Среди заболеваний опорно-двигательного аппарата остеопороз (ОП) занимает одно из первых мест в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности во второй половине жизни человека, приводя к значительным материальным потерям общества. За последние 10 лет в мире достигнуты значительные успехи в лечении ОП. Появились новые лекарственные средства, влияющие на различные звенья костного обмена, разработаны новые режимы терапии с целью повышения приверженности больных лечению.
В настоящее время основными критериями эффективности лечения ОП тем или иным лекарственным препаратом являются: снижение частоты новых переломов костей при 3–5-летнем наблюдении, повышение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), определяемое с помощью костных рентгеновских денситометров, и нормализация уровня маркеров костного метаболизма.
Общие механизмы действия антиостеопоротических средств по уменьшению риска переломов направлены на снижение костной резорбции и повышение образования новой костной ткани. При этом сохраняются или повышаются количество костной массы, минеральная плотность кости, снижаются повышенный обмен и кортикальная порозность, поддерживается жизнеспособность остеоцитов. Лечение способствует сохранению трабекул кости и снижению механического стресса. Считают, что повышение МПКТ в позвоночнике на 6 % или бедренной кости на 3 % снижает риск переломов позвонков примерно на 39, а внепозвоночных переломов – на 46 % [1].
В течение последнего десятилетия для лечения и профилактики ОП стали применять лекарственные средства класса бисфосфонатов (БФ) [2]. БФ относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, но отличаются от них центральным атомом в Р-О-Р связи, в которой кислород заменен углеродом Р-С-Р. Кроме того, в структуре БФ имеются две боковые цепи (радикала): R1-ОН, увеличивающая физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом, и R2, определяющая биологическое действие БФ на клетки. БФ ингибируют остеокластактивируемую костную резорбцию [3, 4], приводя к увеличению костной массы. К наиболее активным БФ относятся препараты, содержащие атом азота в R2 боковой цепи, например алендронат натрия (алендронат), ризедроновая кислота (ризедронат), ибандроновая кислота (ибандронат, Бонвива).
Бисфосфонаты являются важным терапевтическим средством при лечении постменопаузального ОП в связи с их сильным сродством к костной ткани, однако эффективность терапии в значительной мере зависит от приверженности пациенток лечению. Неудобства, связанные с соблюдением лечебных назначений: рекомендация воздерживаться от завтрака до приема препарата и в течение как минимум 30 минут после него, необходимость находиться в вертикальном положении определенное время после приема БФ, а также угроза развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), еще в большей степени снижают и без того низкую приверженность больных терапии при хронических бессимптомных заболеваниях.
По определению ВОЗ, низкая приверженность лечению является “мировой проблемой огромной значимости”. Так, были представлены данные нескольких подробных отчетов, свидетельствующие о том, что длительное соблюдение назначений врача при хронических заболеваниях наблюдается лишь в 50 % случаев [5]. Эти сведения подтверждаются результатами исследований, которые проводились при ряде хронических заболеваний (артериальной гипертензии, гиперлипидемии и эпилепсии), в т. ч. и при хроническом, обычно бессимптомно протекающем постменопаузальном ОП. Снижение частоты приема препарата повышает показатели приверженности проводимому лечению при различных состояниях. При постменопаузальном ОП женщины также выражали предпочтения еженедельному режиму терапии по сравнению с ежедневным приемом БФ [6–8]. Применение БФ один раз в неделю и реже уменьшало частоту поражения ЖКТ по сравнению с ежедневным приемом, кроме того, увеличивался процент получавших лечение в течение 1-го года лечения [9]. Несмотря на то что внедрение в клиническую практику режима еженедельного приема БФ привело к повышению показателей приверженности терапии, показатели ее, тем не менее, оставались субоптимальными.
Недавно были получены данные, подтверждающие сведения о том, что женщины в постменопаузе предпочитают более редкий прием БФ, чем раз в неделю [10]. Таким образом, более редкий прием может привести к дальнейшему повышению приверженности терапии и, соответственно, улучшению клинических исходов при постменопаузальном ОП.
Ибандроновая кислота (Бонвива) – новый БФ, который в настоящее время применяется для лечения постменопаузального ОП. Ибандроновая кислота относится к БФ, содержащим в R2 боковой цепи азот, ее антирезорбтивная активность в 10 раз выше, чем у алендроната. Она ингибирует остеокластопосредованную костную резорбцию без прямого влияния на костеобразование [11]. Принятая перорально, ибандроновая кислота достаточно быстро абсорбируется в ЖКТ. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 1 час (от 0,5 до 2 часов) при приеме натощак, однако абсолютная абсорбция препарата при этом низкая (0,6 %) и уменьшается почти на 90 % в первый час в случае приема пищи или жидкости (кроме простой воды). Биодоступность препарата не снижается, если прием пищи происходит через 1 час и более после приема ибандроната [11].
Способность ибандроновой кислоты к подавлению костной резорбции была изучена на крысах. Выявленный на этой модели отчетливый дозозависимый эффект и отсутствие нарушений минерализации при использовании препарата позволили еще в 1991 г. говорить о потенциальной возможности его клинического применения [12]. Особый интерес представляют исследования на животных, показавшие, что терапевтическая эффективность ибандроната определяется кумулятивной дозой за определенный период, а не частотой назначения [13–16]. Затем был проведен целый ряд клинических исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на МПКТ, уровень биохимических маркеров, риск развития новых переломов и переносимость препарата, продемонстрировавших высокую эффективность и безопасность препарата у человека. Так, уже первые одногодичные исследования показали положительный эффект от применения препарата в дозе 2,5 мг/сут на МПКТ как в позвоночнике, так и в проксимальном отделе бедра (прирост МПКТ составил 4,6–5 и 1,3–3 % соответственно) [17, 18].
Эквивалентная эффективность общей дозы независимо от режима введения обусловила возможность применения ибандроновой кислоты прерывисто и у людей, что было подтверждено результатами 2-летнего исследования II фазы у 240 женщин в постменопаузе, которые были случайно рандомизированы в три группы: пациентки 1-й группы получали препарат один раз в сутки в дозе 2,5 мг, 2-й группы – прерывистым курсом по 20 мг через день первые 24 дня каждых 3 месяцев и 3-я группа – плацебо. Доза 2,5 мг была выбрана на основании исследования II фазы, в котором была показана ее наибольшая эффективность как на МПКТ, так и на костный метаболизм (снижение уровня маркеров костной резорбции на 60–70 % и маркеров костеобразования на 40 %), что соответствовало нормализации костного ремоделирования, приведя его к пременопаузальному уровню [19]. Доза для прерывистого курса была выбрана на основании преклинических результатов [13, 20]. Оба режима приводили примерно к одинаковой суммарной дозе ибандроната, получаемой пациентками в течение каждых трех месяцев лечения (225 и 240 мг соответственно).
Через два года наблюдения было достигнуто увеличение МПКТ позвоночника на 5,5 и 5,6 % и МПКТ общего показателя бедра на 3,41 и 3,35 % соответственно в группах, получавших препарат. На фоне лечения статистически значимо снижались уровни маркеров костной резорбции и костеобразования уже через 12 месяцев лечения. Обе дозы были безопасны и хорошо переносились [18].
На основании результатов этого исследования для подтверждения эффективности и безопасности длительного применения ибандроната в различных режимах и дозировках с целью снижения риска переломов было организовано длительное крупномасштабное, многоцентровое исследование BONE. Исследование проводилось в 73 странах, всего было включено 2946 женщин в постменопаузе с ОП. Россию представлял Центр профилактики ОП МЗ РФ Института ревматологии РАМН, в исследовании приняли участие 85 пациенток с тяжелым постменопаузальным ОП. Ибандронат давали как ежедневно по 2,5 мг (1-я группа), так и прерывистым курсом по 20 мг через день первые 24 дня каждых 3 месяцев лечения, период без препарата составлял 9 недель (2-я группа). По данным, полученным всеми центрами, принимавшими участие в данном проекте, достоверный прирост МПКТ наблюдался в обеих группах лечения (1-й и 2-й): в поясничном отделе позвоночника – 6,5 и 5,7 % (р < 0,0001); в шейке бедренной кости – 2,8 и 2,4 % (р < 0,0001), в общем показателе бедренной кости – 3,4 и 2,9 % (р < 0,0001), в трохантере – 5,5 5,2 % (р < 0,0001) соответственно [21].
Во всей популяции BONE исследования симптомы клинического перелома позвонков наблюдались всего у 85 женщин: у 41 – в группе плацебо и по 22 – в обеих группах лечения (частота их составила 5,3, 2,8 и 2,8 % соответственно). По результатам статистического анализа снижение относительного риска переломов составило для клинических переломов 49 % (для 1-й группы) и 48 % (для 2-й группы). При рентгенографии позвоночника с морфометрическим анализом новые остеопоротические переломы позвонков были диагностированы у 149 пациенток, у которых по крайней мере один перелом произошел во время исследования: у 73 – в группе плацебо, 37 – в 1-й группе и 39 – во 2-й (соответственно 9,6, 4,7 и 4,9 %). Таким образом, через 3 года лечения снижение относительного риска переломов позвонков составило 62 % (р = 0,0001) при ежедневном приеме 2,5 мг ибандроната и 50 % (р = 0,0006) – при прерывистом режиме приема препарата. В исследовании не было выявлено значимого снижения риска внепозвоночных переломов, однако при проведении анализа на субпопуляции с показателями Т-критерия менее -3SD в области шейки бедра оба режима лечения снижали относительный риск внепозвоночных переломов на 69 (р = 0,013) и 37 % (р = 0,22) соответственно [21]. В исследовании продемонстрировано быстрое (уже через 3 месяца после начала лечения) и значимое снижение уровня маркеров костного обмена на фоне приема обеих доз ибандроната по сравнению с плацебо, которое сохранялось в течение всего периода наблюдения.
Безопасность Бонвивы оценивалась по частоте побочных эффектов, возникавших в ходе проведения исследования. Препарат зарекомендовал себя как безопасный, частота всех побочных эффектов была сходна во всех трех группах наблюдения. Нами также не получено достоверных различий ни по частоте серьезных осложнений, ни по количеству побочных эффектов, приведших к выходу пациенток из исследования или отказу от участия в нем. Кроме того, побочные эффекты, связанные с поражением верхних отделов ЖКТ, также были сопоставимы по частоте в группе плацебо и группах лечения, что подтверждено данными, полученными в ходе многоцентрового исследования в целом [21, 22]. Следует обратить внимание на то, что пациентки с заболеваниями верхних отделов ЖКТ в анамнезе или принимавшие препараты, потенциально влиявшие на слизистую оболочку ЖКТ (например, нестероидные противовоспалительные средства и ацетилсалициловую кислоту), специально не исключались из исследования во время скрининга. Однако это не повлияло на частоту возникновения данных побочных эффектов в группах, получавших Бонвиву.
Для оптимизации приверженности пациенток лечению были проведены исследования с целью определения более удобного режима приема Бонвивы. Подтверждение эффективности приема препарата один раз в месяц продемонстрировано в исследовании MOBILE. Многоцентровое, рандомизированное, двойное, слепое в параллельных группах исследование III фазы проводилось с целью сравнения эффективности и безопасности перорального приема разных доз Бонвивы один раз в месяц и ежедневного приема 2,5 мг препарата. Через год средние показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличились на 4,3 % при пероральном приеме Бонвивы в дозе 50 мг/сут 2 дня подряд один раз в месяц, на 4,1 % – 100 мг/сут 1 раз в месяц, на 4,9 % – 150 мг/сут 1 раз в месяц и на 3,9 % – при приеме 2,5 мг ежедневно. Дисперсионный анализ ANOVA позволил доказать достоверно более высокую эффективность приема Бонвивы в дозе 150 мг/сут один раз в месяц по сравнению с ежедневным приемом препарата. Достоверное повышение показателей МПКТ в позвоночнике, отмечавшееся через год после приема один раз в месяц всех доз Бонвивы, подтверждено и через 2 года исследования: на 5,3, 5,6 и 6,6 % при приеме 50/50, 100 и 150 мг/сут препарата соответственно и на 5,0 % при ежедневном приеме 2,5 мг. Кроме того, отмечалось достоверное увеличение показателей МПКТ в проксимальном отделе бедренной кости во всех группах лечения через год терапии, которое сохранялось в течение 2-го года лечения. При приеме препарата во всех дозах один раз в месяц были получены результаты не хуже, чем при ежедневном приеме; однако статистический анализ продемонстрировал преимущество дозы в 150 мг/сут, принимаемой один раз в месяц.
Результаты исследований последовательно подтверждали, что пероральный прием Бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов и обладал профилем безопасности, эквивалентным таковому при приеме плацебо. Относительно большие дозы, необходимые при приеме препарата один раз в месяц, не оказывали существенного влияния на суммарную переносимость Бонвивы. Исследование MOBILE продемонстрировало хороший суммарный профиль безопасности приема Бонвивы один раз в месяц у женщин в постменопаузе [24, 25].
Таким образом, для женщин с постменопаузальным ОП пероральный прием Бонвивы в дозе 150 мг один раз в месяц сочетает удобство успешного выполнения лечебных назначений с дополнительными терапевтическими преимуществами благодаря более высокой суммарной эффективности.
Логика разработки лекарственной формы препарата для однократного ежемесячного приема была связана с тем, что назначение БФ реже одного раза в неделю обеспечит более качественное выполнение больными врачебных назначений и приведет к более высоким результатам лечения благодаря повышению приверженности пациенток терапии.
Оценка предпочтений пациенток по поводу режимов лечения БФ (один раз в месяц или в неделю) была проведена в ходе двух открытых, рандомизированных, многоцентровых исследований – BALTO I и BALTO II [10, 26]. Сначала в течение 3 месяцев пациентки получали Бонвиву в дозе 150 мг 1 раз в месяц, а в течение последующих 3 месяцев – по 70 мг алендроната 1 раз в неделю или наоборот (сначала алендронат, а затем Бонвиву). Первичная цель исследования BALTO I, а именно: выяснение предпочтения режиму приема препарата один раз в неделю или в месяц, достигалась путем оценки результатов анкетирования пациенток в конце исследования. Кроме того, оценивалось удобство режимов терапии один раз в месяц и в неделю. Больных, отдавших предпочтение режиму приема Бонвивы один раз в месяц, было достоверно больше, чем тех, кто предпочел режим алендроната один раз в неделю (71 по сравнению с 29 %, p < 0,0001). Предпочтение приема Бонвивы от последовательности приема препаратов не зависело. Большинство пациенток, которые предпочли режим терапии Бонвивой один раз в месяц, решили, что такой режим более удобен для выполнения в течение длительного времени (86 %) и лучше подходит их образу жизни (77 %), чем еженедельный прием алендроната. Другое исследование – BALTO II, проводившееся по аналогичному плану в Америке и Европе, подтвердило результаты исследования BALTO I. Свои предпочтения выразили 93,1 % исследуемых женщин, причем большинство из них (70,6 %) предпочли ежемесячный прием Бонвивы еженедельному приему алендроната (p < 0,0001). Среди наиболее распространенных причин выбора однократного ежемесячного приема были простота выполнения такого режима в течение длительного времени и удобство его сочетания с привычным образом жизни. Три четверти женщин, выразивших свое мнение по удобству применения препарата, сочли прием Бонвивы один раз в месяц более удобным, чем еженедельный прием алендроната (76,6 по сравнению с 23,4 %; p < 0,0001). Как и в исследовании BALTO I, профили безопасности двух режимов терапии оказались сопоставимыми.
Таким образом, бисфосфонаты в настоящее время являются одними из наиболее перспективных лекарственных средств для лечения постменопаузального ОП, а возможность использования их со значительными интервалами между приемами позволит повысить приверженность пациенток лечению и добиться хорошего терапевтического эффекта в повседневной клинической практике.
