Введение
Фибрилляция предсердий (ФП) – одно из наиболее частных и клинически значимых нарушений ритма, встречающихся в клинической практике [1]. Распространенность ФП зависит от возраста пациента: она поражает 0,5% населения в возрасте от 40 до 50 лет и 5–15% в возрасте 80 лет и старше [1–3]. Наличие ФП ассоциируется с пятикратным повышением риска кардиоэмболического инсульта по сравнению с таковым у пациентов, не страдающих ФП [1].
ФП связана с морфологическими изменениями миокарда предсердий. Электрофизиологические нарушения в предсердии, приводящие к ФП, в т.ч. могут быть вызваны или спровоцированы приемом некоторых лекарственных средств (ЛС), в таком случае ее называют лекарственно-индуцированной (ЛИ) [4–6]. Принимая во внимание механизмы, лежащие в основе желудочковых аритмий, вызванных приемом ЛС, когда ЛС изменяют функцию ионных каналов, вполне ожидаема способность ЛС оказывать аналогичное проаритмогенное действие и на предсердия [5, 7]. На сегодняшний день в литературе существует относительно мало информации о частоте и последствиях ФП, вызванной ЛС. Подавляющее большинство опубликованных исследований в этой области представляют собой описание отдельных клинических случаев развития ЛИ ФП, и, хотя имеются результаты рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), они не были предназначены для изучения ЛИ ФП [6]. В большинстве этих исследований механизмы ЛИ ФП так и не были выяснены. Перечень ЛС, способных вызывать ФП, достаточно широк.
В обзоре представлен анализ современной литературы, посвященной развитию ФП на фоне приема ЛС, влияющих на центральную нервную систему (ЦНС).
М-холинолитики
Атропин является блокатором м-холинорецепторов. Полагают, что атропин в одинаковой степени связывается с М1-, М2- и М3-подтипами мускариновых рецепторов, влияет как на центральные, так и на периферические м-холинорецепторы. В средних терапевтических дозах атропин оказывает умеренное стимулирующее влияние на ЦНС и отсроченный, но длительный седативный эффект.
В токсических дозах атропин вызывает возбуждение, ажитацию, галлюцинации, коматозное состояние [8].
G. Merli et al. [9] сообщили о двух клинических случаях возникновения ФП после местного применения атропина. В обоих случаях у пациентов были сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), но они не имели в анамнезе ФП. В первом случае речь идет о женщине 83 лет, которой после успешной трабекулэктомии на правом глазу была назначена глазная мазь атропина сульфата 1% местно. Через час у пациентки зарегистрирована ФП, вскоре купированная приемом верапамила и дигоксина. Во втором случае описана женщина 76 лет, которая получила 2 капли атропина сульфата в правый глаз перед оперативным лечением глаукомы. В результате через 3,5 часа у пациентки зарегистрирована ФП, вскоре купированная приемом дигоксина.
М- и Н-холиномиметики
Ацетилхолин (АХ) является органическим соединением, производным холина, первый открытый нейромедиатор, осуществляющий нервно-мышечную передачу, а также основной нейромедиатор парасимпатической нервной системы. В организме он очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Применяется в качестве лекарственного вещества и для фармакологических исследований. Это соединение получают синтетическим путем в виде хлорида или другой соли. Ацетилхолина хлорид относят к м-, н-холиномиметикам [8].
При изучении частоты вазоспазма коронарных артерий, спровоцированных внутрикоронарным введением АХ пациентам, перенесшим коронарную ангиографию (средний возраст – 63±10 лет), японские ученые показали, что осложнение в виде развития пароксизмальной ФП имело место у 110 (16,6%) из 662 пациентов с синусовым ритмом до провокационного теста [10].
Позднее авторы провели специальный анализ, в котором дали клиническую характеристику и предположили механизм развития пароксизмальной ФП, вызванной внутрикоронарной инъекцией АХ [11]. Согласно этому анализу, среди 717 пациентов (средний возраст – 63±10 лет) с синусовым ритмом до провокационного теста у 116 (16,2%) развился пароксизм ФП, индуцированный внутрикоронарным введением АХ. Частота возникновения АХ-индуцированной пароксизмальной ФП у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была значительно выше, чем у пациентов без нее (18,5 против 12,2%; p<0,05). Значимых различий в частоте развития АХ-индуцированной пароксизмальной ФП среди разных возрастных групп, кроме пациентов в возрасте от 40 до 49 лет, не было (27,4% для 40–49 лет против 12,5% для 30–39, 17% для 50–59, 13,4% для 60–69, 17% для 70–79, 11,1% для >80 лет; p<0,05), доля АХ-индуцированных пароксизмальных ФП с возрастом не увеличивалась. Пароксизмальная ФП наблюдалась у 109 пациентов при тестировании правой коронарной артерии, тогда как при тестировании левой коронарной артерии она развилась лишь у 9 пациентов. Спонтанное восстановление синусового ритма наблюдалось у 83 (71,6%) из 116 пациентов в течение 15 минут, в то время как остальным 33 (28,4%) пациентам для восстановления синусового ритма потребовалось введение антиаритмических препаратов. Cинусовый ритм был восстановлен после внутривенного введения 50 мг дизопирамида (антиаритмическое средство IA-класса) 28 из 33 пациентов в течение 1 часа. Поскольку внутривенное введение дизопирамида не привело к восстановлению синусового ритма у оставшихся 5 пациентов, им в последующем были назначены 0,4 мг дигоксина (4 пациентам) или 5 мг верапамила (1 пациенту). У 2 пациентов синусовый ритм был зарегистрирован через 6 часов, у 3 – на следующий день рано утром, осложнений не было. Пациенты с АХ-индуцированной ФП и без АХ-индуцированной ФП не различались по частоте наличия факторов риска развития ФП (артериальная гипертензия – АГ, курение, сахарный диабет – СД, гиперлипидемия). Размер левого предсердия, по данным двухмерной эхокардиографии (ЭхоКГ), у пациентов с АХ-индуцированной пароксизмальной ФП был не больше, чем у пациентов без АХ-индуцированной пароксизмальной ФП. В данном исследовании тромбоэмболические осложнения АХ-индуцированной ФП не зарегистрированы. Авторы заключили, что возраст, наличие АГ в анамнезе и расширение левого предсердия не являются определяющим фактором развития АХ-индуцированной ФП. По мнению авторов, главную роль в возникновении АХ-индуцированной пароксизмальной ФП играет стимуляция блуждающего нерва [11].
Антипсихотики (нейролептики)
Клозапин относят к антипсихотическим средствам (нейролептикам), производным дибензодиазепина, к группе т.н. атипичных нейролептиков [8].
R. Low et al. [12] представили клинический случай 69-летнего мужчины, у которого во время лечения клозапином хронической параноидальной шизофрении развилась застойная сердечная недостаточность и ФП. После прекращения приема клозапина данные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) купировались, восстановился синусовый ритм.
Оланзапин обладает сильным сродством к мускариновым рецепторам in vitro. Их преобладающее влияние на вегетативную нейрокардиальную функцию, по-видимому, опосредовано антихолинергическими и антиадренергическими механизмами с резким повышением симпатического тонуса и снижением парасимпатического тонуса, что может предрасполагать к аритмии и внезапной сердечной смерти [13]. С учетом временной связи между введением оланзапина и развитием пароксизма ФП (оланзапин достигает пиковых концентраций в плазме приблизительно через 6 часов после перорального приема) саморазрешаемый и ограниченный во времени характер данного нарушения ритма, а также структурное и фармакодинамическое сходство с клозапином можно предположить потенциальную причинно-следственную связь между пероральным введением оланзапина и впервые возникшей ФП [13].
В. Waters et al. [13] представили клинический случай оланзапин-индуцированной ФП у 47-летнего мужчины с биполярным расстройством I типа.
В течение некоторого времени пациент отказывался от приема назначенной ему вальпроевой кислоты, на фоне чего развились поведенческие расстройства и пациент был доставлен в отделение неотложной помощи. При поступлении у пациента зарегистрированы регулярный пульс (71 уд/мин), артериальное давление (АД) 152/94 мм рт.ст. Лабораторные данные, включая тиреотропный гормон, исследование уровня алкоголя в сыворотке крови и токсикологический анализ мочи (включая кокаин, амфетамины и трициклические антидепрессанты) были в пределах нормы или отрицательными. Наличия лития, вальпроевой кислоты и карбамазепина в сыворотке крови не обнаружено. Для лечения острой мании пациенту назначили оланзапин 10 мг перорально, а также дифенгидрамин 50 мг перорально для профилактики экстрапирамидных симптомов. После 6 часов сна пациент в положении сидя разговаривал с психиатром отделения неотложной помощи в течение 30 минут. Затем он встал и попытался передвигаться, однако упал на пол. Пациент находился в сознании и ориентировался в пространстве и местности. При осмотре у него обнаружили нерегулярный пульс (64 уд/мин), АД в диапазоне от 101/70 до 110/80 мм рт.ст. На электрокардиограмме (ЭКГ) зарегистрирована ФП (на ЭКГ за 1 месяц до маниакального эпизода был зарегистрирован нормальный синусовый ритм). В течение часа после этого события самопроизвольно восстановился синусовый ритм, более пароксизмов ФП не было. На трансторакальной ЭхоКГ отмечено нормальное строение и функция сердца. Описано также два клинических случая развития оланзапин-индуцированной ФП на фоне передозировки данного ЛС у пациента 62 лет, принявшего 50 таблеток оланзапина по 15 мг (750 мг однократно) [14], и у пациентки 21 года после приема 14 таблеток оланзапина по 10 мг (150 мг однократно) [15].
Палиперидон – антипсихотическое средство (нейролептик) центрального действия [8]. R. Schneider et al. [16] представили клинический случай развития палиперидон-индуцированной ФП у 46-летнего пациента. Со слов жены, рано утром дома она заметила, что у мужа начался тонико-клонический приступ, эпизод длился 1–2 минуты и включал прикусывание языка и недержание мочи. Пациент сразу был доставлен в отделение неотложной помощи, где на ЭКГ зарегистрирована впервые возникшая ФП. В анамнезе у пациента биполярное расстройство, СД, АГ, гиперлипидемия и употребление табака (выкуривал половину пачки сигарет ежедневно), пациент отрицал злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами. Наличие судорожных приступов, аритмии или падений до этого момента пациент и его родственники отрицали. Пациент не сообщал ни о каких аллергических реакциях на ЛС или изменениях в диете. В последнее время он принимал только назначенную лечащим врачом лекарственную терапию, которая включала метформина гидрохлорид 1000 мг перорально 2 раза в сутки, инсулин гларгин 64 ЕД подкожно ежедневно, инсулин лизпро 22 ЕД подкожно 2 раза в сутки, симвастатин 20 мг перорально ежедневно, эналаприла малеат 5 мг перорально ежедневно, эсциталопрам 30 мг (в виде оксалата) перорально ежедневно, ламотриджин 200 мг перорально 2 раза в сутки и клоназепам 1 мг перорально 2 раза в сутки по мере необходимости (в течение нескольких месяцев по 1 или 2 таблетки в неделю), пациент также отрицал прием биологически активных добавок, витаминов и каких-либо безрецептурных препаратов. Схема фармакотерапии пациента не менялась в течение многих месяцев, за исключением добавления таблеток палиперидона за 4 дня до его поступления в отделение неотложной помощи. Со слов пациента, палиперидон был назначен из-за недавнего стресса на работе, доза препарата составляла 3 мг перорально в первый день и 6 мг во 2-й, 3 и 4-й дни. В отделение неотложной помощи он прибыл утром на 5-е сутки. При поступлении в отделение неотложной помощи пациент смог только вспомнить, что ночью ему приснился плохой сон. В машине скорой помощи он был дезориентирован, рассержен, напуган и у него болела голова. Он также сообщил о трепетании в груди и легкой одышке. В отделении неотложной помощи на ЭКГ зарегистрирована ФП с частотой желудочковых сокращений 151 уд/мин, продолжительность интервала QTc составила 461 м/с, изменений конечной части желудочкового комплекса не выявлено. Пациенту была назначена ацетилсалициловая кислота в дозе 325 мг перорально и гепарин в виде внутривенной инфузии. В течение первых 18 часов после прибытия в отделение неотложной помощи концентрация креатинкиназы (КФК) в сыворотке крови составляла 197–340 МЕ/л, МВ-КФК – 4,5–5 МЕ/л, АД – 110/72 мм рт.ст. Боль в груди отсутствовала, все другие результаты лабораторных исследований и показатели жизненно важных функций: общий анализ крови, биохимический анализ крови (включая функцию печени) и уровень тиреотропного гормона, были в норме. Анализ мочи на наличие метаболитов ЛС не проводился.
Концентрация глюкозы в сыворотке крови пациента составляла 80 мг/дл, креатинина – 1,0 мг/дл (клиренс креатинина – 86 мл/мин), натрия – 139 мэкв/л, калия – 3,4 мэкв/л. Дополнительно пациенту однократно был назначен калия хлорид 20 мэкв перорально и дилтиазем 10 мг внутривенно, после чего восстановился синусовый ритм. Частота сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительность интервала QTc нормализовались до 68 уд/мин и 392 м/с соответственно, нормальная ЧСС и нормальная продолжительность интервала QTc сохранились и на следующий день. Результаты всех кардиологических и неврологических исследований были нормальными, включая стресс-тест, компьютерную томографию головного мозга, магнитно-резонансную томографию головного мозга и электроэнцефалограмму. Уровень палиперидона в сыворотке не определяли. Проведено фармакогенетическое тестирование изоферментов 2D6 и 3A4 цитохрома P-450 (CYP): выявлено наличие аллелей CYP2D6*4 и *10 и аллелей CYP3A4*16B и *1F. Пребывание пациента в стационаре протекало без осложнений, и через день он был выписан. При выписке пациент находился в стабильном состоянии, его жизненные показатели были нормальными. Результаты установленного 30-дневного мониторирования ЭКГ, а также последующее наблюдение невролога и кардиолога не зафиксировали повторных пароксизмов ФП. Исходя из вышеизложенного, авторы сделали вывод: причиной обеих НЛР стал палиперидон.
Противосудорожные препараты
Лакосамид относится к группе противоэпилептических препаратов.
В электрофизиологических исследованиях показано, что лакосамид селективно повышает медленную активацию вольтажных управляемых импульсами натриевых каналов, что приводит к уменьшению повышенной возбудимости нейрональных мембран [8, 17].
В 18-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ по изучению эффективности и переносимости перорального введения лакосамида (200, 400 и 600 мг/сут) у пациентов с диабетической полиневропатией (всего 469 пациентов, средний возраст – 59,8±10,0 лет) [18], НЛР в виде лакосамид-индуцированной ФП возникли у 2 (1,5%) пациентов, получавших лакосамид в дозе 600 мг/сут. (из 137 пациентов, средний возраст – 59,1±9,8 года). C. DeGiorgio [19] представил клинический случай развития ЛИ ФП у 37-летний женщины, страдавшей эпилепсией с тяжелыми сложными парциальными припадками на фоне приема лакосамида 600 мг/сут. (11,5 мг/кг). До приема лакосамида у пациентки не было зарегистрировано заболеваний сердечно-сосудистой системы или нарушений ритма сердца. Пациентка участвовала в расширенных клинических исследованиях, в которых повторный ЭКГ мониторинг не выявил каких-либо нарушений сердечного ритма. В трех одночасовых сеансах холтеровского мониторирования ЭКГ пароксизмов ФП не было отмечено. Стартовая доза лакосамида составила 50 мг 2 раза в сутки, ее медленно титровали в течение нескольких недель, пока не была достигнута доза 600 мг/сут. Во время приема лакосамида пациентка также принимала прегабалин 225 мг/сут., ламотриджин 300 и карбамазепин пролонгированного высвобождения 700 мг/сут. После начала терапии лакосамидом дозу прегабалина медленно снижали со скоростью 75 мг в неделю, дозу карбамазепина снижали со скоростью 100 мг в неделю, вплоть до их отмены. На фоне новой схемы терапии, включившей лакосамид, пациентка отмечала снижение числа эпилептических приступов более чем на 50%. Однако на фоне приема лакосамида 600 и ламотриджина 300 мг/сут она отметила внезапное учащенное сердцебиение и ощущение слабости. В ближайшем отделении неотложной помощи на ЭКГ было зарегистрировано трепетание предсердий (ТП) с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–136 уд/мин. Пациентка осмотрена кардиологом, ей был назначен прием варфарина. Данный случай был расценен как НЛР на прием лакосамида, поэтому его дозу уменьшили до 400 мг/сут. Несмотря на это, через 2 недели при повторном анализе ЭКГ сохранялось нарушение ритма сердца, только уже в виде ФП, поэтому было принято решение отменить лакосамид со скоростью 100 мг в неделю, заменив его на окскарбазепин (медленная титрация до суточной дозы – 1200 мг/сут). Через неделю после прекращения применения лакосамида на фоне терапии окскарбазепином в дозе 1200 и ламотриджином 300 мг/сут на ЭКГ был зафиксирован синусовый ритм и варфарин был отменен. Через 5 месяцев после прекращения терапии лакосамидом ФП/ТП не рецидивировали, жалоб на перебои в работе сердца пациентка не предъявляла.
Антидепрессанты
Тразодон – производное тиазолопиридина, относят к группе антидепрессантов. Он также оказывает анксиолитическое, седативное и миорелаксирующее действия [8]. W. White et al. [20] описали клинический случай возникновения тразодон-индуцированной ФП у 78-летней женщины, находившйся на стационарном лечении в гинекологическом отделении по поводу выпадения матки. В анамнезе у пациентки был субэндокардиальный инфаркт миокарда (5 лет назад), впоследствии появилась стабильная стенокардия напряжения, для лечения которой женщина регулярно принимала изорбида динитрат и пропранолол. При поступлении на ЭКГ ритм синусовый с интервалом PR 0,21 с, гипертрофия левого желудочка. Из-за частых приступов плача, спутанности сознания и нарушения сна пациентка перед операцией была осмотрена психиатром, и ей был назначен тразодон 200 мг/сут. в 2 приема.
На фоне приема тразодона состояние больной с положительной динамикой: улучшился сон и уменьшилась частота приступов плача. По результатам измерения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии через 4 дня уровень тразодона в плазме крови составил 1,65 мкг/мл. Через 10 дней (6 дней после операции) доза тразодона была увеличена до 300 мг/сут в 2 приема.
Через 3 дня после увеличения дозы тразодона у пациентки остро возникли сердцебиение, одышка, тошнота и рвота, ассоциированные с нерегулярной ЧСС (от 90 до 110 уд/мин) и уровнем АД в положении лежа на спине 80/50 мм рт.ст. На ЭКГ зарегистрированы ФП в среднем 110 уд/мин и депрессия сегмента ST на 1 мм в переднебоковых отведениях. Прием тразодона был прекращен. На фоне приема дигоксина через 36 часов синусовый ритм восстановлен, ишемические изменения на ЭКГ исчезли. Концентрация тразодона в плазме крови во время данного пароксизма ФП составляла 2,2 мкг/мл с последующим снижением до 0,31 мкг/мл через 2 дня после отмены препарата. Инфаркт миокарда был исключен на основании определения уровня кардиоферментов и контрольных ЭКГ. В течение нескольких недель последующего наблюдения, включившего и 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, рецидива ФП не отмечено. В данном клиническом случае у гериатрической пациентки с ИБС в анамнезе терапевтические дозы тразодона могли вызывать ФП, что указывает на необходимость тщательного титрования дозы тразодона у пациентов старших возрастных групп и необходимость продолжения исследований его возможных побочных кардиотоксических эффектов. Полагают, что в основе тразодон-индуцированной ФП лежат нарушения проводимости и возбудимости желудочков [21, 22].
Флуоксетин относят к антидепрессантам – производным пропиламина. В отличие от большинства антидепрессантов флуоксетин не вызывает снижения функциональной активности постсинаптических β-адренорецепторов [8]. Флуоксетин оказывает свое действие посредством селективного ингибирования обратного захвата серотонина нейронами, что приводит к повышению уровня серотонина в ЦНС [23]. Серотонин может вызывать НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипотония и брадикардия [24, 25], через центрально опосредованные вагусные эффекты [25] или, возможно, из-за снижения тонуса симпатической нервной системы [26]. Когда мышечные волокна предсердий реполяризуются, разность потенциалов действия между клетками не достигает достаточной величины, чтобы преодолеть порог реполяризованных клеток, и повторного возбуждения не происходит [27], а увеличение периода времени, в течение которого происходит реполяризация, как и при усилении тонуса блуждающего нерва, увеличивает разницу потенциалов между клетками и может инициировать повторное возбуждение [27, 28]. Следовательно, опосредованное флуоксетином повышенное содержание серотонина в ЦНС теоретически способно приводить к возникновению ФП.
Несмотря на то что флуоксетин – одновременно эффективное и хорошо переносимое ЛС, данных о его применении пациентами с ССЗ в анамнезе, особенно в пожилом возрасте, мало. D. Buff и et al. [29] в своей работе представили клинический случай возникновения флуоксетин-индуцированной ФП у пожилой пациентки, у которой ФП и брадикардия развились вскоре после того, как она начала лечение флуоксетином. Нарушения ритма рецидивировали при повторном приеме ЛС. R. Roberge et al. [30] в своей работе описали случай возникновения флуоксетин-индуцированного ТП у 19-летнего мужчины на фоне передозировки ЛС. Пациент предпринял попытку самоубийства, приняв примерно 600 мг флуоксетина и 140 мг локсапина, после чего вскоре развилось два эпизода ТП, самостоятельно купированные после промывания желудка и уменьшения концентрации препаратов в сыворотке крови. Авторы полагают, что кардиотоксичность флуоксетина может быть обусловлена повышенным содержанием серотонина в ЦНС, что приводит к изменению скорости и характеристики проводимости в предсердиях и как следствие – к возникновению предсердной аритмии.
Противомигренозные средства
Суматриптан – агонист серотониновых 5-HT1-рецепторов, относят к ЛС для лечения мигрени [8]. ФП, индуцированная приемом суматриптана, встречается редко. Комитет по безопасности ЛС получил всего 6 сообщений о развитии ЛИ ФП, ассоциированной с приемом суматриптана, что согласуется с данными производителя. Точный механизм, вызывающий суматриптан-индуцированную ФП, неясен, но авторы полагают, что триггером для возникновения ФП может быть ишемия миокарда, возникшая в результате коронарного вазоспазма. Давящие, жгучие боли в области грудной клетки на фоне приема суматриптана наблюдаются у 15% пациентов и предположительно связаны со спазмом коронарных артерий [31]. Тем не менее в терапевтической концентрации в плазме крови суматриптан не снижает перфузии миокарда. Однако сообщалось о случае инфаркта миокарда, расцененного как серьезная НЛР суматриптана [32], поэтому его применение противопоказано пациентам с ИБС.
D. Morgan et al. [31] представили клинический случай суматриптан-индуцированной ФП у 34-летнего мужчины, который использовал данный препарат в виде назального спрея для купирования приступа мигрени. Пациент обратился с жалобами на сердцебиение, частый нерегулярный пульс, возникшие после приема суматриптана. Данное состояние у пациента случилось повторно. Однако ранее за медицинской помощью мужчина не обращался. При обследовании на ЭКГ зарегистрирована ФП с частотой сокращения желудочков 130 уд/мин. Исследование функции щитовидной железы, тесты с физической нагрузкой и трансторакальная ЭхоКГ отклонений от нормы не выявили. ФП спонтанно купировалась в течение 12 часов после госпитализации: восстановился синусовый ритм. S. Devadathan et al. [33] описали еще один клинический случай развития суматриптан-индуцированной ФП у 53-летнего мужчины, около 20 лет страдавшего мигренью, но без ССЗ в анамнезе. За 3 дня до обращения за медицинской помощью пациент принял таблетку суматриптана 50 мг перорально для купирования мигрени с положительным эффектом – головная боль была купирована, однако мужчина почувствовал кратковременное учащенное сердцебиение и перебои в работе сердца. В течение следующих 48 часов приступы мигрени повторялись, и на следующий вечер мужчина принял таблетку суматриптана 100 мг перорально, после чего вновь повторился приступ учащенного сердцебиения и перебоев в работе сердца, уже сопровождавшийся одышкой. Сохранение данной симптоматики в течение 24 часов побудило мужчину обратиться за медицинской помощью, где на ЭКГ был зарегистрирована ФП. При трансторакальной ЭхоКГ патологии клапанного аппарата не выявлено, размеры левого предсердия не увеличены, глобальная и локальная сократимость миокарда желудочков была в пределах нормы. Суматриптан был отменен, назначена антикоагулянтная терапия. Синусовый ритм был восстановлен с помощью электрической кардиоверсии. За последующие 3 месяца наблюдения повторных пароксизмов ФП не отмечено. Для лечения мигрени рекомендована комбинация парацетамола, кодеинфосфата и габапентина.
Опиоиды
Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных обезболивающих препаратов – опиоидных анальгетиков [34].
Связь между приемом опиоидов и развитием ЛИ ФП была изучена в специальном анализе исследования REGARDS (The reasons for geographic and racial differences in stroke study) [35]. Всего в данный анализ были включены 24 632 пациента (средний возраст – 65±9,4 года; 54% женщин; 40% афроамериканцев). В общей сложности 1887 (7,6%) участников сообщили о приеме опиоидов, 2086 (8,5%) имели ФП. Наиболее часто применяемыми опиоидами были гидрокодон – 779 (41%) пациентов, пропоксифен – 470 (25%) и трамадол – 378 (20%). Среди пациентов, принимавших опиоиды, распространенность ФП была выше по сравнению с больными, которые опиоиды не принимали (12 против 8%; р<0,001). Прием опиоидов был ассоциирован с более высокими рисками развития ФП (отношение шансов – ОШ=1,35; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,16–1,57) даже после коррекции на возраст, пол, расу, наличие в анамнезе ИБС, АГ и СД. Поскольку существует вероятность того, что на результаты могли повлиять злоупотребление психоактивными веществами и алкоголем, авторы провели дополнительную корректировку результатов с учетом приема пациентами бензодиазепинов и алкоголя: ассоциация оставалась статистически значимой (ОШ=1,29, 95% ДИ: 1,11–1,51). С учетом известной кардиотоксичности пропоксифена в последующем анализе авторы исключили пациентов, принимавших пропоксифен, из анализа чувствительности, тем не менее взаимосвязь по-прежнему оставалась статистически значимой (ОШ=1,33, 95% ДИ: 1,11–1,58).
В крупном ретроспективном популяционном когортном исследовании, проведенном в 2016 г. C.W. Lee et al. [36], была изучена связь между приемом морфина и частотой возникновения ФП у пациенток с раком молочной железы. Из 73 917 пациенток, включенных в это исследование, 18 671 получала морфин, 55 246 его не получали. У пациенток, лечившихся морфином, риск развития ФП был в 4,37 раза выше (95% ДИ: 3,56–5,36) по сравнению с больными, не получавшими морфин. Риск развития ФП увеличивался по мере роста индекса коморбидности Charlson и увеличением продолжительности приема морфина (р<0,0001). Напротив, в исследовании ADHERE (The Acute Decompensated Heart Failure National Registry) [37] у лиц с декомпенсированной сердечной недостаточностью не было выявлено каких-либо существенных различий в распространенности ФП у пациентов, получавших и не получавших морфин.
Одновременный прием нескольких опиоидов, например морфина и кодеина, ассоциирован с повышением риска развития ФП. Так, в ретроспективном исследовании F. Sabzi et al. [38] показано, что у 670 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, одновременный прием морфина и кодеина был ассоциирован с развитием послеоперационной ФП (ОШ=0,37, 95% ДИ: 0,937–1,003) и этот факт введен в качестве нового предиктора возникновения ФП после аортокоронарного шунтирования. Еще в одном исследовании [39], в котором наблюдались пациенты после острого инфаркта миокарда, показано, что больные, страдающие опиоидной зависимостью, имеют более высокий риск возникновения ФП по сравнению с пациентами, не имеющими таковой (9,6 против 2,8%; р=0,045) [40].
Противорвотные средства
Ондансетрон (антагонист 5-НТ3-рецепторов нейронов, расположенных как в центральной, так и в периферической нервной системе) используется для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты, а также тошноты и рвоты, вызванных химио- и лучевой терапией [8]. Хотя прием ондансетрона ассоциирован с развитием острой ишемии миокарда и тахиаритмий, возникновение ФП на фоне лечения данным ЛС встречается не так часто. Тем не менее в литературе имеется описание двух клинических случаев, в которых сообщалось о возникновении ФП вскоре после введения второй дозы ондансетрона 4 мг внутривенно для профилактики тошноты и рвоты [41, 42]. Оба пациента (женщина 47 лет и мужчина 51 года) не имели ССЗ в анамнезе. В обоих случаях сообщалось о необходимости приема антиаритмических ЛС или проведения электрической кардиоверсии для восстановления синусового ритма.
Предполагается, что в развитии ондансетрон-индуцируемой ФП играет роль коронарная вазоконстрикция и угнетение сердечного рефлекса Бецольда–Яриша [41, 42]. Рефлекс Бецольда–Яриша представляет собой расширение артериол большого круга кровообращения в ответ на раздражение механо- и хеморецепторов, локализованных в желудочках и предсердиях. В рефлекторную дугу этого рефлекса входят хеморецепторы сердца, расположенные в области водителя ритма, волокна блуждающего нерва (n. vagus) и ядро одиночного пути (nucl. tr. solitarii). В результате возникает системная АГ, сопровождаемая брадикардией и временной остановкой дыхания (апноэ) с последующим гиперпноэ [43–45].
Заключение
Исследования показали, что ряд ЛС, влияющих на ЦНС, увеличивает риск развития ЛИ ФП, хотя точная частота и клинические последствия ЛИ ФП остаются неясными. Клинические случаи возникновения ЛИ ФП описаны у пациентов на фоне приема нейролептиков (клозапин, оланзапин, палиперидон), антидепрессантов (тразодон, флуоксетин), противорвотного ЛС центрального действия (ондастерон), ЛС для лечения мигрени (суматриптан), М-холинолитиков (атропин), опиоидных анальгетиков. Наибольшая частота развития ЛИ ФП возникает при применениии М- и Н-холиномиметика (АХ) (до 16,6% случаев) и приеме противоэпилетического ЛС лакосамида (до 1,5%). Кроме того, анализ показал, что прием опиоидов был ассоциирован с более высокими рисками развития ФП (ОШ=1,33, 95% ДИ: 1,1–1,58) с учетом всех возможных корректировок (возраст, пол, раса, наличие в анамнезе ИБС, АГ и СД, злоупотребление психоактивными веществами и алкоголем, прием кардиотоксичного ЛС пропоксифена). У пациентов, принимавших морфин, риск развития ФП был в 4,37 раза выше (95% ДИ: 3,56–5,36) по сравнению с пациентами, его не получавшими, причем этот риск увеличивался по мере роста индекса коморбидности Charlson и увеличения продолжительности приема морфина (р<0,0001). Для выяснения частоты и механизмов, лежащих в основе развития ФП при применении ЛС, влияющих на ЦНС, требуется проведение специальных тщательно спланированных РКИ. Однако, несмотря на отсутствие в настоящее время результатов подобных исследований, необходимо повышать информированность практикующих врачей различных специальностей, прежде всего врачей общей практики, терапевтов, кардиологов, неврологов, о наличии у некоторых ЛС, влияющих на ЦНС, подобной НЛР, о необходимости по возможности избегать их назначения, особенно пациентам с ССЗ и/или наличием пароксизмальной формы ФП. В случае подозрения на ЛИ-генез развития ФП необходимо рассматривать вопрос об отмене потенциального препарата-индуктора или о снижении его дозы.
Вклад авторов. О.Д. Остроумова, Д.А. Сычев – идея, концепция и дизайн исследования, сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование текста, утверждение окончательной версии статьи. М.С. Черняева – существенный вклад в дизайн исследования, сбор и анализ данных литературы, обобщение результатов исследования, написание, редактирование и доработка рукописи, утверждение окончательной версии статьи. О.М. Масленникова, О.В. Зыкова, А.Г. Комарова – сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование рукописи, работа с табличным материалом, утверждение окончательной версии статьи.
