Ведущим патологическим процессом, определяющим развитие ревматоидного артрита (РА), является хроническое иммунное воспаление, которое характеризуется высокой стабильностью и устойчивостью к медикаментозному воздействию. Обычно его не удается удовлетворительно контролировать при помощи одного препарата. Поэтому лечение РА традиционно комплексное и проводится с использованием лекарств различных классов. Центральное место в медикаментозном лечении РА занимают препараты, модифицирующие болезнь, или, как их еще называют, “базисные лекарственные средства”. Общим свойством базисных препаратов является выраженная в разной степени способность подавлять отдельные звенья иммунного процесса.
Иммунные реакции играют огромную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности организма. Их чрезмерное угнетение может угрожать жизни больного. В то же время, слишком слабое воздействие на эти реакции не приносит желаемого результата. Иммунная система – это сложный комплекс, базирующийся на взаимодействии множества компонентов, оказывающих, вероятно, неодинаковое действие на формирование разных типов иммунного ответа. Поэтому эффективное подавление патогенетических механизмов РА возможно при сохранении достаточной активности противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета.
Однако до настоящего времени мы не имеем информации о том, какие из компонентов иммунной системы играют ведущую роль в развитии хронического артрита и могут быть заблокированы без значительного ущерба для обеспечения жизненноважных функций. Отсутствие этих данных не позволяет точно определить, на какой именно патогенетический механизм должно быть направлено действие базисного противоревматического препарата. Поэтому поиск этих средств осуществляется медленно и сопряжен с большими трудностями.
Терапевтическая активность первых базисных препаратов была обнаружена случайно. Так, в 1929 г. Forestier J. стал использовать для лечения РА соли золота, исходя из предположения об инфекционной природе данного заболевания. Эти средства использовались в то время и для лечения туберкулеза. Их противоревматическая активность оказалась своего рода побочным эффектом. Позднее было продемонстрировано умеренно выраженное подавляющее действие солей золота на некоторые иммунные процессы. Однако конкретный механизм действия этих лекарственных средств не установлен до настоящего времени. Они и сегодня не утратили своего значения и остаются одним из лучших средств для лечения РА.
Отсутствие четких представлений о механизме действия, эмпирический характер поиска базисных препаратов, неоднозначность их клинического эффекта и несовершенство метов испытаний в течение долгого времени задерживало внедрение этих лекарственных средств в медицинскую практику. Так, сульфасалазин и метотрексат впервые использовались для лечения РА еще в 1940–50 гг., но в широкую клиническую практику были внедрены спустя 30 лет.
В 1990 гг. соли золота, сульфасалазин и метотрексат стали наиболее популярными препаратами своего класса, причем метотрексат был признан “золотым” стандартом базисной терапии. Их клиническая эффективность была подтверждена в двойных слепых клинических исследованиях, проводившихся с использованием современных методов оценки воспалительного процесса, а также тестов, позволяющих охарактеризовать динамику функционального статуса. Кроме того, было убедительно доказано, что эти препараты обладают отчетливым антидеструктивным эффектом. Остальные лекарственные средства данной группы уступают им по эффективности и переносимости.
Однако даже лучшие из базисных препаратов не могут решить проблему лечения РА, так как возникновение побочных эффектов, недостаточная эффективность или утрата первоначального эффекта часто приводят к необходимости их замены. Важно подчеркнуть, что в 1990 гг. лечебный потенциал всех базисных препаратов был уже практически исчерпан. В результате их широкого клинического использования сформировалась многочисленная популяция больных, которые эти препараты уже получали, но прекратили лечение в силу вышеуказанных причин. Это способствовало широкому внедрению в терапевтическую практику комбинированной базисной терапии, которая, однако, возможна не у всех категорий больных и не всегда дает желаемый результат. Кроме того, комбинации базисных препаратов, так же как и базисная монотерапия, со временем утрачивают свою эффективность.
Поэтому появление в середине 1990 гг. нового мощного базисного средства стало настоящим событием в ревматологии. Лефлуномид (ЛФ; Арава, Aventis Pharma) – это первый препарат, который был разработан специально для лечения РА. В отличие от прежних лекарственных средств этого класса ЛФ появился в значительно более благоприятных условиях, подготовленных благодаря научным исследованиям в области ревматологии, проводившимся во второй половине прошлого века. В ходе испытаний были разработаны и апробированы эффективные методы клинических испытаний, доказана возможность медикаментозного торможения деструкции суставов и предложены способы достоверной оценки динамики рентгенологических изменений.
К тому времени накопился достаточный опыт использования высоких доз антиревматических препаратов на ранних этапах лечения.
Наличие этих предпосылок резко ускорило внедрение ЛФ в клиническую практику. Высокая эффективность и хорошая переносимость препарата позволили в кратчайшие сроки провести его клинические испытания с привлечением большого числа пациентов. Со времени появления первого сообщения об использовании ЛФ при РА до начала его широкого использования прошло всего 3 года против 30 лет, как в случае с метотрексатом и сульфасалазином. Разработка и внедрение ЛФ стали своеобразным итогом всего развития ревматологии ХХ века, а учитывая долгую жизнь базисных препаратов можно ожидать, что на протяжении ближайших десятилетий он будет занимать заметное место среди лекарственных препаратов данного класса.
В 1998 г. компания Hoechst Marion Roussel зарегистрировала ЛФ (Арава) – первый препарат, созданный специально для базисной терапии РА, и начала его поставки в аптечную сеть. Интересно, что ровно за 100 лет до этого, в 1898 г, другая немецкая компания Bayer начала коммерческое производство Аспирина, который был самым первым лекарственным средством для лечения артрита, выпущенным фармацевтической промышленностью.
Высокая эффективность ЛФ, продемонстрированная во время клинических испытаний, и острая потребность в новых базисных средствах обеспечили его широкое распространение. Не-смотря на значительную стоимость этого препарата, к 2000 г. только в США его уже получали более 80 тыс. больных [7]. Практика длительного клинического использования полностью подтвердила репутацию ЛФ как высокоэффективного и достаточно безопасного лекарственного средства [3].
ЛФ представляет собой производное изоксазола и не имеет структурного сходства с другими известными иммунодепрессивными препаратами. Уже в первых экспериментальных работах, посвященных изучению его действия на модели хронического артрита, было показано, что ЛФ обладает не только иммуномодулирующей, но и противовоспалительной активностью [2]. После приема внутрь препарат практически полностью всасывается в течение нескольких часов, затем в стенках кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит терифлуномид (А771726), который связывается с белками крови, преимущественно с альбумином. Период его полувыведения составляет около 2 недель [5].
А771726 обладает иммунодепрессивным и противовоспалительным действием. Считается, что его иммунодепрессивное действие основано на подав-лении активности дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, опосредующего синтез пиримидиновых нуклеотидов. В результате уменьшается синтез ДНК и РНК в иммунокомпетентных клетках, ведущий к ослаблению пролиферации Т- и В-лимфоцитов и снижению выработки антител. Противовоспалительный эффект препарата связан, по-видимому, с его способностью подавлять активность циклооксигеназы-2 и высвобождение гистамина [5].
Первая работа, посвященная изучению клинической эффективности ЛФ, была опубликована в 1995 г. В ней эффективность различных доз препарата сопоставлялась с плацебо и было доказано, что оптимальной поддерживающей дозой является 20 мг/сут. При на-значении препарата в дозе 10 мг/сут также может быть достигнуто некоторое улучшение, однако в этом случае эффективность будет существенно ниже. Поэтому назначение ЛФ в поддерживающей дозе 10 мг/сут может быть оправдано только в случае его плохой переносимости [4].
ЛФ медленно выводится из организма, что позволяет сократить промежуток времени, который необходим для создания стабильной терапевтической концентрации препарата в крови. Так, при назначении ЛФ по 20 мг/сут она может быть достигнута примерно за 2 месяца. С целью более быстрого накопления ЛФ в первые 3 дня используют насыщающую дозу 100 мг/сут с последующим переходом на поддерживающую дозу 20 мг/сут. Также возможно лечение только поддерживающими дозами ЛФ 20 мг/сут без использования высоких насыщающих доз в первые дни. Однако это отсрочит развитие клинического улучшения.
В сравнительных клинических испытаниях ЛФ при РА было установлено, что по эффективности он в целом сопоставим с сульфасалазином и метотрексатом. Все три препарата оказывали сходное действие на клиническую симптоматику артрита и на прогрессирование рентгенологических признаков деструкции суставов. Сходными были также тяжесть и частота побочных реакций [6]. При этом ЛФ обладает рядом несомненных преимуществ перед другими базисными средствами.
- Возможность быстрого выведения из организма в случае возникновения побочных реакций или при появлении у пациентки желания забеременеть. Данная процедура чрезвычайно проста, проводится в амбулаторных условиях и состоит в назначении внутрь холестирамина или активированного угля. Ни для одного из ранее применявшихся базисных средств подобный способ защиты от осложнений не разработан и выведение их из организма не может быть ускорено.
- Возможность быстрого достижения оптимальной терапевтической концентрации за счет использования высоких доз препарата в первые 3 дня лечения, что позволяет существенно сократить промежуток времени от начала терапии до клинического улучшения. Этот прием позволяет уменьшить потребность в проведении сопутствующей терапии на ранних этапах лечения, так как пациенты нередко отмечают существенное улучшение самочувствия уже со второй, а иногда и с первой недели лечения. Быстрое улучшение самочувствия может благотворно повлиять на приверженность больного назначаемой терапии.
- Удобная форма выпуска и дозировка, предполагающая прием ЛФ один раз в сутки на протяжении всего курса лечения. Это устраняет проблему, возникающую, например, при использовании сульфасалазина, который принимают 4 раза в день, в результате чего через некоторое время больной может произвольно снизить дозу несмотря на соответствующие рекомендации.
Арава выпускается в таблетках по 100, 20 и 10 мг. Таблетки по 100 мг расфасованы по 3 штуки. Производитель предоставляет их бесплатно по 1 упаковке на каждого больного для начала лечения. Больной принимает их по одной в день в течение первых 3 дней. С 4 дня используются таблетки по 20 мг, расфасованные во флаконы по 30 штук. Каждому больному производитель предоставляет бесплатно одну такую упаковку, что позволяет оценить переносимость препарата. Таблетки по 20 мг следует принимать постоянно, по одной в день. В дальнейшем, при хорошей переносимости терапии, коррекции дозы не требуется. При появлении побочных реакций доза может быть снижена до 10 мг/сут. Таблетки такой дозировки также поставляются во флаконах по 30 штук.
Общая продолжительность лечения не ограничена. Она зависит от эффективности и переносимости препарата и определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Так, при хорошей переносимости и удовлетворительной эффективности лечение может продолжаться неопределенно долго в течение многих лет без перерывов. Последние неизбежно приведут к снижению оптимальной терапевтической концентрации ЛФ и могут стать причиной обострения заболевания. Они могут быть оправданы лишь при особых обстоятельствах, например при проведении хирургического лечения или при возникновении сопутствующей инфекционной патологии, поскольку ЛФ может снижать сопротивляемость организма к инфекции.
При снижении эффективности возможна замена ЛФ другим базисным препаратом или добавлением к терапии глюкокортикостероидов внутрь или внутрисуставно.
Опыт использования ЛФ в комбинированной базисной терапии пока еще невелик. Так, комбинированное применение ЛФ и сульфасалазина при недостаточной эффективности ЛФ не позволило добиться существенного пре-имущества по сравнению с заменой ЛФ сульфасалазином. В то же время, добавление ЛФ к метотрексату при недостаточной эффективности последнего заметно улучшало результаты лечения. Однако не следует забывать, что ЛФ и метотрексат обладают однонаправленным побочным действием, и их сочетанное применение связано с увеличением риска серьезных медикаментозных осложнений.
Как правило, больные хорошо переносят лечение ЛФ. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших этот препарат, были диарея, алопеция и тошнота. Встречаются также кожные высыпания, головные боли, боли в животе, повышение содержания в крови печеночных ферментов, респираторные инфекции, язвы в полости рта, артериальная гипертензия. Возникновение респираторных инфекций на фоне лечения ЛФ, по-видимому, не было связано с иммунодепрессивным действием препарата, поскольку при назначении плацебо их частота была аналогичной [5]. При возникновении побочных реакций возможно временное или постоянное снижение дозы ЛФ до 10 мг/сут, а также полная отмена препарата. Необходимость отмены ЛФ из-за побочных реакций возникает у 14–19 % больных.
Вероятность возникновения побочных реакций со стороны печени обусловливает необходимость соответствующего лабораторного контроля при проведении лечения ЛФ. В соответствии с рекомендациями производителя, перед назначением ЛФ необходимо определить содержание аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. На фоне лечения этот показатель исследуют ежемесячно. При повышении уровня АЛТ в 2–3 раза, по сравнению с верхней границей нормы, следует повторить исследование и в случае подтверждения результата дозу ЛФ необходимо снизить до 10 мг/сут. Если, несмотря на снижение дозы, сохраняется 2–3-кратное увеличение концентрации АЛТ или отмечается повышение этого показателя более чем в 3 раза по сравнению с нормой, следует прекратить лечение и провести процедуру отмывания, которая выполняется при помощи активированного угля или холестирамина.
Данная процедура обеспечивает ускоренное выведение ЛФ из организма и снижение его концентрации в плазме ниже уровня, доступного для определения (< 0,02 мг/л). Она проводится при возникновении побочных реакций, а также в тех случаях, когда планируется беременность. При использовании активированного угля больной принимает его в виде порошка по 50 г 4 раза в день в течение 11 дней. Если отмывание выполняется при помощи холестирамина, то его назначают по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней. По окончании отмывания эффективность процесса можно оценить при помощи определения уровня А771726 в плазме. С этой целью выполняют 2 соответствующих теста с интервалом в 14 дней. Такой контроль особенно важен при планировании беременности.
Инструкция по применению препарата Арава рекомендует, наряду с контролем уровня АЛТ, выполнять клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов до начала лечения, каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после завершения терапии. Необходимо сразу отметить, что последнее указание является результатом неточного перевода. Оригинал требует выполнять исследование каждые 8 недель не после завершения лечения, а на фоне приема ЛФ по истечении первых 6 месяцев лечения. Лечение ЛФ очень редко приводит к возникновению серьезных гематологических нарушений. Большинство из них наблюдались у пациентов, которые вместе с ЛФ принимали метотрексат или другие иммунодепрессивные препараты, а также у тех, кто недавно закончил лечение этими средствами. В некоторых случаях связанная с применением ЛФ панцитопения возникала у больных, имевших ранее серьезные гематологические отклонения.
В рекомендациях по применению ЛФ, представленных на интернет-сайте производителя, указано, что частый гематологический контроль требуется при наличии перечисленных факторов риска. В инструкции по применению препарата такая оговорка отсутствует. Между тем, учитывая низкую частоту связанных с ЛФ гематологических нарушений, клиническое исследование крови каждые 2 недели на протяжении первых 6 месяцев лечения при отсутствии каких-либо факторов риска представляется совершенно неоправданной предосторожностью. Более обоснованным можно считать мнение Alldred A. и Emery P., которые рекомендуют производить клинический анализ крови до начала лечения, каждые 2 недели на протяжении первых 2 месяцев терапии, затем ежемесячно в течение 4 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца.
ЛФ противопоказан больным с тяжелыми поражениями печени или почек, при тяжелых инфекциях и иммунодефицитных состояниях. Его нельзя использовать при беременности и кормлении грудью. Получающие ЛФ и сохраняющие детородный потенциал женщины должны использовать надежные противозачаточные средства, а при планировании беременность обязательно провести процедуру отмывки с последующим контролем уровня препарата в плазме, который должен быть меньше 0,02 мг/л. Аналогичную процедуру должен провести и мужчина, получающий ЛФ и желающий стать отцом ребенка.
