, при нозокомиальной пневмонии – 6%, при инфекции мочевыводящих путей – 34% и при нозокомиальной инфекции ЛОР-органов и глаз – 12%. Данные, полученные в международной многоцентровой (n = 72) программе SENTRY, указывают на то, что Candida spp. являются причиной ангиогенных инфекций в 7-8% случаев [27].
За последние два десятилетия произошли значительные сдвиги в эпидемиологии кандидозов. В 60-70-х гг. C. albicans вызывала 85-90% всех случаев заболевания [28]. В 1988-1992 гг. в США частота инфекций у онкологических больных, обусловленных другими видами кандид, в сумме уже превышала таковую для C. albicans [29]. В данном исследовании только 42% случаев кандидемий были вызваны C. albicans, 18% - C. tropicalis, 17% - C. parapsilosis, 11% - C. glabrata, 4% - C. krusei и остальные 8% - другими видами кандид. Исследователи выдвинули предположение, что этот сдвиг является следствием широкого профилактического применения флуконазола. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями, в т.ч. у пациентов без злокачественных новообразований [30].
Изменение этиологической структуры кандидемий имеет важное практическое значение, так как и представители этого рода грибов различаются вирулентностью, клиническими проявлениями заболевания и чувствительностью к противогрибковым препаратам (табл. 1). C. tropicalis и C. albicans могут вызывать инвазивную и диссеминированную инфекцию [28]. C. parapsilosis менее вирулентна [31]. Инфекции, этиологическим фактором которых является C. parapsilosis, четко ассоциируются с внутривенной катетеризацией и чаще наблюдаются у детей. Невысокой вирулентностью отличаются C. krusei и C. glabrata, однако их сложнее лечить, так как C. krusei устойчива к азолам [32], а C. glabrata быстро приобретает резистентность к ним [30]. Оба микроорганизма также проявляют пониженную чувствительность к полиенам (амфотерицин В). Есть сведения, что исходы лечения при инфекциях, вызванных C. krusei и C. glabrata, хуже, чем при инфекции, вызванной C. albicans [29].
В настоящее время у хирургических больных в США примерно 50% грибковых инфекций вызывает C. albicans, 25% – C. glabrata [33].
Локальные проявления кандидоза, например, кожно-слизистые, эзофагит и кандидурия, как правило, не представляют угрозу жизни и не прогрессируют до стадии гематогенной диссеминации [35]. Тем не менее, присутствие Candida в любом органе или ткани является фактором риска потенциально летальной диссеминации и системного кандидоза. Для развития заболевания не достаточно присутствия микроорганизма, необходимы дополнительные факторы риска, наиболее типичными среди которых являются пребывание в ОИТ, использование венозных катетеров и антибиотиков широкого спектра действия, сахарный диабет и диализ.
«Некандидные» грибы встречаются значительно реже. Например, Aspergillus spp. составляют в этиологической структуре грибковых заболеваний 1,3% [36]. Наиболее распространенным возбудителем среди них является A. fumigatus. Аспергиллез преимущественно развивается у пациентов с длительным агранулоцитозом, обусловленным массивной цитостатической терапией или гематологическим заболеванием, а также при выраженной иммуносупрессии вследствие продолжительного применения глюкокортикоидов и/или других иммунодепрессантов [37,38]. При инвазивном аспергиллезе в 90% случаев первично поражаются легкие, в 5-10% - придаточные пазухи носа. Вследствие гематогенной диссеминации могут поражаться любые органы, включая головной мозг (7-20%). У реципиентов костного мозга Aspergillus spp. вызывают 5-13% инфекций (70% «некандидных» инфекций) [39], у реципиентов сердца или легких – 5-25% [33]. У больных лейкемией частота аспергиллеза достигает 10-20% [33]. Aspergillus spp. могут быть возбудителями поздней вентилятороассоциированной пневмонии.
Летальность при инвазивном аспергиллезе превышает 50% [36]. Он является важной причиной смерти пациентов с нейтропенией, особенно с лейкемией или после трансплантации висцерального органа. Показатель смертности у больных с нейтропенией достигает 90-100%, у реципиентов костного мозга – 85%, при поражении придаточных пазух носа и легких – 90%, центральной нервной системы – 100% [33].
Первичное кожное поражение, вызываемое грибами этого рода, обычно локализуется в месте установки венозного катетера или ассоциирует с наложением пластыря, где может образовываться черный струп, из биоптата которого выделяется возбудитель [33]. Поражение может распространяться на близлежащие кровеносные сосуды, приводя к их некрозу и инфарктам – осложнениям, которые не вызывают грибы рода Candida.
Fusarium spp. (F. solani, F. oxysporum, F. moliniforme) способны вызывать локальные (поражения кожи, подкожной клетчатки, роговицы глаза) или диссеминированные инфекции как у иммунокомпромитированных, так и у иммунокомпетентных больных [40-42]. В последнем случае они наблюдаются преимущественно у лиц с травмами, ожогами или перенесших большие хирургические вмешательства. Локальный фузариоз чаще развивается при травме, диссеминированный – при длительном агранулоцитозе. Диссеминированный фузариоз характеризуется высокой летальностью (до 90-100%).
Спектр известных грибов, способных вызывать заболевания у человека, быстро расширяется. В настоящее время их насчитывается более 400 видов [34]. Большинство из них вызывают инфекции у больных с тяжелым иммунодефицитом. Например, факторами риска развития криптококкоза, в подавляющем большинстве случаев обусловленного Cryptococcus neoformans, являются: выраженные нарушения клеточного иммунитета, обусловленные СПИДом, лимфомой, хроническим лимфолейкозом, Т-клеточным лейкозом, реакцией "трансплантат против хозяина", а также длительным применением глюкокортикоидов и иммуносупрессантов. Факторы риска развития мукормикоза (зигомикоз), возбудителями которого являются Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Cunninghammella spp., Absidia spp. и некоторые другие микроорганизмы, включают: декомпенсированный сахарный диабет, выраженную нейтропению, СПИД, длительное применение высоких доз глюкокортикоидов, распространенные глубокие ожоги, длительное лечение дефероксамином [43]. Мукормикоз характеризуется быстро прогрессирующим течением и очень высокой летальностью. У больных с нейтропенией, недоношенных детей, а также у лиц, длительно получающих инфузионную терапию с применением липидных препаратов, возможно развитие системного микоза, вызванного Malassezia spp. (M. furfur, M. sympodialis, M. globosa, M. restricta, M. obtusa, M. slooffia) [34].
В стационарах к развитию грибковых инфекций предрасполагают, в первую очередь, следующие вмешательства: большие хирургические операции, трансплантация висцеральных органов и костного мозга, широкое использование катетеров и имплантируемых устройств, интубация и гемодиализ. Развитию микозов способствуют длительное пребывание пациента в больнице и, особенно, в ОИТ, тяжесть исходного заболевания, наличие реакции «трансплантат против хозяина» и проведение лечения, направленного на предотвращение отторжения пересаженного органа, нарушения питания, азотемия, широкое применение антибактериальных средств и инфузионной терапии.
В десятилетнем (1990-2000 гг.) когортном ретроспективном исследовании, проведенном в ОИТ одной из клинических больниц во Франции, показано, что кандидемия в 100% случаев развивалась у больных с наличием факторов риска: установленным центральным венозным катетером (92,1%), подвергнутых искусственной вентиляции легких (72,5%), с недавней бактериальной инфекцией в анамнезе (70,6%), с высоким индексом грибковой колонизации (45.6%) [44]. Общая смертность в данном исследовании составила 60,8% (85% и 45,2% у терапевтических и хирургических больных соответственно). У пациентов терапевтического профиля чаще, чем у хирургических больных, наблюдались нейтропения, высокая плотность грибковой колонизации и использование стероидов. Независимыми факторами, ассоциированными с выживаемостью, были: предварительное хирургическое вмешательство (отношение шансов [ОШ] = 0,25; p <0,05], проведение противогрибковой терапии (ОШ = 0,11; p <0,05) и отсутствие нейтропении (ОШ = 0,10; p <0,05). По данным российского исследования, факторы риска встречаются у пациентов ОИТ со следующей частотой: центральные сосудистые катетеры – 85%, назогастральный зонд – 39%, антимикробная терапия – 49%, хирургическое вмешательство – 47%, искусственная вентиляции легких (ИВЛ) – 34%, иммуносупрессия – 34% [16].
Источники инфекции при микозах могут быть эндогенными и экзогенными [4]. Грибы рода Candida в норме колонизируют слизистую оболочку полости ротоглотки, желудочно-кишечного тракта, половых органов и кожу. Они высеиваются у 30-50% здоровых людей со слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и у 20-30% здоровых женщин со слизистой оболочки гениталий [34]. К усиленному размножению грибов в местах их обычной колонизации, преимущественно в желудочно-кишечном тракте, могут приводить любые факторы, угнетающие защитные функции.
Основным эндогенным источником заражения является желудочно-кишечный тракт, причем в большинстве случаев инвазии предшествует колонизация [44,45]. В условиях длительной госпитализации, при наличии какой-либо патологии, колониизация слизистых оболочек грибами Candida может возрастать с 15-40% (у практически здоровых людей) до 80% [4]. Однако инвазивный микоз у большинства пациентов не развивается, благодаря наличию в организме многочисленных защитных механизмов против грибковой инфекции (табл. 2). Для проникновения грибов из желудочно-кишечного тракта в кровь (феномен транслокации) и последующего их распространения необходимо нарушение защитных механизмов.
К числу наиболее важных, не иммунных защитных механизмов, относятся кожные и слизистые барьеры, конкурентное взаимодействие с нормальной бактериальной микрофлорой (конкуренция за питание и, возможно, локальная продукция бактериями веществ с антифунгальной активностью) [4]. Само по себе разрушение барьеров вследствие химической травмы, ожога или операции, как и нарушение нормального биоценоза кишечника на фоне длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, крайне редко приводит к развитию системного микоза, но создает предпосылки для этого в виде локального избыточного накопления грибов в местах повреждения. В здоровом организме нейтрофилы, макрофаги и эозинофилы фагоцитируют и убивают бластоспоры кандид, а альвеолярные макрофаги и нейтрофилы способны блокировать прорастание спор аспергилл. Нейтрофилы и моноциты уничтожают также псевдогифы Candida и гифы Aspergillus. Поэтому диссеминированные кандидоз и аспергиллез развиваются, прежде всего, при наличии количественных и функциональных дефектов нейтрофилов, особенно в условиях угнетения Т-клеточного звена иммунитете. В группу риска развития грибковых инфекций, наряду с больными с выраженным иммунодефицитом различного происхождения, входят также пожилые лица и новорожденные дети, пациенты с эндокринопатиями, тяжело больные, а также пациенты хирургического профиля с травмами, распространенными ожогами, перенесшие операции по трансплантации органов и тканей и другие обширные хирургические вмешательства [33,34,47].
Транслокации Candida из ЖКТ способствуют факторы, приводящие к нарушению структуры и функции клеток слизистой оболочки, например, нутритивные и метаболические расстройства, гипоперфузия в спланхническом бассейне, гипопродукция секреторного иммуноглобулина А [48].
У хирургических больных к развитию грибковых инфекций предрасполагают: осложненное течение послеоперационного периода, проведение реанимационных мероприятий, интенсивной терапии и длительной искусственной вентиляции легких [16]. В этих случаях имеется комплекс факторов, снижающих барьерную функцию слизистых оболочек: стресс, нарушения гемодинамики, гипоксия, длительная невозможность энтерального питания и другие в сочетании с массивной комбинированной антибиотикотерапией, которая необходима больным с высоким риском по жизненным показаниям [16]. Например, интестиногенная транслокация грибов, преимущественно из толстой кишки, объясняет достаточно высокую частоту выделения Candida при инфицированном панкреонекрозе и других гнойно-септических осложнениях деструктивного панкреатита [49]. К предрасполагающим факторам развития инфекции у данной категории больных относятся длительная антибиотикотерапия с применением препаратов широкого спектра действия, частое проведение релапаротомий с последующим открытым ведением раны и длительным дренированием брюшной полости [50]. Высеваемость грибов в этих ситуациях достигает 21-37% [49,50]. Интраабдоминальный кандидоз при панкреонекрозе может становиться причиной необратимости патологического процесса [16].
Высокий риск развития микозов существует у пациентов с повторными желудочно-кишечными перфорациями и перенесших операции на поджелудочной железе или спленэктомию, с тяжелыми ожогами, с почечной недостаточностью, с установленным центральным сосудистым катетером или находящихся на гемодиализе. Риск перитонита, вызванного Candida spp., повышен у больных с онкологическими заболеваниями, иммуносупрессией, циррозом печени, панкреатитом, перфорациями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), лечение которых не было начато в первые сутки, повторными перфорациями, несостоятельностью анастомозов, подвергшихся экстренным повторным вмешательствам на ЖКТ и находящихся на перитонеальном диализе [51].
При наличии у больного двух или более факторов риска вероятность развития грибковой инфекции увеличивается экспоненциально [51]. Схема патогенеза системного кандидоза у хирургических больных представлена на рисунке, основные факторы риска диссеминированого кандидоза – в таблице 3, факторы риска интраабдоминального кандидоза у хирургических больных – в таблице 4.
Кроме эндогенной транслокации Candida, возможен и экзогенный путь инфицирования. Особенно это характерно для С. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae [16]. В ряде исследований установлено, что источником инфицирования C. krusei, C. lusitaniae и C. parapsilosis могут быть руки медицинского персонала [52]. Различные штаммы грибов Candida выделяют с рук почти 40% здоровых медицинских работников хирургических ОИТ [52]. Фактором риска инфицирования C. parapsilosis является парентеральное питание. Считают, что C. parapsilosis обладает особым сродством к глюкозосодержащим растворам и способностью к адгезии на пластиковом материале сосудистых катетеров [52]. Одним из распространенных путей заражения рядом грибковых инфекций является ингаляция контаминированного воздуха. Так, риск возникновения микозов повышается во время капитального ремонта лечебных учреждений вследствие высвобождения спор из пыли [53]. Некоторые грибы, например, Aspergillus spp. могут передаваться с водой [54].
Клиническая картина кандидоза зависит от локализации, распространенности и глубины поражения [55]. Выделяют: поверхностный кандидоз (поражения слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода, толстой кишки, влагалища); поверхностный инвазивный кандидоз (распространение инфекции за пределы базальной мембраны, но без поражения паренхимы органов); глубокий кандидоз (поражение паренхимы внутренних органов и нервной системы); кандидемию (микробиологический феномен, означающий хотя бы однократное выделение грибов из гемокультуры) [16]. У больных в ОИТ кандидозная инфекция может стать причиной периферического тромбофлебита, что связано с предшествующей колонизацией грибов на коже пациента и инфицированием внутрисосудистого катетера [16]. Угрозу жизни больных создает инвазивный и диссеминированный кандидоз, который наиболее часто развивается при инфекции, вызванной C. albicans и C. tropicalis. При колонизации C. tropicalis он наблюдается у 80-100% пациентов [56]. Прогностические критерии развития диссеминированного кандидоза при выделении из различного материала C. albicans и C. tropicalis представлены в таблице 5.
Показания к назначению противогрибковых препаратов
Важным фактором, способствующим улучшению исходов системного кандидоза, является его своевременная диагностика с быстрым началом терапии. Клиническая картина заболевания неспецифична, поэтому основное значение имеют микроскопические, культуральные, газохроматографические и молекулярные методы диагностики [11]. У каждого пациента с подозрением на кандидоз или подверженного влиянию нескольких факторов риска грибковой инфекции рекомендуется осуществлять забор материала из дыхательных путей, дренажей, хирургических ран, крови, мочи, желудочного сока и с кожи вокруг каждого сосудистого катетера [50]. К сожалению, все лабораторные методы диагностики не лишены недостатков. Например, при культуральном исследовании крови даже у пациентов с нейтропенией или иммунносупрессией и сильном подозрении на диссеминированный кандидоз положительные результаты получают только в 50% случаев [57]. В связи с затруднениями диагностики до настоящего времени от 20% до 75% случаев инвазивных микозов остаются не диагностированными [4].
В ряде исследований было доказано, что раннее назначение противогрибковой терапии позволяет снизить летальность от системного кандидоза [19]. У пациентов, находящихся в ОИТ, специфическое лечение рекомендуется начинать при наличии эндофтальмита или хориоретинита, предположительно вызванных Candida spp., при клинических симптомах инфекции и наличии факторов риска развития инвазивного кандидоза, особенно в случае колонизации двух и более отдаленных друг от друга анатомических областей [16,50,51]. Эндофтальмит встречается у 9-22% больных с кандидемией, вызванной, как правило, C. albicans [51]. В свою очередь, фунгемия может быть признаком полиорганной недостаточности [58]. Колонизация грибами рода Candida двух или большего количества удаленных анатомических областей, как показано в ряде исследований, ассоциируется с повышенным риском (иногда даже в сравнении с фунгемией) развития диссеминированного кандидоза и летальности [58,59].
Противогрибковая терапия должна проводиться при выделении Candida spp. из крови или других в норме стерильных жидкостей, абсцессов или ожоговых ран, а также при индексе колонизации >0,5 или уточненном индексе колонизации >0,4* и при выделении C. tropicalis [51]. Хирургическим пациентам антимикозные препараты следует назначать в случае, если у них зарегистрирован хотя бы один эпизод кандидемии в послеоперационном периоде [50]. Клинические исследования показали, что у этих больных системные осложнения грибковой инфекции развиваются значительно чаще, чем у больных без фунгемии. Противогрибковые средства следует назначать пациентам с тяжелым панкреатитом и при выделении возбудителя у иммунокомпрометированных больных с подтвержденным интраабдоминальным абсцессом, перитонитом, а также при его выделении из мокроты или мочи [50]. В то же время, выделение Candida spp. из открытых ран, как правило, представляет собой контаминацию, а не истинную инвазию, поэтому не требует специфической терапии [50]. Она также не показана при выделении этого возбудителя у пациентов с прободной язвой [50].
Важным компонентом лечения инвазивного кандидоза является устранение или уменьшение выраженности факторов риска (удаление внутривенных или мочевых катетеров, компенсация сахарного диабета и др.) [34].
Выделение групп больных с высоким риском системного кандидоза позволяет своевременно начать «предупреждающую» фунгицидную терапию (профилактику) [16]. В контролируемых клинических исследованиях доказана эффективность антифунгальной профилактики инвазивного кандидоза у реципиентов трансплантатов костного мозга и печени [48,60]. В последние годы появились и доказательства эффективности противогрибковой профилактики у хирургических больных. В рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании показано, что применение флуконазола в дозе 400 мг в сутки у пациентов, перенесших интраабдоминальные хирургические вмешательства с последующей перфорацией ЖКТ или несостоятельностью анастомозов, на протяжении всего периода, до разрешения хирургической симптоматики, позволяет предупредить развитие кандидозного перитонита (р = 0,02) и колонизацию (р = 0,02), а также сократить продолжительность госпитализации [61].
В другом проспективном рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 260 пациентов с длительностью пребывания в ОИТ не менее 3 дней, была показана эффективность профилактического назначения флуконазола (400 мг/сутки в течение всего периода пребывания в ОИТ) тяжелобольным пациентам после хирургических вмешательств [62]. Частота развития грибковой инфекции, вызванной Candida spp., в группе получавших флуконазол была достоверно ниже, чем в контрольной группе.
Недавно опубликованы результаты исследования бельгийских ученых, целью которого было определение частоты развития грибковых осложнений у пациентов с острым панкреатитом и влияния на данный показатель раннего назначения флуконазола с профилактической целью [63]. В период с 1 января 1995 г. по 31 декабря 2002 г. в университетской клинике г. Гент было зарегистрировано 106 случаев острого панкреатита. В 46 случаях наблюдался, по крайней мере, один эпизод инфекционного осложнения. Интраабдоминальная грибковая инфекция была отмечена у 17 (37%) из 46 пациентов. Наиболее частым возбудителем была C. albicans (15 пациентов). У одного больного была выделена C. tropicalis, еще у одного – C. krusei. 18 пациентам была назначена ранняя противогрибковая терапия (флуконазол 0,4 г более чем за 48 часов до хирургического вмешательства), из них 9 – профилактически, а 9 – в качестве эмпирического лечения после выделения грибов рода Candida из других локусов. Эпизоды развития грибковой инфекции были зарегистрированы у 3 из 18 пациентов (16%), тогда как в группе, не получавшей флуконазол, этот показатель составил 58%. Продолжительность госпитализации в целом оказалась одинаковой в обеих группах, однако продолжительность нахождения в ОИТ у пациентов, принимавших флуконазол, была в 2 раза ниже (11 и 20 дней соответственно). Смертность не отличалась в обеих группах (5 и 9 пациентов соответственно).
Показания к профилактическому применению противогрибковых средств в хирургии и ОИТ представлены в таблице 6.
Факторами, ограничивающими профилактическое применение противогрибковых средств, являются риск развития резистентности возбудителей к флуконазолу и сдвиг в этиологической структуре кандидозов в сторону преобладания возбудителей, устойчивых к азолам и другим препаратам (C. glabrata, C. krusei). Поэтому применение антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для пациентов с высоким (не менее 15%) риском возникновения этого осложнения [34].
Устойчивость к азолам C. albicans и C. tropicalis описана у пациентов со СПИДом и больных с сильно выраженным иммунодефицитом другого происхождения, например, реципиентов трансплантатов костного мозга [64]. Однако данные недавно опубликованного проспективного исследования показали, что, несмотря на увеличение потребления флуконазола в последние годы, снижения чувствительности к нему у штаммов Candida spp., выделенных из крови, не наблюдается [65]. В этом исследовании было проанализировано 1095 эпизодов кандидемии, наблюдавшихся в Тайване в период с 1994 по 2000 гг. Наиболее частым возбудителем была C. albicans (50,4%), реже выделялись штаммы C. tropicalis (20,5%), C. parapsilosis (14,2%) и C. glabrata (12,0%). Чувствительность к флуконазолу была определена у 552 штаммов. Частота выделения резистентных штаммов составила 0,7%. В 1994-95 гг. и в 1999-2000 гг. чувствительными к данному противогрибковому препарату были, соответственно, 94% и 97% выделенных штаммов (p = 0,06). Показатели летальности у пациентов с нозокомиальной кандидемией составляли 43,2% в 1994-95 гг. и 25% - в 2000 г. (p = 0,005). Потребление флуконазола в период с 1991 по 2000 г. возросло почти в 10 раз – с 0,5-1 г до 9-10 г на 1000 койко-дней.
Таким образом, несмотря на повышение частоты случаев нозокомиальных грибковых инфекций значительное увеличение потребления флуконазола привело к снижению летальности без повышения уровня резистентности к нему штаммов Candida spp.
Рекомендуемая профилактическая доза флуконазола, в зависимости от степени риска развития генерализованной грибковой инфекции, составляет 50-400 мг/сут [16], однако есть сведения, что применение низких доз препарата (менее 400 мг/сут) может способствовать развитию резистентности C. glabrata [33].
Лекарственные средства для лечения грибковых инфекций
В настоящее время для лечения системных микозов применяются две группы лекарственных средств – азолы (флуконазол и итраконазол) и полиены (амфотерицин В). Полиеновый антибиотик амфотерицин В находится на фармацевтическом рынке уже более 30 лет. Он обладает широким спектром противогрибкового действия в отношении различных штаммов Candida spp. (у C. lusitaniae встречаются устойчивые штаммы)., Aspergillus spp. (A. terreus может быть устойчивым), C. neoformans, возбудителей мукомикоза (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), S. schenckii, возбудителей эндемичных микозов (B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis) и некоторых других грибов [64]. Препарат эффективен при тяжелых формах разнообразных системных микозов, причем в большинстве случаев его эффективность доказана в хорошо спланированных адекватных клинических исследованиях. Амфотерицин В входит в состав комбинированного режима интестинальной селективной деконтаминации, достаточно широко используемой в хирургии и интенсивной терапии, в т.ч. для предотвращения патологической колонизации и транслокации грибов [37]. В течение многих лет он рассматривался в качестве препарата выбора при большинстве системных микозов, однако в последние годы при многих грибковых инвазиях его вытесняет с этой позиции производное азола – флуконазол.
Существенным недостатком амфотерицина В, ограничивающим его применение, является токсичность, прежде всего, нарушение функции почек. Возможны также гепатотоксический эффект, нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), аллергические (сыпь, зуд, бронхоспазм) и гематологические реакции (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС [64]. При внутривенном введении амфотерицина В могут наблюдаться разнообразные реакции на инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Препарат вызывает и местные нежелательные эффекты: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. При интраперитонеальном введении амфотерицина В существует высокий риск развития химического перитонита, поэтому такой путь введения не рекомендуется [66].
Учитывая низкий уровень безопасности амфотерицина B, многие авторы рекомендуют прибегать к его парентеральному введению лишь в случаях кандидной инфекции, вызванной возбудителями, нечувствительными к флуконазолу, например, C. crusei и C. glabrata, а также при аспергиллезе [16,67].ксичностью, прежде всего, нефротоксичностью, отличаются липосомальные формы амфотерицина B, но они имеют ограниченное применение из-за высокой стоимости лечения. Недостаточная изученность липосомальных форм у хирургических больных и в практике ОИТ не позволяют рекомендовать их применение у больных в критических состояниях [48].
Среди производных азола для лечения грибковых инфекций наиболее широкое применение получил флуконазол. Это объясняется, в первую очередь, благоприятным соотношением эффективность/безопасность препарата. Как и амфотерицин В, флуконазол характеризуется широким спектром противогрибкового действия. Наибольшую активность он проявляет в отношении большинства возбудителей кандидоза (С. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др.), криптококка, кокцидиоида и дерматомицетов [66]. К нему чувствительны и многие другие грибы, включая возбудителей оппортунистических и эндемичных микозов. Практически важным отличием спектра действия флуконозола от такового амфотерицина B является отсутствие активности в отношении аспергилл.
В ряде сравнительных исследований флуконазол проявлял одинаковую с амфотерицином В эффективность при лечении системного кандидоза, однако не оказывал нефротоксического действия [48]. Частота других побочных эффектов при применении флуконазола была также значительно ниже, чем при использовании амфотерицина В. Показана также высокая эффективность флуконазола при лечении хронического диссеминированного кандидоза [48].
Хорошая переносимость является серьезным преимуществом флуконазола перед амфотерицином В, и большинством других триазолов, присутствующих в настоящее время на фармацевтическом рынке. В ее основе лежит высокое сродство препарата по отношению к ферментным системам микроорганизмов, в 10000 раз превышающее таковое для человека. В клинических испытаниях, включавших более 4000 участников, флуконазол отменяли из-за побочных эффектов лишь в 1,5% случаев [68]. В отличие от итраконазола он не приводит к развитию сердечной недостаточности и значительно реже вызывает гепатотоксические реакции [66]. Концентрации флуконазола, в отличие от итраконазола, не снижаются в условиях низкой кислотности желудочного сока, поэтому его можно сочетать с противоязвенными препаратами и другими лекарственными средствами, снижающими кислотность [69]. Флуконазол отличается от других триазолов и низким потенциалом клинически значимых лекарственных взаимодействий, что важно у больных, получающих сопутствующую терапию.
К другим достоинствам препарата относятся благоприятные фармакокинетические свойства. В отличие от амфотерицина В он не только хорошо всасывается при введении внутрь, но и обладает высокой биодоступностью (95%), обеспечивающей создание сопоставимых концентраций в крови при пероральном и внутривенном введении; длительным периодом полувыведения (более суток), позволяющим принимать препарат 1 раз в день; равномерным распределением по организму и созданием высоких концентраций в органах и тканях [66]. У пациентов, госпитализированных в хирургические ОИТ, как показало недавно проведенное фармакокинетическое исследование, объем распределения препарата и период его полувыведения увеличиваются по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев [69].
Низкая токсичность флуконазола позволяет использовать его у разных категорий пациентов, включая новорожденных и лиц пожилого возраста, особенно подверженных риску грибковых инфекций.
Наличие лекарственных форм для перорального и парентерального применения позволяет использовать флуконазол при системном кандидозе в виде ступенчатой терапии (7 дней внутривенно, затем не менее 10 дней – внутрь), приводящей к снижению экономических затрат на лечение [16].
Доступным препаратом флуконазола c подтвержденной клинической эффективностью и доказанной безопасностью является Флюмикон («Ай Си Эн Октябрь», Россия), производимый в капсулах по 50 мг № 7 и 150 мг № 1. В исследовании, проведенном в Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН продемонстрирована биоэквивалентность препарата Флюмикон и оригинального препарата Дифлюкан (Пфайзер, Франция), что свидетельствует о высоком качестве препарата Флюмикон и позволяет проводить адекватную противогрибковую терапию с существенно меньшими затратами на курс лечения.
Выбор противогрибкового препарата для конкретного больного зависит от вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым средствам, локализации микоза и клинического состояния пациента. Современные рекомендации по выбору препаратов при наиболее распространенных глубоких микозах представлены в таблице 7, схемы лечения кандидемии и острого диссеминированного кандидоза в зависимости от вида возбудителя и состояния пациента – в таблице 8.
В большинстве европейских стран при кандидемии флуконазол применяют в дозе 400 мг/сут в течение 10-14 дней [16]. Российские авторы предлагают использовать при генерализованном (кандидемия) или интраабдоминальном кандидозе у больных, оперированных на органах брюшной полости, следующий режим лечения: флуконазол внутривенно в течение 7 дней в дозе 400 мг/сут, затем по 200 мг/сут (при возможности внутрь) до исчезновения клинико-лабораторных признаков грибковой инфекции (элиминация грибов при микробиологическом исследовании крови, перитонеального экссудата и мочи) [16]. В случае выделения штаммов C. tropicalis, C. pаrapsilosis или C. lusitataniae до получения результатов определения чувствительности рекомендуется назначать более высокие дозы флуконазола (600–800 мг/сут) [16].
До недавнего времени высказывались предположения о наличии антагонистических взаимоотношений между производными азола и амфотерицином В [71-72], однако они были опровергнуты результатами многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором изучалось сочетанное применение высоких доз флуконазола внутрь с плацебо или с амфотерицином В при лечении кандидемии и ее последствий у 219 пациентов без нейтропении [73]. Пациенты были рандомизированы на две группы: первая получала флуконазол внутрь по 800 мг в сутки в сочетании с плацебо, вторая – флуконазол в той же дозе в сочетании со стандартным амфотерицином В внутривенно в дозе 0,7 мг/кг в сутки. Оценка эффективности терапии была проведена на 30 день лечения. Критериями эффективности были: разрешение всех симптомов и признаков инфекции Candida spp., отрицательные результаты микробиологических исследований крови в конце лечения и в период последующего наблюдения, отрицательные результаты культурального исследования образцов из стерильных в норме локусов, из которых ранее были выделены штаммы Candida spp., и разрешение местных симптомов воспалительного процесса. В группе больных, получавших флуконазол в сочетание с плацебо, показатель эффективности составил 57%, в то время как в группе флуконазол + амфотерицин В – 69% (p = 0,08). Добиться полной эрадикации возбудителя не удалось у 17% пациентов из группы флуконазол + плацебо и у 6% - из группы флуконазол + амфотерицин В (p = 0,02). Средняя продолжительность курса лечения в первой группе составила 16,7±0,9 дней, во второй – 15,0±0,7 дней (p = 0,123). Таким образом, в данном исследовании было показано не только отсутствие антагонистических взаимоотношений при сочетанном применении флуконазола и амфотерицина В, но и улучшение исходов лечения кандидемий, что позволяет рассматривать вопрос о назначении комбинированного лечения пациентам, у которых монотерапия оказалась неэффективной.
Для лечения инвазивного аспергиллеза препаратом выбора является амфотерицин В (1,0-1,5 мг/кг/сут до суммарной дозы 2,0-2,5 г). Однако он может оказаться неэффективным у больных с выраженным иммунодефицитом [74]. Пациентам со стабильным состоянием или после его стабилизации, на фоне лечения амфотерицином В, можно применять итраконазол (0,4 г/сут в течение 2-6 мес) [34]. Амфотерицин В также является основным препаратом для лечения диссеминированного фузариоза (1,0-1,5 мг/кг/сут), мукормикоза (зигомикоз; 1,0-1,5 мг/кг/сут до суммарной дозы 30-40 мг/кг), системного микоза, вызванного Malassezia spp. (1,0-1,5 мг/кг/сут), и ряде других грибковых инфекций. В качестве альтернативного средства в большинстве случаев можно использовать более дорогостоящий липосомальный амфотерицин В [34].
Наряду с липосомальным амфотерицином В, на мировом фармацевтическом рынке существуют липид-ассоциированные лекарственные формы препарата (LFAB) - амфотерицин В - липидный комплекс (ABLC) и амфотерицин В - коллоидальная дисперсия (ABCD). Как и истинная липосомальная форма, два последних препарата отличаются от стандартного амфотерицина В меньшей нефротоксичностью, однако ABCD чаще вызывает реакции на инфузию и в целом не имеет выраженных достоинств [75]. Все липидные препараты, как и стандартный амфотерицин В, могут повышать уровень креатинина и вызывать электролитные нарушения, следствием которых могут быть нарушения сердечной проводимости с развитием фибрилляции желудочков и смерти во время инфузии, поэтому при применении любого из них необходимо мониторировать уровень электролитов [70].
В ряде исследований у больных с инвазивными грибковыми заболеваниями показана равная или большая эффективность липидных форм амфотерицина В, по сравнению со стандартным препаратом, при значительно лучшей переносимости последних [76], однако их применение ограничивает крайне высокая стоимость лечения: стоимость суточной дозы стандартного амфотерицина В составляет $20, в то время как стоимость липид-ассоциированной лекарственной формы может достигать $1000 в день [70]. Их выбор можно считать обоснованным только у пациентов с высоким риском осложнений со стороны почек [77]. Следует также помнить, что все липидные препараты не полностью лишены нефротоксического действия, в связи с чем при нарушении функции почек их нужно применять с осторожностью [78,79].
Среди «старых» азолов эффективность в отношении грибов рода Aspergillus доказана для итраконазола [80]. В настоящее время появилась новая лекарственная форма этого лекарственного средства – итраконазол в циклодекстрине как для перорального, так и внутривенного введения. Циклодекстрин стабилизирует азолы, улучшает их всасываемость при приеме внутрь и повышает уровень концентраций в крови и тканях. В связи с тем, что циклодекстрин выделяется почками, итраконазол в циклодекстрине следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек [70]. Больным с нефротоксическими реакциями (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин) он противопоказан.
В настоящее время разрабатываются препараты второго поколения триазолов. Главным их достоинством является расширенный спектр действия. В частности, они активны в отношении C. krusei, который часто проявляет резистентность к флуконазолу. Ко второму поколению триазолов относится вориконазол – производное флуконазола, активное в отношении широкого спектра грибов Candida, включая C. krusei и Aspergillus spp., резистентные к амфотерицину В [81,82]. Его эффективность при инвазивном аспергиллезе была подтверждена в клиническом исследовании [83]. В стадии домаркетинговых клинических испытаний находится и другое производное флуконазола – равуконазол, обладающий активностью в отношении различных видов кандид [84]. Еще один препарат второго поколения, позаконазол, является производным итраконазола. Он действует на многие виды Candida [84], а также Fusarium [85] и характеризуется отличным профилем безопасности.
Недавно FDA разрешило медицинское применение каспофунгина – первого представителя класса кандинов с широким спектром действия, включающим Candida и Aspergillus spp. В опытах на мышах также продемонстрирована его активность в отношении гистоплазм и пневмоцист [86]. Препарат, являясь ингибитором синтеза глюкана, обладает принципиально новым механизмом действия – угнетает формирование клеточной стенки, приводя к ее разрушению и гибели микроорганизма. Эффективность и безопасность препарата при лечении инфекций, вызванных грибами Candida, была доказана в нескольких клинических исследованиях [87].
В двух рандомизированных двойных, слепых исследованиях у пациентов с кандидозным поражением пищевода каспофунгин (50 мг/сут в/в) проявлял сходную эффективность с флуконазолом (200 мг/сут в/в) и амфотерицином В (0,5 мг/кг/сут в/в) [87].
В международном многоцентровом исследовании каспофунгин превосходил амфотерицин В по эффективности и безопасности при лечении инвазивных кандидозов [88]. В этом исследовании участвовали 239 госпитализированных пациентов с положительными результатами культуральных тестов на кандиды, набранные в период с ноября 1997 г. по июнь 2001 г. в 56 медицинских центрах 21 страны. Их рандомизировали к приему каспофунгина или амфотерицина В. Лечение оказалось эффективным у 80,7% пациентов, получавших каспофунгин, и у 64,9% пациентов из группы амфотерицина В. Среди пациентов с кандидемией положительный результат наблюдался у 71,7% больных в группе каспофунгина и у 62,8% - в группе сравнения. Умеренные или тяжелые побочные реакции, связанные с инфузией, наблюдались в 32% случаев в группе амфотерицина В и в 0,9% – в группе, получавшей каспофунгин. У пациентов, лечившихся каспофунгином, также достоверно реже отмечались нефротоксические реакции.
Изучение активности препарата в отношении 3959 клинических штаммов Candida spp., полученных из 95 медицинских центров в разных регионах мира, в сравнении с активностью флуконазола и итраконазола, показало, что МИК90 каспофунгина в отношении 96% штаммов C. albicans, C. dubliniensis, C. tropicalis и C. glabrata составляла 1 мкг/мл [89]. Препарат также проявлял высокую активность в отношении Candida spp. с высоким уровнем резистентности к флуконазолу и итраконазолу (МИК90 в отношении 99% штаммов - 1 мкг/мл и менее).
Эффективность каспофунгина (нагрузочная доза 70 мг, затем по 50 мг/сут в/в) при инвазивном аспергиллезе продемонстрирована в несравнительном исследовании у пациентов с рефрактерностью или непереносимостью стандартной терапии [90]. Благоприятный результат (полный или частичный ответ) наблюдался у 37 из 83 пациентов (45%). Переносимость препарата в клинических исследованиях была сопоставима с таковой флуконазола и значительно лучше, чем амфотерицина В. FDA одобрило применение каспофунгина для лечения аспергиллеза у пациентов, не отвечающих на стандартную терапию.
В стадии изучения находятся еще 2 представителя класса кандинов – микафунгин и анидулафунгин. Их спектр активности близок таковому каспофунгина. Все кандины отличаются хорошей переносимостью, вызывая преимущественно инфузионные реакции, и не требуют коррекции дозы при любой степени почечной недостаточности [90].
Разработана мультиламеллярная липосомальная лекарственная форма нистатина. Согласно результатам II фазы клинических испытаний, липосомальный нистатин эффективен для лечения рефрактерного инвазивного кандидоза и аспергиллеза [91].
К другим экспериментальным противогрибковым препаратам, находящимся на ранней стадии изучения, относятся сордарины и новые производные амфотерицина В. Исследуются также возможности комбинирования противогрибковых препаратов с рекомбинатными гематопоэтическими цитокинами [70]. Предпринимаются попытки создания противогрибковых вакцин [92,93].
Таким образом, поиск эффективных и безопасных средств для профилактики и лечения микозов продолжается, однако на сегодняшний день они остаются серьезной медицинской проблемой, в том числе и у хирургических больных.
