ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Лекарственно-индуцированная фибрилляция/трепетание предсердий, ассоциированная с приемом лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему

О.Д. Остроумова (1), М.С. Черняева (2, 3), О.М. Масленникова (2), О.В. Зыкова (3), А.Г. Комарова (4), Д.А. Сычев (1)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Российская Федерация; 2) Центральная государственная медицинская академия УДП РФ, Москва, Россия; 3) Госпиталь для ветеранов войн № 2, Москва, Россия; 4) Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва, Российская Федерация
Обзор посвящен анализу современной литературы о развитии фибрилляции предсердий (ФП) на фоне приема лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему. Несмотря на небольшое число опубликованных данных, описаны клинические случаи возникновения лекарственно-индуцированной (ЛИ) ФП на фоне приема М-холинолитика (атропин), нейролептиков (клозапин, оланзапин, палиперидон), антиконвульсанта (лакосамид), антидепрессантов (тразодон, флуоксетин), противомигренозного (суматриптан) и противорвотного (ондастерон) средств. Наибольшая частота развития ЛИ ФП возникает при применении М- и Н-холиномиметика (ацетилхолин) (до 16,6% случаев) и приема противоэпилетического средства лакосамид (до 1,5%). Кроме того, анализ показал, что с более высокими рисками развития ФП ассоциирован прием опиоидов (отношение шансов – 1,33, 95% доверительный интервал: 1,11–1,58) даже после поправки на наличие других факторов риска. В большинстве этих исследований механизмы ЛИ ФП так и не были выяснены, кроме того, точная частота и клинические последствия ЛИ ФП остаются неясными. Тем не менее важно повышать информированность практикующих врачей различных специальностей о возможности возникновения ЛИ ФП на фоне приема ЛС, влияющих на центральную нервную систему, по возможности избегать их назначения, особенно пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием пароксизмальной формы ФП.

Ключевые слова

фибрилляция предсердий
трепетание предсердий
лекарственно-индуцированная фибрилляция/трепетание предсердий
лекарственные средства
влияющие на центральную нервную систему
побочные эффекты

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) – одно из наиболее частных и клинически значимых нарушений ритма, встречающихся в клинической практике [1]. Распространенность ФП зависит от возраста пациента: она поражает 0,5% населения в возрасте от 40 до 50 лет и 5–15% в возрасте 80 лет и старше [1–3]. Наличие ФП ассоциируется с пятикратным повышением риска кардиоэмболического инсульта по сравнению с таковым у пациентов, не страдающих ФП [1].

ФП связана с морфологическими изменениями миокарда предсердий. Электрофизиологические нарушения в предсердии, приводящие к ФП, в т.ч. могут быть вызваны или спровоцированы приемом некоторых лекарственных средств (ЛС), в таком случае ее называют лекарственно-индуцированной (ЛИ) [4–6]. Принимая во внимание механизмы, лежащие в основе желудочковых аритмий, вызванных приемом ЛС, когда ЛС изменяют функцию ионных каналов, вполне ожидаема способность ЛС оказывать аналогичное проаритмогенное действие и на предсердия [5, 7]. На сегодняшний день в литературе существует относительно мало информации о частоте и последствиях ФП, вызванной ЛС. Подавляющее большинство опубликованных исследований в этой области представляют собой описание отдельных клинических случаев развития ЛИ ФП, и, хотя имеются результаты рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), они не были предназначены для изучения ЛИ ФП [6]. В большинстве этих исследований механизмы ЛИ ФП так и не были выяснены. Перечень ЛС, способных вызывать ФП, достаточно широк.

В обзоре представлен анализ современной литературы, посвященной развитию ФП на фоне приема ЛС, влияющих на центральную нервную систему (ЦНС).

М-холинолитики

Атропин является блокатором м-холинорецепторов. Полагают, что атропин в одинаковой степени связывается с М1-, М2- и М3-подтипами мускариновых рецепторов, влияет как на центральные, так и на периферические м-холинорецепторы. В средних терапевтических дозах атропин оказывает умеренное стимулирующее влияние на ЦНС и отсроченный, но длительный седативный эффект.

В токсических дозах атропин вызывает возбуждение, ажитацию, галлюцинации, коматозное состояние [8].

G. Merli et al. [9] сообщили о двух клинических случаях возникновения ФП после местного применения атропина. В обоих случаях у пациентов были сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), но они не имели в анамнезе ФП. В первом случае речь идет о женщине 83 лет, которой после успешной трабекулэктомии на правом глазу была назначена глазная мазь атропина сульфата 1% местно. Через час у пациентки зарегистрирована ФП, вскоре купированная приемом верапамила и дигоксина. Во втором случае описана женщина 76 лет, которая получила 2 капли атропина сульфата в правый глаз перед оперативным лечением глаукомы. В результате через 3,5 часа у пациентки зарегистрирована ФП, вскоре купированная приемом дигоксина.

М- и Н-холиномиметики

Ацетилхолин (АХ) является органическим соединением, производным холина, первый открытый нейромедиатор, осуществляющий нервно-мышечную передачу, а также основной нейромедиатор парасимпатической нервной системы. В организме он очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой. Применяется в качестве лекарственного вещества и для фармакологических исследований. Это соединение получают синтетическим путем в виде хлорида или другой соли. Ацетилхолина хлорид относят к м-, н-холиномиметикам [8].

При изучении частоты вазоспазма коронарных артерий, спровоцированных внутрикоронарным введением АХ пациентам, перенесшим коронарную ангиографию (средний возраст – 63±10 лет), японские ученые показали, что осложнение в виде развития пароксизмальной ФП имело место у 110 (16,6%) из 662 пациентов с синусовым ритмом до провокационного теста [10].

Позднее авторы провели специальный анализ, в котором дали клиническую характеристику и предположили механизм развития пароксизмальной ФП, вызванной внутрикоронарной инъекцией АХ [11]. Согласно этому анализу, среди 717 пациентов (средний возраст – 63±10 лет) с синусовым ритмом до провокационного теста у 116 (16,2%) развился пароксизм ФП, индуцированный внутрикоронарным введением АХ. Частота возникновения АХ-индуцированной пароксизмальной ФП у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) была значительно выше, чем у пациентов без нее (18,5 против 12,2%; p<0,05). Значимых различий в частоте развития АХ-индуцированной пароксизмальной ФП среди разных возрастных групп, кроме пациентов в возрасте от 40 до 49 лет, не было (27,4% для 40–49 лет против 12,5% для 30–39, 17% для 50–59, 13,4% для 60–69, 17% для 70–79, 11,1% для >80 лет; p<0,05), доля АХ-индуцированных пароксизмальных ФП с возрастом не увеличивалась. Пароксизмальная ФП наблюдалась у 109 пациентов при тестировании правой коронарной артерии, тогда как при тестировании левой коронарной артерии она развилась лишь у 9 пациентов. Спонтанное восстановление синусового ритма наблюдалось у 83 (71,6%) из 116 пациентов в течение 15 минут, в то время как остальным 33 (28,4%) пациентам для восстановления синусового ритма потребовалось введение антиаритмических препаратов. Cинусовый ритм был восстановлен после внутривенного введения 50 мг дизопирамида (антиаритмическое средство IA-класса) 28 из 33 пациентов в течение 1 часа. Поскольку внутривенное введение дизопирамида не привело к восстановлению синусового ритма у оставшихся 5 пациентов, им в последующем были назначены 0,4 мг дигоксина (4 пациентам) или 5 мг верапамила (1 пациенту). У 2 пациентов синусовый ритм был зарегистрирован через 6 часов, у 3 – на следующий день рано утром, осложнений не было. Пациенты с АХ-индуцированной ФП и без АХ-индуцированной ФП не различались по частоте наличия факторов риска развития ФП (артериальная гипертензия – АГ, курение, сахарный диабет – СД, гиперлипидемия). Размер левого предсердия, по данным двухмерной эхокардиографии (ЭхоКГ), у пациентов с АХ-индуцированной пароксизмальной ФП был не больше, чем у пациентов без АХ-индуцированной пароксизмальной ФП. В данном исследовании тромбоэмболические осложнения АХ-индуцированной ФП не зарегистрированы. Авторы заключили, что возраст, наличие АГ в анамнезе и расширение левого предсердия не являются определяющим фактором развития АХ-индуцированной ФП. По мнению авторов, главную роль в возникновении АХ-индуцированной пароксизмальной ФП играет стимуляция блуждающего нерва [11].

Антипсихотики (нейролептики)

Клозапин относят к антипсихотическим средствам (нейролептикам), производным дибензодиазепина, к группе т.н. атипичных нейролептиков [8].

R. Low et al. [12] представили клинический случай 69-летнего мужчины, у которого во время лечения клозапином хронической параноидальной шизофрении развилась застойная сердечная недостаточность и ФП. После прекращения приема клозапина данные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) купировались, восстановился синусовый ритм.

Оланзапин обладает сильным сродством к мускариновым рецепторам in vitro. Их преобладающее влияние на вегетативную нейрокардиальную функцию, по-видимому, опосредовано антихолинергическими и антиадренергическими механизмами с резким повышением симпатического тонуса и снижением парасимпатического тонуса, что может предрасполагать к аритмии и внезапной сердечной смерти [13]. С учетом временной связи между введением оланзапина и развитием пароксизма ФП (оланзапин достигает пиковых концентраций в плазме приблизительно через 6 часов после перорального приема) саморазрешаемый и ограниченный во времени характер данного нарушения ритма, а также структурное и фармакодинамическое сходство с клозапином можно предположить потенциальную причинно-следственную связь между пероральным введением оланзапина и впервые возникшей ФП [13].

В. Waters et al. [13] представили клинический случай оланзапин-индуцированной ФП у 47-летнего мужчины с биполярным расстройством I типа.

В течение некоторого времени пациент отказывался от приема назначенной ему вальпроевой кислоты, на фоне чего развились поведенческие расстройства и пациент был доставлен в отделение неотложной помощи. При поступлении у пациента зарегистрированы регулярный пульс (71 уд/мин), артериальное давление (АД) 152/94 мм рт.ст. Лабораторные данные, включая тиреотропный гормон, исследование уровня алкоголя в сыворотке крови и токсикологический анализ мочи (включая кокаин, амфетамины и трициклические антидепрессанты) были в пределах нормы или отрицательными. Наличия лития, вальпроевой кислоты и карбамазепина в сыворотке крови не обнаружено. Для лечения острой мании пациенту назначили оланзапин 10 мг перорально, а также дифенгидрамин 50 мг перорально для профилактики экстрапирамидных симптомов. После 6 часов сна пациент в положении сидя разговаривал с психиатром отделения неотложной помощи в течение 30 минут. Затем он встал и попытался передвигаться, однако упал на пол. Пациент находился в сознании и ориентировался в пространстве и местности. При осмотре у него обнаружили нерегулярный пульс (64 уд/мин), АД в диапазоне от 101/70 до 110/80 мм рт.ст. На электрокардиограмме (ЭКГ) зарегистрирована ФП (на ЭКГ за 1 месяц до маниакального эпизода был зарегистрирован нормальный синусовый ритм). В течение часа после этого события самопроизвольно восстановился синусовый ритм, более пароксизмов ФП не было. На трансторакальной ЭхоКГ отмечено нормальное строение и функция сердца. Описано также два клинических случая развития оланзапин-индуцированной ФП на фоне передозировки данного ЛС у пациента 62 лет, принявшего 50 таблеток оланзапина по 15 мг (750 мг однократно) [14], и у пациентки 21 года после приема 14 таблеток оланзапина по 10 мг (150 мг однократно) [15].

Палиперидон – антипсихотическое средство (нейролептик) центрального действия [8]. R. Schneider et al. [16] представили клинический случай развития палиперидон-индуцированной ФП у 46-летнего пациента. Со слов жены, рано утром дома она заметила, что у мужа начался тонико-клонический приступ, эпизод длился 1–2 минуты и включал прикусывание языка и недержание мочи. Пациент сразу был доставлен в отделение неотложной помощи, где на ЭКГ зарегистрирована впервые возникшая ФП. В анамнезе у пациента биполярное расстройство, СД, АГ, гиперлипидемия и употребление табака (выкуривал половину пачки сигарет ежедневно), пациент отрицал злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами. Наличие судорожных приступов, аритмии или падений до этого момента пациент и его родственники отрицали. Пациент не сообщал ни о каких аллергических реакциях на ЛС или изменениях в диете. В последнее время он принимал только назначенную лечащим врачом лекарственную терапию, которая включала метформина гидрохлорид 1000 мг перорально 2 раза в сутки, инсулин гларгин 64 ЕД подкожно ежедневно, инсулин лизпро 22 ЕД подкожно 2 раза в сутки, симвастатин 20 мг перорально ежедневно, эналаприла малеат 5 мг перорально ежедневно, эсциталопрам 30 мг (в виде оксалата) перорально ежедневно, ламотриджин 200 мг перорально 2 раза в сутки и клоназепам 1 мг перорально 2 раза в сутки по мере необходимости (в течение нескольких месяцев по 1 или 2 таблетки в неделю), пациент также отрицал прием биологически активных добавок, витаминов и каких-либо безрецептурных препаратов. Схема фармакотерапии пациента не менялась в течение многих месяцев, за исключением добавления таблеток палиперидона за 4 дня до его поступления в отделение неотложной помощи. Со слов пациента, палиперидон был назначен из-за недавнего стресса на работе, доза препарата составляла 3 мг перорально в первый день и 6 мг во 2-й, 3 и 4-й дни. В отделение неотложной помощи он прибыл утром на 5-е сутки. При поступлении в отделение неотложной помощи пациент смог только вспомнить, что ночью ему приснился плохой сон. В машине скорой помощи он был дезориентирован, рассержен, напуган и у него болела голова. Он также сообщил о трепетании в груди и легкой одышке. В отделении неотложной помощи на ЭКГ зарегистрирована ФП с частотой желудочковых сокращений 151 уд/мин, продолжительность интервала QTc составила 461 м/с, изменений конечной части желудочкового комплекса не выявлено. Пациенту была назначена ацетилсалициловая кислота в дозе 325 мг перорально и гепарин в виде внутривенной инфузии. В течение первых 18 часов после прибытия в отделение неотложной помощи концентрация креатинкиназы (КФК) в сыворотке крови составляла 197–340 МЕ/л, МВ-КФК – 4,5–5 МЕ/л, АД – 110/72 мм рт.ст. Боль в груди отсутствовала, все другие результаты лабораторных исследований и показатели жизненно важных функций: общий анализ крови, биохимический анализ крови (включая функцию печени) и уровень тиреотропного гормона, были в норме. Анализ мочи на наличие метаболитов ЛС не проводился.

Концентрация глюкозы в сыворотке крови пациента составляла 80 мг/дл, креатинина – 1,0 мг/дл (клиренс креатинина – 86 мл/мин), натрия – 139 мэкв/л, калия – 3,4 мэкв/л. Дополнительно пациенту однократно был назначен калия хлорид 20 мэкв перорально и дилтиазем 10 мг внутривенно, после чего восстановился синусовый ритм. Частота сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительность интервала QTc нормализовались до 68 уд/мин и 392 м/с соответственно, нормальная ЧСС и нормальная продолжительность интервала QTc сохранились и на следующий день. Результаты всех кардиологических и неврологических исследований были нормальными, включая стресс-тест, компьютерную томографию головного мозга, магнитно-резонансную томографию головного мозга и электроэнцефалограмму. Уровень палиперидона в сыворотке не определяли. Проведено фармакогенетическое тестирование изоферментов 2D6 и 3A4 цитохрома P-450 (CYP): выявлено наличие аллелей CYP2D6*4 и *10 и аллелей CYP3A4*16B и *1F. Пребывание пациента в стационаре протекало без осложнений, и через день он был выписан. При выписке пациент находился в стабильном состоянии, его жизненные показатели были нормальными. Результаты установленного 30-дневного мониторирования ЭКГ, а также последующее наблюдение невролога и кардиолога не зафиксировали повторных пароксизмов ФП. Исходя из вышеизложенного, авторы сделали вывод: причиной обеих НЛР стал палиперидон.

Противосудорожные препараты

Лакосамид относится к группе противоэпилептических препаратов.

В электрофизиологических исследованиях показано, что лакосамид селективно повышает медленную активацию вольтажных управляемых импульсами натриевых каналов, что приводит к уменьшению повышенной возбудимости нейрональных мембран [8, 17].

В 18-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ по изучению эффективности и переносимости перорального введения лакосамида (200, 400 и 600 мг/сут) у пациентов с диабетической полиневропатией (всего 469 пациентов, средний возраст – 59,8±10,0 лет) [18], НЛР в виде лакосамид-индуцированной ФП возникли у 2 (1,5%) пациентов, получавших лакосамид в дозе 600 мг/сут. (из 137 пациентов, средний возраст – 59,1±9,8 года). C. DeGiorgio [19] представил клинический случай развития ЛИ ФП у 37-летний женщины, страдавшей эпилепсией с тяжелыми сложными парциальными припадками на фоне приема лакосамида 600 мг/сут. (11,5 мг/кг). До приема лакосамида у пациентки не было зарегистрировано заболеваний сердечно-сосудистой системы или нарушений ритма сердца. Пациентка участвовала в расширенных клинических исследованиях, в которых повторный ЭКГ мониторинг не выявил каких-либо нарушений сердечного ритма. В трех одночасовых сеансах холтеровского мониторирования ЭКГ пароксизмов ФП не было отмечено. Стартовая доза лакосамида составила 50 мг 2 раза в сутки, ее медленно титровали в течение нескольких недель, пока не была достигнута доза 600 мг/сут. Во время приема лакосамида пациентка также принимала прегабалин 225 мг/сут., ламотриджин 300 и карбамазепин пролонгированного высвобождения 700 мг/сут. После начала терапии лакосамидом дозу прегабалина медленно снижали со скоростью 75 мг в неделю, дозу карбамазепина снижали со скоростью 100 мг в неделю, вплоть до их отмены. На фоне новой схемы терапии, включившей лакосамид, пациентка отмечала снижение числа эпилептических приступов более чем на 50%. Однако на фоне приема лакосамида 600 и ламотриджина 300 мг/сут она отметила внезапное учащенное сердцебиение и ощущение слабости. В ближайшем отделении неотложной помощи на ЭКГ было зарегистрировано трепетание предсердий (ТП) с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–136 уд/мин. Пациентка осмотрена кардиологом, ей был назначен прием варфарина. Данный случай был расценен как НЛР на прием лакосамида, поэтому его дозу уменьшили до 400 мг/сут. Несмотря на это, через 2 недели при повторном анализе ЭКГ сохранялось нарушение ритма сердца, только уже в виде ФП, поэтому было принято решение отменить лакосамид со скоростью 100 мг в неделю, заменив его на окскарбазепин (медленная титрация до суточной дозы – 1200 мг/сут). Через неделю после прекращения применения лакосамида на фоне терапии окскарбазепином в дозе 1200 и ламотриджином 300 мг/сут на ЭКГ был зафиксирован синусовый ритм и варфарин был отменен. Через 5 месяцев после прекращения терапии лакосамидом ФП/ТП не рецидивировали, жалоб на перебои в работе сердца пациентка не предъявляла.

Антидепрессанты

Тразодон – производное тиазолопиридина, относят к группе антидепрессантов. Он также оказывает анксиолитическое, седативное и миорелаксирующее действия [8]. W. White et al. [20] описали клинический случай возникновения тразодон-индуцированной ФП у 78-летней женщины, находившйся на стационарном лечении в гинекологическом отделении по поводу выпадения матки. В анамнезе у пациентки был субэндокардиальный инфаркт миокарда (5 лет назад), впоследствии появилась стабильная стенокардия напряжения, для лечения которой женщина регулярно принимала изорбида динитрат и пропранолол. При поступлении на ЭКГ ритм синусовый с интервалом PR 0,21 с, гипертрофия левого желудочка. Из-за частых приступов плача, спутанности сознания и нарушения сна пациентка перед операцией была осмотрена психиатром, и ей был назначен тразодон 200 мг/сут. в 2 приема.

На фоне приема тразодона состояние больной с положительной динамикой: улучшился сон и уменьшилась частота приступов плача. По результатам измерения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии через 4 дня уровень тразодона в плазме крови составил 1,65 мкг/мл. Через 10 дней (6 дней после операции) доза тразодона была увеличена до 300 мг/сут в 2 приема.

Через 3 дня после увеличения дозы тразодона у пациентки остро возникли сердцебиение, одышка, тошнота и рвота, ассоциированные с нерегулярной ЧСС (от 90 до 110 уд/мин) и уровнем АД в положении лежа на спине 80/50 мм рт.ст. На ЭКГ зарегистрированы ФП в среднем 110 уд/мин и депрессия сегмента ST на 1 мм в переднебоковых отведениях. Прием тразодона был прекращен. На фоне приема дигоксина через 36 часов синусовый ритм восстановлен, ишемические изменения на ЭКГ исчезли. Концентрация тразодона в плазме крови во время данного пароксизма ФП составляла 2,2 мкг/мл с последующим снижением до 0,31 мкг/мл через 2 дня после отмены препарата. Инфаркт миокарда был исключен на основании определения уровня кардиоферментов и контрольных ЭКГ. В течение нескольких недель последующего наблюдения, включившего и 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, рецидива ФП не отмечено. В данном клиническом случае у гериатрической пациентки с ИБС в анамнезе терапевтические дозы тразодона могли вызывать ФП, что указывает на необходимость тщательного титрования дозы тразодона у пациентов старших возрастных групп и необходимость продолжения исследований его возможных побочных кардиотоксических эффектов. Полагают, что в основе тразодон-индуцированной ФП лежат нарушения проводимости и возбудимости желудочков [21, 22].

Флуоксетин относят к антидепрессантам – производным пропиламина. В отличие от большинства антидепрессантов флуоксетин не вызывает снижения функциональной активности постсинаптических β-адренорецепторов [8]. Флуоксетин оказывает свое действие посредством селективного ингибирования обратного захвата серотонина нейронами, что приводит к повышению уровня серотонина в ЦНС [23]. Серотонин может вызывать НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипотония и брадикардия [24, 25], через центрально опосредованные вагусные эффекты [25] или, возможно, из-за снижения тонуса симпатической нервной системы [26]. Когда мышечные волокна предсердий реполяризуются, разность потенциалов действия между клетками не достигает достаточной величины, чтобы преодолеть порог реполяризованных клеток, и повторного возбуждения не происходит [27], а увеличение периода времени, в течение которого происходит реполяризация, как и при усилении тонуса блуждающего нерва, увеличивает разницу потенциалов между клетками и может инициировать повторное возбуждение [27, 28]. Следовательно, опосредованное флуоксетином повышенное содержание серотонина в ЦНС теоретически способно приводить к возникновению ФП.

Несмотря на то что флуоксетин – одновременно эффективное и хорошо переносимое ЛС, данных о его применении пациентами с ССЗ в анамнезе, особенно в пожилом возрасте, мало. D. Buff и et al. [29] в своей работе представили клинический случай возникновения флуоксетин-индуцированной ФП у пожилой пациентки, у которой ФП и брадикардия развились вскоре после того, как она начала лечение флуоксетином. Нарушения ритма рецидивировали при повторном приеме ЛС. R. Roberge et al. [30] в своей работе описали случай возникновения флуоксетин-индуцированного ТП у 19-летнего мужчины на фоне передозировки ЛС. Пациент предпринял попытку самоубийства, приняв примерно 600 мг флуоксетина и 140 мг локсапина, после чего вскоре развилось два эпизода ТП, самостоятельно купированные после промывания желудка и уменьшения концентрации препаратов в сыворотке крови. Авторы полагают, что кардиотоксичность флуоксетина может быть обусловлена повышенным содержанием серотонина в ЦНС, что приводит к изменению скорости и характеристики проводимости в предсердиях и как следствие – к возникновению предсердной аритмии.

Противомигренозные средства

Суматриптан – агонист серотониновых 5-HT1-рецепторов, относят к ЛС для лечения мигрени [8]. ФП, индуцированная приемом суматриптана, встречается редко. Комитет по безопасности ЛС получил всего 6 сообщений о развитии ЛИ ФП, ассоциированной с приемом суматриптана, что согласуется с данными производителя. Точный механизм, вызывающий суматриптан-индуцированную ФП, неясен, но авторы полагают, что триггером для возникновения ФП может быть ишемия миокарда, возникшая в результате коронарного вазоспазма. Давящие, жгучие боли в области грудной клетки на фоне приема суматриптана наблюдаются у 15% пациентов и предположительно связаны со спазмом коронарных артерий [31]. Тем не менее в терапевтической концентрации в плазме крови суматриптан не снижает перфузии миокарда. Однако сообщалось о случае инфаркта миокарда, расцененного как серьезная НЛР суматриптана [32], поэтому его применение противопоказано пациентам с ИБС.

D. Morgan et al. [31] представили клинический случай суматриптан-индуцированной ФП у 34-летнего мужчины, который использовал данный препарат в виде назального спрея для купирования приступа мигрени. Пациент обратился с жалобами на сердцебиение, частый нерегулярный пульс, возникшие после приема суматриптана. Данное состояние у пациента случилось повторно. Однако ранее за медицинской помощью мужчина не обращался. При обследовании на ЭКГ зарегистрирована ФП с частотой сокращения желудочков 130 уд/мин. Исследование функции щитовидной железы, тесты с физической нагрузкой и трансторакальная ЭхоКГ отклонений от нормы не выявили. ФП спонтанно купировалась в течение 12 часов после госпитализации: восстановился синусовый ритм. S. Devadathan et al. [33] описали еще один клинический случай развития суматриптан-индуцированной ФП у 53-летнего мужчины, около 20 лет страдавшего мигренью, но без ССЗ в анамнезе. За 3 дня до обращения за медицинской помощью пациент принял таблетку суматриптана 50 мг перорально для купирования мигрени с положительным эффектом – головная боль была купирована, однако мужчина почувствовал кратковременное учащенное сердцебиение и перебои в работе сердца. В течение следующих 48 часов приступы мигрени повторялись, и на следующий вечер мужчина принял таблетку суматриптана 100 мг перорально, после чего вновь повторился приступ учащенного сердцебиения и перебоев в работе сердца, уже сопровождавшийся одышкой. Сохранение данной симптоматики в течение 24 часов побудило мужчину обратиться за медицинской помощью, где на ЭКГ был зарегистрирована ФП. При трансторакальной ЭхоКГ патологии клапанного аппарата не выявлено, размеры левого предсердия не увеличены, глобальная и локальная сократимость миокарда желудочков была в пределах нормы. Суматриптан был отменен, назначена антикоагулянтная терапия. Синусовый ритм был восстановлен с помощью электрической кардиоверсии. За последующие 3 месяца наблюдения повторных пароксизмов ФП не отмечено. Для лечения мигрени рекомендована комбинация парацетамола, кодеинфосфата и габапентина.

Опиоиды

Действие опиоидов на организм связывают с анальгетическим и седативным эффектами, угнетением дыхательного и кашлевого центров, ослаблением перистальтики кишечника. Опиоиды находят широкое применение в медицине в качестве мощных обезболивающих препаратов – опиоидных анальгетиков [34].

Связь между приемом опиоидов и развитием ЛИ ФП была изучена в специальном анализе исследования REGARDS (The reasons for geographic and racial differences in stroke study) [35]. Всего в данный анализ были включены 24 632 пациента (средний возраст – 65±9,4 года; 54% женщин; 40% афроамериканцев). В общей сложности 1887 (7,6%) участников сообщили о приеме опиоидов, 2086 (8,5%) имели ФП. Наиболее часто применяемыми опиоидами были гидрокодон – 779 (41%) пациентов, пропоксифен – 470 (25%) и трамадол – 378 (20%). Среди пациентов, принимавших опиоиды, распространенность ФП была выше по сравнению с больными, которые опиоиды не принимали (12 против 8%; р<0,001). Прием опиоидов был ассоциирован с более высокими рисками развития ФП (отношение шансов – ОШ=1,35; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,16–1,57) даже после коррекции на возраст, пол, расу, наличие в анамнезе ИБС, АГ и СД. Поскольку существует вероятность того, что на результаты могли повлиять злоупотребление психоактивными веществами и алкоголем, авторы провели дополнительную корректировку результатов с учетом приема пациентами бензодиазепинов и алкоголя: ассоциация оставалась статистически значимой (ОШ=1,29, 95% ДИ: 1,11–1,51). С учетом известной кардиотоксичности пропоксифена в последующем анализе авторы исключили пациентов, принимавших пропоксифен, из анализа чувствительности, тем не менее взаимосвязь по-прежнему оставалась статистически значимой (ОШ=1,33, 95% ДИ: 1,11–1,58).

В крупном ретроспективном популяционном когортном исследовании, проведенном в 2016 г. C.W. Lee et al. [36], была изучена связь между приемом морфина и частотой возникновения ФП у пациенток с раком молочной железы. Из 73 917 пациенток, включенных в это исследование, 18 671 получала морфин, 55 246 его не получали. У пациенток, лечившихся морфином, риск развития ФП был в 4,37 раза выше (95% ДИ: 3,56–5,36) по сравнению с больными, не получавшими морфин. Риск развития ФП увеличивался по мере роста индекса коморбидности Charlson и увеличением продолжительности приема морфина (р<0,0001). Напротив, в исследовании ADHERE (The Acute Decompensated Heart Failure National Registry) [37] у лиц с декомпенсированной сердечной недостаточностью не было выявлено каких-либо существенных различий в распространенности ФП у пациентов, получавших и не получавших морфин.

Одновременный прием нескольких опиоидов, например морфина и кодеина, ассоциирован с повышением риска развития ФП. Так, в ретроспективном исследовании F. Sabzi et al. [38] показано, что у 670 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, одновременный прием морфина и кодеина был ассоциирован с развитием послеоперационной ФП (ОШ=0,37, 95% ДИ: 0,937–1,003) и этот факт введен в качестве нового предиктора возникновения ФП после аортокоронарного шунтирования. Еще в одном исследовании [39], в котором наблюдались пациенты после острого инфаркта миокарда, показано, что больные, страдающие опиоидной зависимостью, имеют более высокий риск возникновения ФП по сравнению с пациентами, не имеющими таковой (9,6 против 2,8%; р=0,045) [40].

Противорвотные средства

Ондансетрон (антагонист 5-НТ3-рецепторов нейронов, расположенных как в центральной, так и в периферической нервной системе) используется для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты, а также тошноты и рвоты, вызванных химио- и лучевой терапией [8]. Хотя прием ондансетрона ассоциирован с развитием острой ишемии миокарда и тахиаритмий, возникновение ФП на фоне лечения данным ЛС встречается не так часто. Тем не менее в литературе имеется описание двух клинических случаев, в которых сообщалось о возникновении ФП вскоре после введения второй дозы ондансетрона 4 мг внутривенно для профилактики тошноты и рвоты [41, 42]. Оба пациента (женщина 47 лет и мужчина 51 года) не имели ССЗ в анамнезе. В обоих случаях сообщалось о необходимости приема антиаритмических ЛС или проведения электрической кардиоверсии для восстановления синусового ритма.

Предполагается, что в развитии ондансетрон-индуцируемой ФП играет роль коронарная вазоконстрикция и угнетение сердечного рефлекса Бецольда–Яриша [41, 42]. Рефлекс Бецольда–Яриша представляет собой расширение артериол большого круга кровообращения в ответ на раздражение механо- и хеморецепторов, локализованных в желудочках и предсердиях. В рефлекторную дугу этого рефлекса входят хеморецепторы сердца, расположенные в области водителя ритма, волокна блуждающего нерва (n. vagus) и ядро одиночного пути (nucl. tr. solitarii). В результате возникает системная АГ, сопровождаемая брадикардией и временной остановкой дыхания (апноэ) с последующим гиперпноэ [43–45].

Заключение

Исследования показали, что ряд ЛС, влияющих на ЦНС, увеличивает риск развития ЛИ ФП, хотя точная частота и клинические последствия ЛИ ФП остаются неясными. Клинические случаи возникновения ЛИ ФП описаны у пациентов на фоне приема нейролептиков (клозапин, оланзапин, палиперидон), антидепрессантов (тразодон, флуоксетин), противорвотного ЛС центрального действия (ондастерон), ЛС для лечения мигрени (суматриптан), М-холинолитиков (атропин), опиоидных анальгетиков. Наибольшая частота развития ЛИ ФП возникает при применениии М- и Н-холиномиметика (АХ) (до 16,6% случаев) и приеме противоэпилетического ЛС лакосамида (до 1,5%). Кроме того, анализ показал, что прием опиоидов был ассоциирован с более высокими рисками развития ФП (ОШ=1,33, 95% ДИ: 1,1–1,58) с учетом всех возможных корректировок (возраст, пол, раса, наличие в анамнезе ИБС, АГ и СД, злоупотребление психоактивными веществами и алкоголем, прием кардиотоксичного ЛС пропоксифена). У пациентов, принимавших морфин, риск развития ФП был в 4,37 раза выше (95% ДИ: 3,56–5,36) по сравнению с пациентами, его не получавшими, причем этот риск увеличивался по мере роста индекса коморбидности Charlson и увеличения продолжительности приема морфина (р<0,0001). Для выяснения частоты и механизмов, лежащих в основе развития ФП при применении ЛС, влияющих на ЦНС, требуется проведение специальных тщательно спланированных РКИ. Однако, несмотря на отсутствие в настоящее время результатов подобных исследований, необходимо повышать информированность практикующих врачей различных специальностей, прежде всего врачей общей практики, терапевтов, кардиологов, неврологов, о наличии у некоторых ЛС, влияющих на ЦНС, подобной НЛР, о необходимости по возможности избегать их назначения, особенно пациентам с ССЗ и/или наличием пароксизмальной формы ФП. В случае подозрения на ЛИ-генез развития ФП необходимо рассматривать вопрос об отмене потенциального препарата-индуктора или о снижении его дозы.

Вклад авторов. О.Д. Остроумова, Д.А. Сычев – идея, концепция и дизайн исследования, сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование текста, утверждение окончательной версии статьи. М.С. Черняева – существенный вклад в дизайн исследования, сбор и анализ данных литературы, обобщение результатов исследования, написание, редактирование и доработка рукописи, утверждение окончательной версии статьи. О.М. Масленникова, О.В. Зыкова, А.Г. Комарова – сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование рукописи, работа с табличным материалом, утверждение окончательной версии статьи.

Список литературы

1. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2020;612. Doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.

2. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893–962. Doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

3. Camm A.J., et al. European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19):2369–42. Doi: 10.1093/eurheartj/ehq278.

4. Jung F., DiMarco J.P. Treatment strategies for atrial fibrillation. Am J Med. 1998;104(3):272–86. Doi: 10.1016/s0002-9343(97)00346-x.

5. Killeen M.J. Cardiac Drug Safety: A Bench to Bedside Approach Hackensack, N.J: World Sci. Publish, 2012. 188 р.

6. Tisdale J.E., Miller D.A. Drug-induced diseases: prevention, detection, and management. 3rd ed. Bethesda: ASHP, 2018.

7. Cornelis S.H., Heeringa J., Herpen G., et al. Drug-induced atrial fibrillation. J Am College Cardiol. 2004;44(11):2117–24. Doi: 10.1016/j.jacc.2004.08.053.

8. Толмачева Е.А. Видаль. Лекарственные препараты в России. 2020. С. 1118.

9. Merli G.J., Weitz H., Martin J.H., et al. Cardiac dysrhythmias associated with ophthalmic atropine. Arch Internal Med. 1986;146:45–7.

10. Sueda S., Ochi N., Kawada H., et al. Frequency of provoked coronary vasospasm in patients undergoing coronary arteriography with spasm provocation test of acetylcholine. Am J Cardiol. 1999;83:1186–90. Doi: 10.1016/s0002-9149(99)00057-0.

11. Sueda S., Fukuda H., Watanabe K., et al. Clinical characteristics and possible mechanism of paroxysmal atrial fibrillation induced by intracoronary injection of acetylcholine. Am J Cardiol. 2001;88(5):570–73. Doi: 10.1016/s0002-9149(01)01744-1.

12. Low R.A., Fuller M.A., Popli A. Clozapine induced atrial fibrillation. J Clin Psychopharmacol. 1998;18(2):170. Doi: 10.1097/00004714-199804000-00010.

13. Waters B.M., Joshi K.G., Flynn J. Olanzapine-Associated New-Onset Atrial Fibrillation. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:354–55. Doi: 10.1097/JCP.0b013e318173082c.

14. Davis L.E., Becher M.W., Tlomak W., et al. Persistent choreoathetosis in a fatal olanzapine overdose: drug kinetics, neuroimaging, and neuropathology. Am J Psychiatr. 2005;162:28–33. Doi: 10.1176/appi.ajp.162.1.28.

15. Yaylaci S., Tamer A., Kocayigit I., Gunduz H. Atrıal fıbrıllatıon due to olanzapine overdose. Clin Toxicol. (Philadelphia, Pa.). 2011;49:440. Doi: 10.3109/15563650.2011.588605.

16. Schneider R.A., Lizer M.H. Apparent seizure and atrial fibrillation associated with paliperidone. Am J Health-syst Pharm. 2008;65:2122–25. Doi: 10.2146/ajhp070615.

17. Biton V. Lacosamide for the treatment of diabetic neuropathic pain. Exp Rev Neurother. 2008;8(11):1649–60. Doi: 10.1586/14737175.8.11.1649.

18. Shaibani A., Fares S., Selam J., et al. Lacosamide in painful diabetic neuropathy: an 18-week double blind placebo controlled trial. J Pain. 2009;10:818–28. Doi: 10.1016/j.jpain.2009.01.322

19. De Giorgio C.M. Atrial flutter/atrial fibrillation associated with lacosamide for partial seizures. Epilep Behave. 2010;18:322–24. Doi: 10.1016/j.yebeh.2010.04.043.

20. White W.B., Wong S.H. Rapid atrial fibrillation associated with trazodone hydrochloride. Arch General Psychiatr. 1985;42:424. Doi: 10.1001/archpsyc.1985.01790270114017.

21. Lippmann S., Bedford P., Manshadi M., Mather S. Trazodone cardiotoxicity. Am J Psychiatr. 1983;140(10):1383. Doi: 10.1176/ajp.140.10.1383a.

22. Janowsky D., Curtis G., Zisook S., et al. Ventricular arrhythmias possibly aggravated by trazodone. Am J Psychiatry. 1983;140(6):796–97. Doi: 10.1176/ajp.140.6.796.

23. Riddle M.A., Brown N., Dzubinski B., et al. Fluoxetine overdose in an adolescent. J Am Acad Child Adolescent Psychiatr. 1989;28:587–88. Doi: 10.1097/00004583-198907000-00019.

24. Lüscher T.F., Bühler F.R., Vanhoutte P.M. Serotonin and the cardiovascular system. In: H.E. Kulbertus, G. Frank, eds. Neurocardiol. Mt Kisco, NY: Futura Publishing Co, 1988. Р. 257–75.

25. Shvaloff A., Laguzzi R. Serotonin receptors in the rat nucleus tractus solitarii and cardiovascular regulation. Eur J pharmacol. 1986;132:283–88. Doi: 10.1016/0014-2999(86)90617-5.

26. Babinowitz S.H., Lown B. Central neurochemical factors related to serotonin metabolism and cardiac ventricular vulnerability for repetitive electrical activity. Am J Cardiol. 1978;41:516–22. Doi: 10.1016/0002-9149(78)90009-7.

27. Goel B.G., Han J. Atrial ectopic activity associated with sinus bradycardia. Circulation. 1970;17:853–68. Doi: 10.1161/01.cir.42.5.853.

28. Alessi R., Nusynowitz M., Abildshov J.A., et al. Nonuniform distribution of vagal effects on the atrial refractory period. Am J Physiol. 1958;194:406–10. Doi: 10.1152/ajplegacy.1958.194.2.406.

29. Buff D.D., Brenner R., Kirtane S.S., Gilboa R. Dysrhythmia associated with fluoxetine treatment in an elderly patient with cardiac disease. J Clin Psychiatry. 1991;52:174–76.

30. Roberge R.J., Martin T.G. Mixed fluoxetine/loxapine overdose and atrial flutter. Ann Emerg Med. 1994;23(3):586–90. Doi: 10.1016/s0196-0644(94)70083-4.

31. Morgan D.R., Trimble M., McVeigh G.E. Atrial fibrillation associated with sumatriptan. BMJ. (Clinical research ed.). 2000;321:275. Doi: 10.1136/bmj.321.7256.275.

32. Van Den Brink A.M., Reekers M., Bax W.A., et al. Coronary side-effect potential of current and prospective antimigraine drugs. Circulation. 1998;95:25–30. Doi: 10.1161/01.cir.98.1.25.

33. Devadathan S., Gunning M. Atrial fibrillation following oral sumatriptan administration. International. 2006;107:112–13. Doi: 10.1016/j.ijcard.2004.11.039.

34. Арбух Д.М., Абузарова Г.Р., Алексеева Г.С. Опиоидные анальгетики в терапии болевых синдромов (часть 1). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2017;14(3):58–67.

35. Qureshi W.T., O’Neal W.T., Khodneva Y., et al. Association between opioid use and atrial fibrillation: the reasons for geographic and racial differences in stroke (REGARDS) study. JAMA. Intern Med. 2015;175:1058–60. Doi: 10.1001/jamainternmed.2015.1045.

36. Lee C.W., Muo C.H., Liang J.A., et al. Atrial Fibrillation Is Associated With Morphine Treatment in Female Breast Cancer Patients: A Retrospective Population-Based Time-Dependent Cohort Study. Med. (Baltimore). 2016;95(11):3102. Doi: 10.1097/MD.0000000000003102.

37. Peacock W.F., Hollander J.E., Diercks D.B., et al. Morphine and Outcomes in Acute Decompensated Heart Failure: An ADHERE Analysis. Emerg Med J. 2008;25(4):205–9. Doi: 10.1136/emj.2007.050419.

38. Sabzi F., Zokaei A.H., Moloudi A.R. Predictors of atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting. Clin Med Insights Cardiol. 2011;5:67–75. Doi: 10.4137/CMC.S7170.

39. Mirzaiepour F., Dadras M., Forood A., et al. The effect of opium addiction on arrhythmia following acute myocardial infarction. Acta Med Iranica. 2012;50:670–75.

40. Behzadia M., Joukara S., Beikb A. Opioids and Cardiac Arrhythmia: A Literature Review. Medical principles and practice. Int J Kuwait University, Health Sci Centre. 2018;27:401–14. Doi: 10.1159/000492616.

41. Havrilla P.L., Kane-Gill S.L., Verrico M.M., et al. Coronary vasospasm and atrial fibrillation associated with ondansetron therapy. Ann Pharmacother. 2009;43:532–36. Doi: 10.1345/aph.1L544.

42. Kasinath N.S., Malak O., Tetzlaff J. Atrial fibrillation after ondansetron for the prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting: a case report. Canad J Anaesth=J Canad D’anesth. 2003;50:229–31. Doi: 10.1007/BF03017789.

43. von Bezold A., Hirt L. Über die physiologischen Wirkungen des essigsauren Veratrins. Untersuchungenaus dem physiologischen. Laboratorium Wurzburg. 1867;1:75–156.

44. Jarisch A., Henze C. Über Blut druck sen kung durch chemisc h eErregung depressorisc her Nerven. Naunyn – Schmied ebergs. Archiv für experiment telle Pathologie und Pharmakologie. 1937;187:706–30.

45. Jarisch A. Vom Herzen ausge hende Kreis lauf reflexe. Archiv für Kreis lauff orschung. 1940;7:260–74.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М.С. Черняева, к.м.н. доцент кафедры внутренних болезней и профилактической медицины, Центральная государственная медицинская академия УДП РФ; Госпиталь для ветеранов войн № 2, Москва, Россия; doctor@cherniaeva.ru
Адрес: 125993, Россия, Москва, Баррикадная ул., 2/1, стр. 1

ORCID/eLibrary SPIN:
О.Д. Остроумова, https://orcid.org/0000-0002-0795-8225; eLibrary SPIN: 3910-6585
М.С. Черняева, https://orcid.org/0000-0003-3091-7904; eLibrary SPIN: 2244-0320
О.М. Масленникова, https://orcid.org/0000-0001-9599-738; eLibrary SPIN: 5516-9979
А.Г. Комарова, https://orcid.org/0000-0002-8633-7012; eLibrary SPIN: 3092-6789
Д.А. Сычев, https://orcid.org/0000-0002-4496-3680; eLibrary SPIN: 4525-7556

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.