Введение
Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 признана наиболее актуальной проблемой для систем здравоохранения всех государств. Высокая летальность и громадные социально-экономические последствия в условиях постоянного обновления информации о наиболее эффективных подходах к лечению COVID-19, необходимость применения лекарственных средств вне показаний, одобренных инструкцией (off-label), заставляют страны разрабатывать национальные планы действий. В РФ таким рабочим документом являются временные методические рекомендации Министерства здравоохранения «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Документ, периодически обновляемый, базируется на материалах по диагностике, профилактике и лечению COVID-19, опубликованных специалистами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), китайского, американского и европейского центров по контролю заболеваемости, на анализе отечественных и зарубежных научных публикаций, нормативах Минздрава России и Роспотребнадзора.
В статье представлен аналитический обзор препаратов, рекомендованных в последней (восьмой)версии временных методических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», от 03.09.2020 и в других источниках.
Препараты этиотропной терапии
В качестве этиотропных средств для лечения COVID-19 предложено несколько препаратов (фавипиравир, гидроксихлорохин, азитромицин [в сочетании с гидроксихлорохином], препараты интерферона-α, ремдесивир, умифеновир) [1].
Фавипиравир – противовирусный препарат, разработанный в Японии для лечения гриппа. Обладает широким спектром активности в отношении РНК-содержащих вирусов, включая грипп, рино-, респираторно-синцитиальный вирус [2]. Фавипиравир − трифосфат, аналог пуринового нуклеозида, который ингибирует РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса.
В ряде исследований было продемонстрировано, что фавипиравир эффективно ингибирует новый коронавирус SARS-CoV-2 в культуре клеток.
Фавипиравир, выпускаемый под торговым наименованием Авифавир, зарегистрирован в России 30 мая 2020 г. как лекарство от коронавирусной инфекции [3–5].
Фавипиравир изучался в качестве потенциального средства лечения COVID-19 в разных странах: в Китае – в феврале, в Японии – в марте 2020 г. В Китае в открытом нерандомизированном исследовании фавипиравир сравнивали с комбинацией лопинавир+ритонавир. В группе фавипиравира медиана до элиминации вируса составила 4 дня и была значительно меньше, чем в группе сравнения (11 дней). При этом к десятому дню элиминация вируса была зарегистрирована у 80% пациентов, получавших фавипиравир. Улучшение, по данным компьютерной томографии органов грудной клетки, через 14 дней после окончания исследуемой терапии зафиксировано у 91,4% пациентов в группе фавипиравира и только у 62,2% – в контрольной группе. Побочные эффекты в группе фавипиравира наблюдались в 5 раз реже, чем в группе сравнения. В марте 2020 г. начались испытания в Италии. В июле 2020 г. после завершения клинического испытания с участием 89 пациентов японские исследователи сообщили, что не смогли обнаружить у фавипиравира терапевтического эффекта при лечении им COVID-19 [6–9].
В Российской Федерации (РФ) в настоящее время проводятся клинические исследования эффективности и безопасности препарата фавипиравир. Предварительные результаты демонстрируют, что в группе пациентов, принимавших фавипиравир, элиминация вируса происходит на 2 дня быстрее, чем в группе пациентов, получавших стандартную терапию (разница статистически достоверна).
Фавипиравир зарегистрирован в РФ на следующих условиях: применение только в стационаре под наблюдением медицинского персонала; предупреждение в инструкции по медицинскому применению о неполноте клинических данных при регистрации препарата; препарат противопоказан с целью назначения детям и беременным; предоставление данных Фармаконадзора с установленной периодичностью; обязательность посерийного выборочного контроля качества лекарственных средств в соответствии с законодательством РФ; завершение клинического исследования в полном объеме с целью получения дополнительных статистически значимых данных по безопасности и клинической эффективности лекарственного препарата [1] .
Гидроксихлорохин+азитромицин. Гидроксихлорохин (наряду с мефлохином, хлорохином, хинином, хинидином и примахином) относят к хинолинам − старейшей группе противомалярийных препаратов. Гидроксихлорохин отличается от своего предшественника хлорохина только добавлением гидроксильной группы, что обусловливает меньшую частоту побочных эффектов при длительном применении [10].
Азитромицин, широко используемый в качестве антибактериального средства, также продемонстрировал in vitro противовирусную активность, точный механизм которой на сегодняшний день неизвестен [11–13]. Исследователи предполагают возможность ингибирования препаратом процесса эндоцитоза, ограничение вирусной репликации [14], а также индукцию синтеза интерферона [15, 16]. Хорошо известно, что макролиды также обладают противовоспалительной активностью [17].
Главным показанием к использованию хинолинов является профилактика и лечение острых приступов малярии. Хинолины обладают иммуномодулирующим действием на некоторые цитокины, такие как интерлейкин-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, что используется при лечении аутоиммунных заболеваний (ювенильный ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка).
Есть некоторые свидетельства противовирусных свойств препаратов, в т.ч. в отношении коронавирусов [18, 19]. Активность in vitro в отношении новой короновирусной инфекции SARS-CoV-2 в проведенных исследованиях значительно варьировалась [20–22].
Данные о противовирусной активности, возможность применения при аутоиммунных заболевания, доступность многочисленных генериков, низкая стоимость сделали хинолины привлекательным вариантом для лечения COVID-19. Разрешение на экстренное применение гидроксихлорохина и хлорохина для лечения COVID-19 FDA (Food and Drug Administration) выдала в конце марта. Также эти препараты вошли во временные руководства по терапии новой коронавирусной инфекции других стран, в т.ч. Китая и России [1].
Первые нерандомизированные исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты. B. Yu et al. сообщили о снижении показателей смертности среди госпитализированных лиц, получавших гидроксихлорохин (отношение шансов [ОШ]=0,36, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,18–0,75) [23].
Другое нерандомизированное исследование, выполненное S. Arshad et al., также показало снижение числа летальных исходов среди лиц, получавших гидроксихлорохин (ОШ=0,34, 95% ДИ: 0,25–0,46). Но проведенный анализ не учитывал тяжести заболевания, а также факта использования в отдельных случаях глюкокортикостероидов (ГКС), которые также могли влиять на исход заболевания [24]. Так, около 80% пациентов, получавших гидроксихлорохин, тоже были назначены ГКС. В группе сравнения назначение ГКС составило около 40%.
Результаты двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не продемонстрировали снижения абсолютного риска летального исхода, по крайней мере на 1% при исходном риске 25% среди пациентов, получавших гидроксихлорохин, по сравнению с теми, кто не лечился данным препаратом (относительный риск [ОР]=1,07, 95% ДИ: 0,97–1,19). В проведенных впоследствии пяти нерандомизированных исследованиях также не удалось выявить положительного влияния гидроксихлорохина на исход заболевания [25–29].
Результаты еще одного РКИ показали, что коронавирусая инфекция у пациентов, получавших гидроксихлорохин, характеризуется бόльшими сроками госпитализации (пребывание в больнице составило в среднем 16 дней по сравнению с 13 в контрольной группе) и худшими показателями 28-дневной выживаемости [30]. Кроме того, на фоне использования гидроксихлорохина отмечена бόльшая частота случаев, потребовавших перевода больных на искусственную вентиляцию легких.
Согласно совокупности данных четырех РКИ, лечение гидроксихлорохином может повышать риск возникновения побочных эффектов (ОР=2,36, 95% ДИ: 1,49–3,75) [31–34]. Исследования свидетельствуют о риске удлинения интервала QT среди пациентов, получавших гидроксихлорохин, по сравнению с пациентами, его не получавшими (ОР=8,47, 95% ДИ: 1,14–63,03) [27, 28, 31]. Кроме того, есть данные, согласно которым у 16% пациентов, принимавших гидроксихлорохин, наблюдались аритмии по сравнению с 10% больных, его не принимавших (ОР=1,56, 95% ДИ: 0,97–2,50) [28].
Результаты крупных РКИ по применению гидроксихлорохина госпитализированными пациентами с COVID-19 послужили причиной принятия ряда регуляторных решений: приостановка назначения препарата в рамках исследования Solidarity, проводимого ВОЗ (решение ВОЗ от 17.06.2020), отмена разрешения FDA на использование гидроксихлорохина для лечения COVID-19 некоторыми госпитализированными пациентами, когда клиническое исследование недоступно или участие не представляется возможным (решение FDA от 15.06.2020). Кроме того, приостановлено несколько крупных исследований в Великобритании [35–37].
Опираясь на результаты многочисленных опубликованных зарубежных исследований, а также собственный опыт, российские эксперты считают возможным применение гидроксихлорохина в низких дозах, что в меньшей степени ассоциировано с нарушениями сердечного ритма у пациентов с легкой и среднетяжелой формами COVID-19. Эксперты подчеркивают, что решение вопроса о назначении гидроксихлорохина должно приниматься индивидуально на основе оценки соотнесения пользы и риска для конкретного пациента. Перед назначением гидроксихлорохина и во время его приема следует уделить особое внимание результату электрокардиографии (ЭКГ), в частности величине QT. Вопросы о назначении гидроксихлорохина в случае измененной ЭКГ и о дальнейшей терапии в случае возникших при лечении изменений ЭКГ решаются строго индивидуально, в тесном взаимодействии с кардиологами. Для контроля кардиотоксичности гидроксихлорохина необходимо проведение инструментального и клинического мониторинга, в т.ч. интервала QT, всем пациентам, которым планируется назначение гидроксихлорохина. ЭКГ назначается перед началом лечения, контроль осуществляется 1 раз в 5 дней [1].
В марте сего года исследователи Университета Миннесоты провели первое широкомасштабное исследование гидроксихлорохина для оценки возможности его использования в качестве профилактического средства [38]. В исследование был включен 821 человек старше 18 лет без симптомов заболевания по всей территории США и из трех провинций Канады, у которых был контакт с лицами с подтвержденным диагнозом COVID-19 в течение более 10 минут. Из них 87,6% относились к группе высокого риска заражения (на момент контакта были без маски и защиты для глаз), остальные– среднего (в маске, но без защиты глаз). В течение 4 дней после контакта участники рандомизировались в группы плацебо или гидроксихлорохина в виде таблеток по 200 мг общей продолжительностью терапии 5 дней.
В течение 14 дней последующего наблюдения по результатам полимеразной цепной реакции или симптоматически диагноз COVID-19 был установлен у 107 (13%) исследуемых и значительно не отличался от групп гидроксихлорохина и плацебо (11,8 против 14,3%, 95% ДИ). При этом побочные эффекты чаще отмечались в группе гидроксихлорохина, чем в группе плацебо (40,1 против 16,8%), наиболее частыми из которых были тошнота, расстройства стула и дискомфорт в животе.
Таким образом, согласно результатам первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, эффективность гидроксихлорохина в качестве средства постконтактной профилактики COVID-19 оказалась не выше, чем у плацебо [38].
Интерес к использованию комбинации гидроксихлорохина с азитромицином возник после публикации результатов небольшого неконтролируемого исследования, в котором была зафиксирована более высокая частота достижения вирусологического ответа от пациентов, переносивших COVID-19, получавших азитромицин [39]. Однако выполненное РКИ продемонстрировало повышенный риск внутрибольничной смертности среди пациентов, получавших комбинацию гидроксихлорохин+азитромицин, по сравнению с пациентами, не получавшими данные препараты [31]. Аналогичные негативные результаты по использованию комбинации гидроксихлорохин+азитромицин были получены в большом когортном исследовании. С учетом полученных данных Американское общество инфекционных болезней исключило из последних рекомендаций по ведению коронавирусной инфекции возможность использования комбинации гидроксихлорохин+азитромицин [40].
Интерфероны (ИФН) – группа биологически активных белков, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции. ИФН секретируется во внеклеточную жидкость и через рецепторы действует на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь вирусам. ИФН не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основной механизм противовирусного действия ИФН заключается в подавлении синтеза вирусных белков. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяются на три вида: α, β, γ [41].
Рекомбинантный ИФН-α2b для интраназального введения обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действиями. Механизм действия основан на предотвращении репликации вирусов, попадающих в организм через дыхательные пути. Препарат рекомендован в дозе 3000 МЕ интраназально 5 раз в сутки в течение 5 дней [1].
Ремдесивир относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу − фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов [42]. Препарат проявляет антивирусную активность в отношении ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирус Эбола, вирус Марбург, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус лихорадки Ласса и коронавирусы (включая вирусы MERS и SARS) [42].
Ремдесивир начал использоваться при лечении COVID-19 в различных странах, после того как in vitro было продемонстрировано его антивирусное действие против SARS-CoV-2 [43], хотя результаты нескольких РКИ ремдесивира противоречивы. Одно из первых исследований проводилось в Китае и было завершено досрочно, поэтому результаты нельзя считать убедительными. Были набраны 52% пациентов от целевого размера выборки из-за снижения заболеваемости COVID-19 в Ухани. Исследование не выявило значимых различий по срокам клинического улучшения и 28-дневной смертности. Также ремдесивир не приводил к значительному сокращению РНК-нагрузки вируса SARS-CoV-2. Частота побочных эффектов между группами была сопоставимой, что позволило авторам сделать вывод об адекватной переносимости ремдесивира. Результаты другого исследования показали, что у пациентов, получавших ремдесивир, сроки выздоровления регистрировались намного раньше, чем у больных, получавших плацебо [43]. В настоящее время ремдесивир не зарегистрирован в РФ. Но в стране проходит несколько клинических исследований для оценки эффективности и безопасности препарата.
ВОЗ не рекомендует применения ремдесивира для лечения или профилактики COVID-19 вне клинических испытаний [44]. FDA выдала «разрешение (01.05.2020) для экстренного использования» ремдесивира в качестве лечения COVID-19 в США [45]. Необходимо принимать во внимание ограничения применения ремдесивира, указанные в разъяснении, а именно: а) ремдесивир не следует использовать профилактически, б) ремдесивир не следует использовать на амбулаторном этапе, в) ремдесивир показан только пациентам с сатурацией менее 94% или имеющим потребность в какой-либо форме респираторной поддержки [46].
Умифеновир представляет собой небольшую молекулу производного индола, которая может одновременно блокировать проникновение вируса в клетки-мишени, ингибировать синтез вирусной РНК и стимулировать иммунитет посредством индукции сывороточного интерферона и активации фагоцитов [47]. Лекарственный препарат умифеновир (Арбидол) зарегистрирован в РФ для профилактики и лечения гриппа А и В, других вирусных инфекций у взрослых и детей [48]. Умифеновир также зарегистрирован в Китае, Грузии и Белоруссии. В лабораторных условиях помимо гриппа препарат демонстрирует активность в отношении многочисленных вирусов: Зика, простого герпеса, а также гепатитов В и С, Чикунгунья, вируса Коксаки B5, хантавирусов [49].
Предварительные исследования показали, что умифеновир является эффективным ингибитором вируса SARS-CoV-2 in vitro [47–49]. Тем не менее реальная клиническая эффективность умифеновира была непонятной из-за отсутствия крупномасштабных РКИ. Выполненные клинические исследования с ограниченным размером выборки приводили к противоречивым выводам об эффективности умифеновира при COVID‐19.
Эффективность и безопасность применения умифеновира при коронавирусной болезни 2019 г. (COVID‐19) были всесторонне оценены в выполненном систематическом обзоре [50]. Для мета-анализа были использованы 10 ретроспективных исследований и 2 РКИ. Размер выборки каждого исследования варьировался от 32 до 236 больных. В целом были оценены данные 1052 пациентов. Выполненный мета-анализ не выявил достоверного сокращения времени до получения отрицательной конверсии нуклеиновой кислоты в группе умифеновира по сравнению с контрольной группой. Также не было доказано значительной связи между умифеновиром и следующими клиническими параметрами: степенью снижения температуры на 7-й день (ОШ=1,00, 95% ДИ: 0,91–1,10), уменьшением кашля на 7-й день (ОШ=1,00, 95% ДИ: от 0,85–1,18), риском прогрессирования заболевания, сокращением длительности госпитализации. Однако объединенные результаты показали, что использование умифеновира характеризуется хорошим профилем безопасности для пациентов с COVID-19 (ОШ частоты побочных эффектов=1,29, 95% ДИ: 0,57–2,92) [50].
Таким образом, на сегодня отсутствуют данные РКИ, позволяющие надежно подтвердить эффективность применения умифеновира при COVID-19, а результаты опубликованных исследований противоречивы в отношении как клиренса вируса, так и клинического улучшения.
Использование антиковидной патоген редуцированной плазмы. Согласно рекомендациям ВОЗ, применение плазмы от доноров-реконвалесцентов (лиц с подтвержденным случаем COVID-19 в стадии выздоровления) с целью лечения заболеваний, характеризующихся эпидемическими вспышками и отсутствием специфического лечения, основано на концепции пассивной иммунизации. По опубликованным данным, в КНР и других странах применялась плазма, полученная от доноров-реконвалесцентов COVID-19 [1].
Плазма выздоравливающих используется в качестве пассивной иммунотерапии для профилактики и лечения инфекций более 100 лет [51, 52]. Предполагается, что преобладающим предлагаемым защитным механизмом является нейтрализация патогенов, хотя могут играть роль антителозависимая клеточная цитотоксичность и фагоцитоз. С разработкой и внедрением эффективной противомикробной терапии использование плазмы потеряло популярность. Однако в последние годы возродился интерес к этому подходу как к средству борьбы с опасными вирусными эпидемиями, такими как лихорадка Эбола, SARS-1 и MERS. Исследования людей, выздоровевших после этих инфекций, показали обнадеживающие результаты, но, как правило, были небольшими нерандомизированными и носили в основном описательный характер [53–55].
Остается много вопросов относительно минимального титра антител, необходимого для обеспечения положительного эффекта в плазме, типа антител, которые должны содержаться в плазме для обеспечения максимальной защиты, и оптимального времени терапии.
На сегодняшний день выполнено одно РКИ и два сравнительных когортных исследования, результаты которых являются неопределенными, что связано с риском системных ошибок. В национальных рекомендациях многих стран использование плазмы допустимо только в контексте клинических исследований.
В последней версии по ведению коронавирусной инфекции и в нашей стране подробно изложены показания, противопоказания, правила заготовки, хранения и транспортировки антиковидной плазмы [1].
Патогенетические средства
Глюкокортикостероиды. Поскольку вторичный синдром активации макрофагов (САМ)/гемофагоцитарный лимфогистоцитоз (ГЛГ) при COVID-19 служит следствием массированной неконтролируемой активации иммунной системы, спровоцированной острой вирусной инфекцией, пациентам наряду с симптоматической и этиотропной терапией в подавляющем большинстве случаев должна проводиться иммуносупрессивная терапия для подавления гиперактивации иммунной системы [1].
Опыт лечения первичного и вторичного САМ/ГЛГ в ревматологической и гематологической практике, а также синдрома высвобождения цитокинов предполагает раннюю терапевтическую интервенцию для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.
ГКС являются препаратом первого выбора для лечения пациентов с первичным ГЛГ и вторичным САМ/ГЛГ. Они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19, риском развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и сепсиса.
В ряде исследований показано негативное влияние ГКС на течение инфекций, вызванных схожими по структуре коронавирусами (SARS-CoV, MERS-CoV), при которых, однако, не наблюдается гипервоспалительного ответа, характерного для COVID-19. Систематический обзор обсервационных исследований ГКС, назначаемых пациентам с SARS, выявил отсутствие влияния на показатели выживаемости пациентов и повышение риска побочных эффектов (развитие аваскулярных некрозов, психозов, сахарного диабета и замедления вирусного клиренса) [56]. Применение ГКС пациентами с MERS также не влияло на летальность, но приводило к замедлению вирусного клиренса MERS-CoV [57].
Согласно отчету крупного рандомизированного открытого исследования (RECOVERY), проведенного в Великобритании, пероральное или внутривенное применение дексаметазона (6 мг ежедневно в течение 10 дней) снизило 28-дневную смертность среди госпитализированных пациентов, которым требовалась вентиляционная поддержка (ОР=0,65, 95% ДИ – 0,48–0,88) или оксигенация (ОР=0,80, 95% ДИ – 0,67–0,96) по сравнению с обычным лечением. Польза не была отмечена среди пациентов, не нуждавшихся в респираторной поддержке (ОР=1,22, 95% ДИ – 0,86–1,75) [58, 59]. Следует отметить более высокий базовый уровень смертности в данном исследовании по сравнению с другими завершенными исследованиями, что снижает обобщаемость полученных результатов. Тем не менее в ряд национальных клинических руководств и руководств экспертных сообществ по лечению COVID-19 включена возможность применения дексаметазона при тяжелых формах течения COVID-19, требующих кислородотерапии [60]. Снижение смертности среди пациентов c COVID-19 при применении ГКС было продемонстрировано и в ряде ретроспективных когортных исследований [61, 62].
Отечественные рекомендации рассматривают различные схемы введения ГКС: метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 12 часов или метилпреднизолон 120 мг внутривенно каждые 8 часов, или дексаметазон в дозе 20 мг/сут внутривенно за 1 или 2 введения. Максимальная доза ГКС применяется в течение 3–4 суток. В наибольшей степени позитивный гемодинамический эффект ГКС наблюдается у лиц с относительной надпочечниковой недостаточностью. При септическом шоке длительностью менее 1 суток или необходимости использования норадреналина в дозе, превышающей 0,5 мкг/кг/мин, рекомендовано назначение гидрокортизона в дозе 200–300 мг/сут [1].
Ингибиторы ИЛ-6 (тоцилизумаб или сарилумаб), ИЛ-1β (канакинумаб). ИЛ-6 – мультифункциональный (плейотропный) цитокин, который синтезируется иммунными и стромальными клетками в ответ на активацию Toll-подобных рецепторов. В рамках «цитокиновой сети» индукторами синтеза ИЛ-6 служат ИЛ-1, ИЛ-2, фактор некроза опухоли-α, ИФН и колониестимулирующие факторы, а ингибиторами – ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Биологическая активность ИЛ-6 определяется способностью активировать гены-мишени, регулирующие дифференцировку, выживаемость, апоптоз и пролиферацию клеток. ИЛ-6 функционирует как аутокринный, паракринный и «гормоноподобный» регулятор разнообразных нормальных и патологических биологических процессов, которые условно можно подразделить на иммуновоспалительные и системные.
Тоцилизумаб является первым ингибитором ИЛ-6, зарегистрированным для лечения ревматоидного артрита и системного варианта ювенильного идиопатического артрита.
Проведено исследование, продемонстрировавшее эффективное использование тоцилизумаба пациентами с COVID-19, находившимися в тяжелом или критическом состоянии. Несмотря на то что не было зарегистрировано ни одного случая смерти, эксперты оценивают общую достоверность полученных доказательств как очень низкую, поскольку в исследовании не было контрольной группы [64].
Необходимо отметить повышенный риск серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, инвазивных грибковых инфекций, туберкулеза) и реактивации гепатита В, которому подвергаются пациенты, получающие тоцилизумаб [63–65]. Сообщалось о случаях анафилаксии, тяжелых поражениях печени и печеночной недостаточности. Следовательно, необходимы дополнительные клинические испытания для обоснования эффективности использования тоцилизумаба у пациентов COVID-19.
Клиническое испытание сарилумаба на госпитализированных с COVID-19 в тяжелом и критическом состоянии не достигло первичной и главной вторичной конечной точки. Как следует из заявления производителя, компания больше не намерена исследовать потенциал препарата при коронавирусе.
В испытании третьей фазы принимали участие 420 пациентов из Аргентины, Бразилии, Канады, Чили, Франции, Германии, Израиля, Италии, Японии, России и Испании, 86 из них получали плацебо в дополнение к основному лечению, остальные – инъекции сарилумаба в дозировке 200 или 400 мг. Исследователи отметили тенденцию к сокращению смертности, времени госпитализации и более быстрому выздоровлению в группе сарилумаба, однако эти результаты не достигли статистической значимости. При этом серьезные побочные эффекты были отмечены у 26–29% применявших сарилумаб, в группе плацебо – у 24% [66].
ИЛ-1β представляет собой провоспалительный цитокин, являющийся медиатором периферического иммунного ответа во время инфекционных, острых и хронических аутоиммунных заболеваний, неврологических расстройствах.
Канакинумаб – человеческое моноклональное антитело IgG1/каппа изотипа к ИЛ-1β. Препарат с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β, таким образом нейтрализуя его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2, на местном или системном уровне. Показаниями к медицинскому применению в соответствии с инструкцией по медицинскому применению канакинумаба являются аутовоспалительные синдромы периодической лихорадки; активная фаза болезни Стилла, системного ювенильного идиопатического артрита; острый подагрический артрит [67].
Выявлено, что у пациентов с тяжелым течением коронавирусных инфекций SARS-CoV, MERS-CoV фиксируются более высокие концентрации провоспалительных цитокинов (ИФН-γ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12) по сравнению с пациентами с легким течением коронавирусных инфекций [67]. Ряд авторов отмечают отсутствие корреляционной связи между уровнем ИЛ-1β и тяжестью течения COVID-19 [68].
С учетом нейтрализации канакинумабом одного из провоспалительных цитокинов ИЛ-1β рассматривается потенциальная возможность его применения в качестве патогенетического лечения «цитокинового шторма», наблюдаемого у пациентов с тяжелым течением COVID-19. В настоящее время проводится несколько клинических исследований для оценки эффективности и безопасности использования препарата при коронавирусной инфекции.
Канакинумаб может провоцировать риск развития серьезных инфекций. Наиболее часто при применении канакинумаба отмечаются инфекции верхних и нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония), а также инфекции мочевыводящих путей [67].
Согласно протоколам лечения пациентов с COVID-19, принятым в некоторых странах, вне клинических исследований не рекомендуется рутинное применение блокаторов ИЛ-1.
В рекомендациях по лечению пациентов с COVID-19 Национального института здоровья (США) нет рекомендаций по применению или неприменению ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1 и других биотехнологических препаратов при критических формах COVID-19 в связи с недостаточностью данных об их эффективности и безопасности.
Последняя версия рекомендаций по лечению коронавирусной инфекции рассматривает возможность использования ингибиторов ИЛ-6 и ИЛ-1 для лечения критических форм COVID-19. Таргетную терапию ингибиторами ИЛ-6 (тоцилизумабом или сарилумабом) или ИЛ-1β (канакинумабом) в комбинации с ГКС рекомендуется инициировать до развития тяжелого поражения легких с целью подавления «цитокинового шторма» и предотвращения развития полиорганной недостаточности [1].
Ингибиторы янус-киназы. Барицитиниб и тофацитиниб – новые препараты, предназначенные для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Они представляют низкомолекулярные химически синтезированные соединения, ингибирующие внутриклеточные «сигнальные» молекулы янус-киназы, т.н. якинибы [68]. Первым представителем класса ингибиторов является препарат тофацитиниб, он широко применяется в клинической практике для лечения ревматоидного артрита. Углубление знаний об иммунопатогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний и роли янус-киназ в регуляции иммунного ответа и воспаления, а также материалы, накопленные в процессе клинического применения тофацитиниба при ревматоидном артрите, стимулировали разработку новых ингибиторов янус-киназ и расширение показаний к их применению при других и «неревматических» иммуновоспалительных болезнях: псориазе, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите, различных дерматологических заболеваниях, воспалительных заболеваниях кишечника, некоторых аутовоспалительных синдромах [68–70]. Иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства ингибиторов янус-киназ на молекулярном уровне связаны с модуляцией эффектов широкого спектра цитокинов.
Активно высказываются предположения о возможности применении ингибиторов янус-киназ при лечении пневмонии, вызванной COVID-19 [71–73]. В настоящее время в мире проводится около 20 клинических исследований для оценки возможности использования барицитиниба и тофацитиниба при лечении коронавирусной инфекции.
Несмотря на предварительные обнадеживающие результаты [74], профиль безопасности препаратов не позволяет рекомендовать их к рутинному применению пациентами с COVID-19 [75]. Согласно инструкции по медицинскому применению, тофацитиниб противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл в минуту, инфицировании вирусами гепатита B и C, пациентам, получающим терапию антагонистами рецепторов к ИЛ-6 (тоцилизумаб и сарилумаб), при тяжелых и активных инфекциях, детям, кормящим и беременным женщинам, а назначение в дозе 10 мг 2 раза в сутки противопоказано при наличии указаний в анамнезе на венозные тромбоэмболии, наследственные нарушения свертывания крови, а также пациентам с сердечной недостаточностью. Ассоциация применения тофацитиниба c риском развития тромбоэмболических осложнений и смерти от них также была показана в ряде РКИ [76, 77]. Данное обстоятельство значительно ограничивает возможность использования тофацитиниба пациентами с COVID-19. Среди побочных эффектов тофацитиниба следует отметить и развитие анемии, лимфо- и нейтропении, которые при достижении лабораторных показателей ниже 500 клеток/мл (для лимфоцитов и нейтрофилов) или 90 г/л (для гемоглобина) требуют отмены препарата. В этом контексте следует заметить, что некоторые авторы считают лимфопению фактором риска развития ОРДС и негативного исхода COVID-19 [76, 77]. Еще одним осложнением терапии препаратом является развитие инфекций дыхательных путей.
В последней версии рекомендаций по лечению коронавирусной инфекции допускается возможность назначения ингибиторов янус-киназ (препаратов барицитиниб и тофацитиниб) при среднетяжелой форме пневмонии с целью подавления гипервоспаления и предотвращения развития серьезных поражений легких и других органов, обусловленных COVID-19 [1].
Антикоагулянтная терапия. Следствием тяжелого жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов может стать развитие нарушений свертывания крови.
В начальных стадиях заболевания характерно развитие гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)-синдрома. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется активацией системы свертывания крови в виде значительного повышения концентрации D-димера в крови. Анализ секционных данных пациентов, погибших от COVID-19, указывает на наличие помимо диффузного повреждения альвеол, множества тромбозов мелких сосудов легких и связанных с ним множественных геморрагий в альвеолах. В тромботический процесс в легких вовлечены мегакариоциты, тромбоциты, формирующиеся тромбы богаты не только фибрином, но и тромбоцитами. Отмечаются признаки тромботической микроангиопатии в легких. Данные электронной микроскопии свидетельствуют о наличии значительного повреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки SARS-CoV-2, распространенного тромбоза мелких сосудов, микроангиопатии, окклюзии капилляров альвеол и признаков неоангиогенеза.
Назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) как минимум в профилактических дозах показано всем госпитализированным пациентам и должно продолжаться минимум до выписки. Нет доказанных преимуществ какого-либо одного НМГ по сравнению с другими. При недоступности НМГ или противопоказаниях к ним возможно использование нефракционированного гепарина (НФГ). Увеличение дозы гепарина до промежуточной или лечебной может быть рассмотрено в отношении пациентов с высоким и крайне высоким уровнем D-димера при наличии дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений, а также при тяжелых проявлениях COVID-19, лечении в блоке ОРИТ.
Заключение
Вследствие пандемического статуса COVID-19 объективная оценка эффективности и безопасности препаратов, претендующих на роль этиотропных, имеет жизненно важное значение.
В настоящее время продолжается интенсивное изучение новых средств лечения и профилактики коронавирусной инфекции SARS-CoV-2. Имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии всеми препаратами не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности, в связи с чем их применение допустимо по решению врачебной комиссии в установленном порядке только в случае, если потенциальная польза для пациента превысит риск их применения.
