Псориатический артрит (ПА) – хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, обычно ассоциирующееся с псориазом, относится к группе серонегативных спондилоартропатий. Данные о частоте встречаемости ПА среди больных псориазом широко варьируются – от 7 до 30 %, что связано с особенностями популяционных исследований, а также отсутствием в течение длительного времени единых диагностических критериев.
Клиническая картина ПА
Клинически ПА имеет черты как ревматоидного артрита (РА), так и анкилозирующего спондилоартрита (АСА). Обычно ПА начинается в возрасте от 30 до 55 лет, причем мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Исключение составляет изолированный псориатический спондилоартрит, который в два раза чаще встречается у мужчин. У большинства пациентов (75 %) псориаз предшествует артриту на срок от нескольких месяцев до нескольких лет. У 10–15 % больных артрит развивается раньше псориаза, а у 11–15 % – одновременно с поражением кожи [1, 2].
Поражение позвоночника (спондилит) сближает ПА с АСА: изменения локализуются в илиосакральных сочленениях, связочном аппарате позвоночника с формированием синдесмофитов и паравертебральных оссификатов. Однако в отличие от АСА при ПА рентгенологические изменения в крестцово-подвздошных сочленениях редко достигают стадии анкилоза и подвижность позвоночника долгое время остается вполне удовлетворительной.
Ранее ПА считали “благоприятным” с точки зрения течения и прогноза воспалительным заболеванием суставов. Однако в последние годы установлено, что при ПА, как и при РА, суставной синдром имеет тенденцию к прогрессированию, развитию деструктивных изменений, что приводит к значительным нарушениям функциональных возможностей больных, особенно в случае мутилирующего (обезображивающего) артрита или ишемического некроза крупных (опорных) суставов. Кроме того, при этом заболевании выявлено повышение смертности по сравнению с общей популяцией и снижение качества жизни больных. Стандартный показатель смертности (SMR) среди лиц, страдающих ПА, выше, чем в популяции, – на 59 % у женщин и на 65 % у мужчин [3]. Отрицательное влияние на качество жизни оказывают как псориаз, так и артрит. Пациенты испытывают серьезные психологические и физические трудности не только из-за обширного поражения кожи, но и в связи с вынужденным ограничением повседневной активности в результате артрита. Основные клинические проявления псориаза и ПА представлены на рис. 1 и 2.
Общие принципы лечения ПА
Идеальным средством лечения ПА можно считать препарат, оказывающий положительное воздействие как на кожу, так и на артрит.
Согласно рекомендациям Британского общества ревматологов (2005), лечение ПА складывается из двух основных направлений – стандартной терапии и применения биологических агентов [4]. Цель терапии ПА состоит в уменьшении воспаления в суставах, позвоночнике и энтезисах, замедлении рентгенологического прогрессирования, улучшении показателей качества жизни пациентов.
Лечение биологическими агентами основано на парентеральном (внутривенном или подкожном) введении препаратов, оказывающих блокирующее действие на фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). К их числу в первую очередь относятся моноклональные антитела к ФНО-альфа инфликсимаб (Ремикейд) и адалимумаб (Хумира), которые быстро и эффективно воздействуют на основные клинические проявления ПА, однако их широкое применение в клинической практике пока ограничено высокой стоимостью лечения. Поэтому первым и обязательным этапом в лечении ПА остается применение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).
Стандартное лечение ПА включает использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в основном традиционных – диклофенака или препаратов индольной группы, например индометацина, в средних терапевтических дозах (данных о предпочтительности селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 при ПА нет), и внутрисуставное введение глюкокортикоидов (ВСГК). БПВП – сульфасалазин, метотрексат, циклоспорин А и лефлуномид (ЛФ) – назначают по отдельности или в комбинации.
Мета-анализ результатов плацебо-контролируемых, когортных и наблюдательных исследований по оценке эффективности и переносимости препаратов для стандартной терапии ПА показал, что возможности их применения в терапии этого заболевания ограничены. НПВС и ВСГК вызывают уменьшение симптомов артрита, но у части пациентов положительный эффект сохраняется лишь короткое время. Среди БПВП наиболее клинически эффективными считают циклоспорин А и парентеральный метотрексат в высоких дозах – 1–3 мг/кг каждые 10 дней (уровень доказательности В), а также сульфасалазин и ЛФ (уровень доказательности А) [5–7].
Исследования лефлуномида при ПА
Лефлуномид – противовоспалительный иммуномодулирующий препарат, который первоначально был разработан для лечения РА [8]. С 2005 г. ЛФ рекомендован для лечения ПА в России. Использование ЛФ в терапии ПА объясняется признанием ключевой роли Т-клеток в патогенезе этого заболевания.
Активация Т-лимфоцитов происходит в результате распознавания антигена и при участии рецепторных взаимодействий СD28-CD80/CD86, что вызывает сложный каскад иммунных реакций, в результате которых продуцируются различные группы цитокинов (интерлейкинов, интерферонов, ФНО, колониестимулирующих факторов, хемокинов, факторов роста). Основная роль отводится ФНО-альфа – ключевому провоспалительному цитокину, который регулирует процессы воспаления в коже и синовии посредством разнообразных механизмов, таких как экспрессия генов, миграция, дифференциация, пролиферация клеток, апоптоз. Обнаружено, что при псориазе кератоциты получают сигнал к гиперпролиферации при высвобождении Т-лимфоцитами различных хемокинов и цитокинов, включая ФНО-альфа. При этом в псориатических бляшках, синовиальной жидкости и синовии обнаруживают высокий уровень ФНО-альфа, интерлейкина-1, матричной металлопротеиназы [9].
Активный метаболит ЛФ А77 1726 (малононитриламид) тормозит пролиферацию активированных Т- и В-клеток, главным образом через блокирование тирозинкиназы и дегидрооротатдегидрогеназы, которые вовлечены в биосинтез de novo пиримидиновых нуклеотидов. К другим биологическим эффектам ЛФ относят уменьшение синтеза матричной металлопротеиназы, продукции иммуноглобулинов
В-клетками, способность снижать экспрессию циклооксигеназы-2 макрофагами, ингибировать активацию нуклеарного фактора kB (NF-kB), нарушать процесс гликозилирования молекул адгезии, тормозя межклеточные контакты и замедляя миграцию клеток в очаг воспаления. А77 1726 подавляет продукцию ФНО-альфа и интерлейкина-1b, пролиферацию эпидермальных клеток через индукцию регулятора негативного клеточного цикла р53. Подробно механизмы действия ЛФ освещены в предыдущих публикациях и обзорах других авторов [10, 11].
Первые сообщения о применении ЛФ при ПА появились в 2001 г. К этому времени препарат активно использовался при РА, и его роль в лечении ПА была неясна. В связи с этим исследования в отношении эффективности и безопасности ЛФ при ПА вначале носили открытый наблюдательный характер и проводились на небольших группах пациентов.
Liang C. и Barr W. наблюдали 12 пациентов с полиартикулярной (ревматоидоподобной) формой ПА и неэффективностью предшествующей терапии БПВП (метотрексатом, сульфасалазином, ауронафином, азатиоприном) в течение от 8 до 24–31 месяца. ЛФ назначали в дозе 100 мг/сут в течение 3 дней (нагрузочная доза), далее по 20 мг/сут ежедневно. Два пациента продолжили прием преднизолона по 10 мг/сут.
Оценку эффективности терапии проводили на 2-м и 3-м месяцах лечения и после окончания приема ЛФ на основании изменения следующих показателей:
- число болезненных и число припухших суставов;
- сила сжатия кисти;
- оценка активности ПА пациентом и врачом по визуальной аналоговой шкале (ВАШ; 0–100 мм);
- оценка врачом влияния лечения на псориаз кожи и артрит по шкале от 0 до 3 (0 – нет эффекта, 1, 2 и 3 – слабое, среднее и заметное улучшение соответственно).
У большинства больных (восемь человек) отмечалось уменьшение числа болезненных и припухших суставов, увеличение силы сжатия кисти, снижение активности заболевания по ВАШ с одновременным ослаблением симптомов псориаза, причем у семерых и них ранее не отмечалось эффекта от приема минимум трех БПВП. В основном ЛФ хорошо переносился больными. Среди нежелательных явлений наиболее значимыми можно считать следующие: у одного больного появились симптомы сенсорной нейропатии нижних конечностей, у одной пациентки на фоне одновременного приема ЛФ и заместительной гормональной терапии развилось маточное кровотечение (в обоих случаях лечение было прекращено). У четверых пациентов из-за появления признаков токсичности прием препарата был временно приостановлен и возобновлен в меньшей дозе (10 мг/сут) после их исчезновения. Также препарат отменялся из-за повышения уровня трансаминаз крови (один больной), развития алопеции (один больной), диареи (двое). У половины больных никаких нежелательных явлений не наблюдалось [12, 13].
Scarpa R. и соавт. (2001) провели пилотное исследование эффективности ЛФ в стандартной дозе у шести пациентов с полиартикулярной формой ПА в течение 3 месяцев. На фоне лечения отмечалось значимое уменьшение количества болезненных и припухших суставов, снижение СОЭ и уровня С-реактивного белка (СРБ), однако площадь поражения кожи осталась прежней. Нежелательных эффектов на функцию печени не отмечалось [14].
Reich K и соавт. (2002) сообщили об успешном применении ЛФ у больной с длительным анамнезом (более 44 лет) распространенного псориаза и остеолитической полиартикулярной формы ПА (более 15 лет) с отсутствием эффекта от предшествующего лечения БПВП (циклоспорином А 2 мг/кг в течение 6 месяцев, метотрексатом 7,5 мг/нед в течение 9 лет и сульфасалазином 2 г/сут в течение 2 месяцев). ЛФ в дозе 10мг/сут применяли в составе комбинированной схемы, включавшей также преднизолон 10 мг/сут и сульфасалазин 2 г/сут, что привело к быстрому (через 3 недели) уменьшению числа болезненных, припухших суставов и площади псориатического поражения кожи без ухудшения функции печени и почек [10].
Cuchacovich M. и Soto L. (2002) показали способность ЛФ задерживать при ПА рентгенологическое прогрессирование и вызывать ремодуляцию кости. Это представляется особенно важным, т. к. отмечено, что при ПА ни один из известных БПВП не способен препятствовать разрушению суставных поверхностей [15].
Наиболее значимым считают международное многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности ЛФ в лечении ПА и псориаза, проведенное в 2004 г. (Treatment of Psoriatic Arthritis Study – TOPAS). В него были включены 190 человек с активным ПА и кожным псориазом. Активность процесса определялась на основании числа болезненных и припухших суставов, а также площади псориатического поражения кожи (более 3 болезненных и припухших суставов, более 3 % соответственно) [16, 17].
Результаты исследования были проанализированы у 186 человек (91 – в группе плацебо, 95 – в группе ЛФ). У большинства пациентов отмечалась предшествующая неэффективность одного, у нескольких больных четырех БПВП, включая метотрексат. В то же время почти половина включенных в исследование пациентов никогда не принимали БПВП. ЛФ назначали в нагрузочной дозе 100 мг/сут в течение 3 дней, далее по 20 мг/сут до 24 недель. Все пациенты были сопоставимы по полу, возрасту, расе, длительности заболевания. Частота отдельных клинических вариантов ПА была одинакова в обеих группах, кроме мутилирующего ПА, который чаще встречался в группе плацебо (см. таблицу).
Первичная оценка эффективности лечения проводилась через 24 недели на основании критериев PsARC. Вторичная – в те же сроки на основании критериев ACR 20, определения динамики показателей HAQ (индекс качества жизни) и HAQ DI (дерматологический индекс качества жизни), индекса PASI (изменение целевой бляшки – target lesion) и отдельных параметров PsARC и ACR [1, 18].
Оригинальные критерии PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) предложены Сlegg D. и соавт. (1996) в исследовании по сравнительной оценке эффективности сульфасалазина и плацебо при ПА. В указанные критерии входят счет болезненных и припухших суставов, общая оценка активности ПА врачом и пациентом по
5-балльной шкале Likert [2, 6, 13]:
- счет болезненных суставов из 76 по 4-балльной шкале (от 0 до 3; максимально – 228 баллов);
- счет припухших суставов из 74 по 4-балльной шкале (от 0 до 3; максимально – 222 балла);
- общая оценка активности ПА врачом по 5-балльной шкале Likert: “отлично”, “хорошо”, “удовлетворительно”, “плохо”, “очень плохо”;
- общая оценка активности ПА больным по 5-балльной шкале Likert – “отлично”, “хорошо”, “удовлетворительно”, “плохо”, “очень плохо”.
Критерии ACR, модифицированные для ПА:
- количество болезненных суставов из 76;
- количество припухших суставов из 74;
- общая оценка активности ПА врачом по ВАШ (мм);
- общая оценка активности ПА пациентом по ВАШ (мм);
- оценка интенсивности боли в суставах за последнюю неделю пациентом по ВАШ (мм);
- HAQ (Health Assessment Questionnaire);
- уровни СРБ/СОЭ.
В исследовании TOPAS применялись критерии ACR 20: уменьшение на 20 % числа болезненных и припухших суставов и любых 3 из 5 последних показателей ACR.
Среди больных, получавших ЛФ, через 24 недели по критериям PsARC на терапию ответили достоверно больше пациентов, чем в группе плацебо: 59 (56/95) против 30 % (27/91).
По критериям ACR 20 через 24 недели в группе ЛФ на лечение ответили 36,3 % (29/80) больных, а в группе плацебо – 20 % (16/80). В группе ЛФ по сравнению с группой плацебо отмечалось значимое улучшение и по другим показателям вторичной оценки эффективности (компонентам ACR и PsARC): количеству припухших суставов (-4,4 ± 8,6 против -2,7 ± 9,7), счету припухших суставов (-6,8 ± 16,8 против -4,2 ± 13,6), количеству болезненных суставов (-5,6 ± 10,9 против -3,0 ± 12,3), счету болезненных суставов (-9,1 ± 21,0 против -4,6 ± 19,6). Также у больных, принимавших ЛФ, регистрировалось значимое улучшение показателей качества жизни: изменение счета HAQ составило -0,19 ± 0,51, в группе плацебо – -0,05 ± 0,46. Количество больных, отметивших улучшение при оценке активности заболевания по ВАШ, составило в группе ЛФ 52,6 %, а в группе плацебо 34,1 %.
Лечение ЛФ приводило к значимому уменьшению выраженности и активности псориаза: изменение индекса PASI в основной группе по сравнению с началом терапии составило -2,1 ± 5,9, а при применении плацебо – только -0,6 ± 6,1 (р = 0,003). Количество больных со снижением индекса PASI на 50 и 75 % на фоне лечения ЛФ составило 30,4 и 17,4 %, а в группе плацебо – 18,9 и 7,8 % соответственно.
В целом ЛФ удовлетворительно переносился больными. Нежелательные явления, потенциально связанные с приемом препарата, были зарегистрированы у 61 (63,5 %) пациента в группе ЛФ и у 37 (40,2 %) – в группе плацебо. Случаев респираторных инфекций или смерти больных зарегистрировано не было. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 13,5 % пациентов в группе ЛФ и у 5,4 % – в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были повышение уровней АЛТ и/или АСТ и нейтропения. Реже встречались диарея, головная боль, тошнота.
Исследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН, посвящено оценке эффективности и переносимости ЛФ при ПА. Опубликованы результаты предварительного анализа данных 63 больных [19].
В исследование включены пациенты с активным ПА, что определялось наличием не менее пяти болезненных и пяти припухших суставов. Большинство больных, а именно 85 %, ранее принимали один или более БПВП (сульфасалазин, циклоспорин А, метотрексат). Пациенты получали ЛФ по стандартной схеме: нагрузочная доза по 100 мг/сут в течение 3 дней, далее по 20 мг/сут. Длительность лечения составляла 24 недели, оценка эффективности и переносимости терапии проводилась каждый месяц. Определяли количество болезненных и припухших суставов, проводили оценку активности ПА пациентом и врачом по ВАШ, оценку интенсивности боли пациентом по ВАШ, оценку активности ПА и псориаза пациентом и врачом по шкале Likert, определяли индекс PASI, пациенты самостоятельно заполняли опросник HAQ. Отмечено значимое уменьшение практически всех указанных параметров уже после первого месяца лечения. Показатели выраженности боли и оценки активности ПА больным улучшились начиная со 2-го и 3-го месяца лечения и в дальнейшем существенно не менялись вплоть до конца исследования. К моменту завершения лечения по критериям PsARC на терапию ЛФ ответили 58 % (36/62) больных, по критериям ACR – 55 % (34/62).
В исследовании впервые проанализирован ответ на терапию ЛФ у больных с различной давностью заболевания: менее 3 лет (10 пациентов), от 3 до 10 лет (29), более 10 лет (24). Оказалось, что у больных с небольшой давностью ПА положительная динамика отмечалась только в отношении числа припухших суставов и счета HAQ, в двух других группах через 6 месяцев наблюдалось значимое улучшение практически всех исследуемых показателей. Количество пациентов, ответивших на лечение ЛФ по критериям PsARC и ACR, было в указанных группах одинаковым и не зависело от длительности ПА.
Уровень CPБ (мг/л) достоверно снизился уже к третьему месяцу применения ЛФ. Данная тенденция сохранилась и к 6-му месяцу терапии. Показатель СОЭ существенно не менялся в течение всего срока наблюдения, несмотря на улучшение всех основных показателей клинической активности ПА. Этот факт подтверждает существующее мнение о диссоциации при этом заболевании клинической и лабораторной активности, а также отсутствии адекватных для ПА методов оценки последней.
Интересные данные получены в отношении влияния ЛФ на выраженность псориаза. В отличие от исследования TOPAS анализ динамики PASI не выявил положительного влияния ЛФ на тяжесть и распространенность псориаза, более того, у 14 (22 %) больных зарегистрировано обострение кожного процесса.
Качество жизни оценивали на основании изменения общего счета HAQ через 3 и 6 месяцев от начала терапии. У 30 (48 %) пациентов на фоне лечения отмечалось уменьшение общего счета HAQ на 0,5, что считается клинически значимым.
Переносимость терапии ЛФ в целом была удовлетворительной. Частота и выраженность побочных явлений не отличались от таковых, описанных другими авторами. Нежелательные реакции как причина преждевременной отмены ЛФ зарегистрированы у 13 (21 %) пациентов. К их числу относились аллергический дерматит, тяжелое обострение псориаза, сопровождавшееся изъязвлением бляшек и присоединением вторичной инфекции, повышение более чем в 2 раза уровня печеночных ферментов, фурункулез, усиление выпадения волос, оссалгии.
Представленные выше результаты контролируемых, неконтролируемых и наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что ЛФ способствует ослаблению симптомов ПА и псориаза, улучшает качество жизни пациентов, включая те случаи, когда предшествующее применение БПВП было неэффективным. Положительное воздействие как на проявления воспаления в суставах, так и на кожу позволяет ЛФ занимать достойное место в базисной противовоспалительной терапии ПА.
