Актуальность
Остеопороз (ОП) – одна из наиболее актуальных и значимых глобальных медико-социальных и экономических проблем, стоящих перед мировым здравоохранением. Значительная распространенность и неутешительный прогноз увеличения заболеваемости в ближайшие 20–30 лет, высокий риск и частота развития неблагоприятных исходов (снижение качества жизни, инвалидизация и даже смерть) привлекают внимание к ОП, стимулируя к изучению и анализу различных аспектов проблемы [1–4].
ОП – это метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани (КТ) [2]. Развивающаяся повышенная хрупкость КТ способствует возникновению переломов (основному, нередко единственному клиническому проявлению ОП), которые происходят при минимальных травматических воздействиях (низкоэнергетические или низкотравматические переломы), таких как падение с высоты собственного роста, неловкое движение или даже кашель, чихание [2].
В настоящее время выделяют первичный и вторичный ОП. Последний рассматривают как заболевание, вызванное любым фактором, отличным от старения или постменопаузального статуса. Развитие вторичного связывают с влиянием серьезных сопутствующих патологических состояний или воздействием лекарственных средств (ЛС), в этом случае вторичный называют лекарственно-индуцированным (ЛИОП) [2].
Несмотря на то что вторичный ОП имеет широкое распространение среди населения, данные о его заболеваемости отсутствуют. Так, известно, что более двух третей мужчин, а также более половины женщин в пременопаузе и одной трети женщин в постменопаузе с ОП имеют то или иное серьезное сопутствующее заболевание и/или принимают ЛС, ассоциированные с развитием ЛИОП [5]. Данных, характеризующих распространенность ЛИОП, также нет, что связано с объективными трудностями. Так, в большинстве случаев ЛС служат не единственной причиной развития ОП у пациентов, выступая как один из факторов, увеличивающих риск его развития [5]. Нередки случаи, когда ЛС, ассоциированные с развитием ОП, назначаются в терапии заболеваний, также способствующих развитию ОП, при этом реализуется кумулятивный патологический эффект воздействующих факторов [5].
ЛС, способствующие развитию вторичного ЛИОП, представляют широкий спектр фармакологических групп, включая [2, 5–9] гормональные ЛС (системные глюкокортикостероиды [ГКС], ингибиторы ароматазы, депо-медроксипрогестерон, агонисты гонадотропин-релизинг гормона [ГнРГ], препараты гормонов щитовидной железы – левотироксин), антисекреторные препараты (ингибиторы протонной помпы [ИПП], блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов), психотропные ЛС (противоэпилептические препараты, антидепрессанты), гипогликемические ЛС (тиазолидиндионы), а также иммуномодуляторы (ингибиторы кальциневрина, препараты антиретровирусной терапии [АРТ]), группы препаратов, используемых в кардиологии (антикоагулянты, петлевые диуретики), некоторые химиотерапевтические ЛС.
Необходимо отметить, что перечисленные ЛС, назначаемые врачами различных специальностей, имеют широкое применение среди пациентов с различными заболеваниями, а часть из них отпускается без рецепта. Также известно, что у лиц с вторичным ОП интенсивность потери костной массы выше, чем при первичном ОП [2]. Именно поэтому информированность с соответствующей настороженностью медицинского персонала, своевременная идентификация и мониторинг таких пациентов имеют особое значение в формировании адекватной тактики ведения с целью профилактики, своевременного выявления и коррекции нежелательных остеотропных побочных эффектов ЛС.
Далее мы более подробно остановимся на особенностях влияния и механизмах развития ЛИОП под действием отдельных ЛС.
Глюкокортикостероиды
ГКС обладают способностью влиять на все аспекты ремоделирования кости [5–9]. Под действием ГКС происходит снижение образования КТ за счет воздействия на остеобласты и через усиленный апоптоз остеоцитов, стимуляции резорбции кости путем увеличения экспрессии лиганда рецептора активатора ядерного транскрипционного фактора каппа B (receptor activator of nuclear factor kappa-B igand, RANKL) и уменьшения экспрессии остеопротегерина (osteoprotegerin, OPG) [5]. Кроме того, ГКС способствуют снижению выработки половых гормонов и вызывают отрицательный баланс кальция, уменьшая поглощение кальция и увеличивая экскрецию кальция с мочой [5–9].
Использование ГКС считается наиболее частой причиной вторичного ОП и третьей по частоте причиной ОП в целом [2]. Неблагоприятное воздействие ГКС на КТ зависит от дозы и длительности их использования, увеличиваясь с увеличением дозы и продолжительности приема препаратов [2, 5]. Так, прием преднизона в дозе >5 мг/день (или эквивалентное воздействие других ГКС) в течение >3 месяцев способствует снижению костной массы [5]. Уменьшение минеральной плотности кости (МПК) является наибольшим в первые 6–12 месяцев терапии, а сумма общей потери костной массы за этот период находится в пределах 3–27% [10].
Имеются данные, согласно которым у пациентов, принимавших 2,5 мг преднизона в день (или эквивалента), риск переломов повышался в 1,55, при приеме от 2,5 до 7,5 мг этого ЛС – в 2,59 раза [10, 11]. Риск переломов возрастал до 5,18 раза при дозах преднизона (или эквивалента), превышающих 7,5 мг. Известно, что риск переломов увеличивается в течение 3–6 месяцев после начала лечения ГКС и продолжает нарастать по мере продолжения терапии [10, 11]. Так, у пациентов, получающих длительную терапию ГКС, перелом развивается в 30–50% случаев [12]. Следует отметить, что риску переломов, вызванных ГКС, одинаково подвержены как женщины, так и мужчины [10, 11].
Ингибиторы ароматазы
Эти ЛС являются важным компонентом в терапии рака молочной железы, значительно повышая время безрецидивной выживаемости и уменьшая частоту метастазирования у женщин с эстроген-рецептор-положительным заболеванием (ER+) в постменопаузе [6–9, 13].
Влияние ингибиторов ароматазы на КТ напрямую связано с их фармакологической активностью. После менопаузы женщины продолжают вырабатывать эстрогены в надпочечниках, жировой ткани, мышцах и коже путем преобразования андрогенов в эстрогены с помощью фермента ароматазы P-450. Ингибиторы ароматазы блокируют данное превращение, ингибируя этот фермент, что приводит к снижению функциональных концентраций эстрогенов, приводя к дальнейшему снижению МПК – вторичному по отношению к инициируемому, в результате менопаузального дефицита эстрогенов [14].
Негативное воздействие ингибиторов ароматазы на КТ подтверждено в ряде клинических исследований, где был зафиксирован пятилетний риск переломов, равный 11% для анастрозола и 9,3% для летрозола [15, 16]. По сравнению с тамоксифеном (обладающим протективным эффектом в отношении МПК) 5-летнее увеличение абсолютного риска для всех переломов составило 3,3% для анастрозола и 2,8% для летрозола [15, 16]. Также первоначально считалось, что экземестан, стероидный ингибитор ароматазы с большей андрогенной активностью, может оказать меньшее воздействие на МПК и переломы, чем анастрозол и летрозол. Тем не менее 5-летняя частота переломов, ассоциированная с экземестаном, составила 7%, лишь немного уступив аналогичным показателям анастрозола и летрозола [17]. Абсолютный риск переломов для экземестана составил 2% по сравнению с тамоксифеном. В целом в течение 5-летнего периода ингибиторы ароматазы способствуют развитию одного перелома на каждых 30–50 женщин в постменопаузе, получавших препарат этой группы в течение 5 лет [15–17]. Наиболее часто при использовании ингибиторов ароматазы развивались переломы позвоночника [15–17].
Степень потери костной массы, связанной с ингибиторами ароматазы, варьируется в разных исследованиях и в значительной степени зависит от изучаемой популяции и анатомического участка. Тем не менее снижение МПК на 2–7% наблюдалось в течение 2–5 лет для всех трех ЛС этой группы (анастрозол, летрозол, экземестан) [14].
Агонисты гонадотропин-релизинг гормона
Эти ЛС используются в целях оказания антиандрогенного действия (медикаментозная кастрация) при раке предстательной железы [6–9]. Воздействуя главным образом на гипофиз, они способствуют подавлению выработки тестостерона в течение 2–4 недель [18]. Гипогонадизм как результат действия агонистов ГнРГ служит основным фактором риска развития ОП у мужчин [6].
Имеющиеся данные исследований по изучению влияния агонистов ГнРГ на КТ немногочисленны. Одно большое ретроспективное когортное исследование, наблюдавшее выживших мужчин в течение 5 лет после постановки диагноза, продемонстрировало, что у 19,4% из них, получавших андроген-депривационную терапию, случился перелом (бедро, позвонок, запястье), тогда как у мужчин, не получавших андроген-депривационной терапии, перелом развился в 12,6% случаев [19]. Абсолютный риск переломов, ассоциированных с приемом агонистов ГнРГ, составил 6,8%, а 1 перелом приходился на каждых 74 мужчины, получавших от 1 до 4 доз агонистов ГнРГ в течение 5 лет, и на каждых 18 мужчин, получавших за тот же период ≥9 доз агонистов ГнРГ [20]. Также было обнаружено, что доза ЛС, необходимая для негативного влияния на КТ, уменьшалась с увеличением возраста [2].
Кроме того, небольшие продольные исследования подтвердили потерю костной массы в течение года после начала терапии агонистами ГнРГ в пределах 2–5% в зависимости от анатомического участка [21–23]. Так, в течение 12 месяцев после начала терапии потеря костной массы позвоночника составила 2–3%, бедра – 2–5% [6].
Депо-медроксипрогестерона ацетат
Это ЛС – препарат гормональной контрацепции, эффективный также в терапии эндометриоза. Влияние на МПК обусловлено его фармакологической активностью – ингибированием секреции гонадотропина, подавлением овуляции и производства эстрогенов яичником. Медроксипрогестерона ацетат вызывает снижение МПК (в зависимости от уровня эстрогенов) до 8%, особенно в первые 2 года терапии, и увеличивает частоту развития переломов [7, 24, 25]. В ретроспективном исследовании L.L. Lanza et al. [26] показали, что частота переломов у пациентов, принимавших медроксипрогестерон, была выше, чем у тех, кто их не принимал. Однако значительного увеличения риска развития переломов вследствие использования медроксипрогестерона выявлено не было. В результате был сделан вывод о необходимости дальнейших исследований для полной оценки риска. Индуцированная медроксипрогестероном потеря костной массы обратима после прекращения лечения.
Заместительная терапия гормонами щитовидной железы
Гипертиреоз, как и передозировка гормонов щитовидной железы, ассоциирован с повышенной потерей костной массы и переломами из-за повышенной резорбции кости [6]. Так, интенсификация процесса ремоделирования костей служит следствием тиреотоксикоза и связана с повышенной активацией остеокластов и RANK наряду с повышением уровня цитокинов, таких как TNFα (Tumor Necrosis Factor Alpha) и интерлейкин-6 [27]. Поскольку субклинический гипертиреоз также связан со снижением МПК, было изучено влияние тиреотропного гормона (ТТГ). Исследования на животных показали, что высокая концентрация ТТГ может ингибировать остеокласты за счет снижения RANKL, передачи сигналов Jun N-терминальной киназы и костных цитокинов, в то время как низкие концентрации ТТГ ингибируют образование кости [6, 28–30].
Два мета-анализа [31, 32] подтвердили снижение МПК у женщин в постменопаузе, принимавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы: снижение МПК выявлено преимущественно у женщин в постменопаузе (потеря КТ – 0,91% в год после 9,9 года лечения), но не у женщин в пременопаузе. Связь концентраций ТТГ с потерей костной массы оценена в исследовании D.C. Bauer et al. [33] у женщин с эутиреозом, гипертиреозом и у пациенток, принимавших заместительную терапию. Исследование показало, что у пожилых женщин (>65 лет) низкая концентрация ТТГ (менее 0,1 МЕ/л) сопровождалась 3-кратным увеличением риска перелома бедра и 4-кратным увеличением риска перелома позвоночника по сравнению с женщинами, имевшими нормальный ТТГ (0,5–5,5 МЕ/л). В исследовании было также продемонстрировано отсутствие связи заместительной терапии гормонами щитовидной железы с повышенным риском переломов.
В исследовании А. Svare et al. [34] было также обнаружено, что МПК предплечья была ниже в тех случаях, когда ТТГ был <2,5 процентиля по сравнению с нормальными значениями ТТГ. Так, у норвежских женщин ≥40 лет с эутиреозом МПК предплечья была ниже при концентрации ТТГ <0,5 МЕ/л, чем у женщин с ТТГ в диапазоне 0,5–1,5 МЕ/л. Данные, опубликованные M.S. Morris [35], свидетельствуют: женщины в постменопаузе с гипертиреозом имели слегка повышенный риск ОП (отношение шансов [ОШ]=1,35–1,48) по сравнению с женщинами с эутиреозом. При этом у женщин с самыми низкими показателями концентрации ТТГ отмечалось наиболее выраженное снижение МПК: на 5% ниже у белых женщин и на 9,7% ниже у женщин негроидной расы, участвовавших в исследовании. При этом женщины в постменопаузе с концентрацией ТТГ 0,39–1,8 МЕ/л характеризовались большим риском (3,4%) в отношении ОП и остеопении (2,2%) по сравнению с женщинами с концентрацией ТТГ 1,8–4,5 МЕ/л.
Противоэпилептические препараты
К настоящему времени известно, что большая часть случаев ЛИОП ассоциирована с т.н. старыми противоэпилептическими препаратами (фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин), а также с более новым представителем группы окскарбазепином – ЛС, обладающими способностью к индукции микросомальных ферментов печени [6]. Вальпроевая кислота, ингибируя ферменты печени, оказывает различное влияние на МПК и переломы [6]. Более новые представители группы могут не оказывать влияния на КТ либо данных об их влиянии на МПК и переломы недостаточно для фактического определения влияния этих ЛС [6–9].
Предполагается, что основной механизм, с помощью которого противоэпилептические препараты снижают МПК и увеличивают риск переломов, заключается в изменении метаболизма витамина D вследствие стимуляции метаболических процессов в печени [36–39]. Индукция фермента 24-гидроксилазы (CYP24A1) увеличивает конверсию витамина D в неактивные метаболиты. Некоторые противоэпилептические препараты способны увеличивать печеночный метаболизм на 8–35% [36, 37]. Кроме того, противоэпилептические средства, стимулирующие активность энзимов печени, могут активировать и метаболизм половых гормонов, способствуя развитию гипогонадизма с дальнейшей потерей МПК [36, 37].
В экспериментальных исследованиях на животных обнаружено, что некоторые из более старых представителей группы также оказывают прямое влияние на функцию КТ [36, 37]. Так, было выявлено, что фенитоин стимулирует ремоделирование костей, ингибирует всасывание кальция и пролиферацию остеобластов [36, 37]. Карбамазепин также стимулирует ремоделирование костей и ингибирует пролиферацию остеобластов [36, 37]. Вальпроевая кислота лишь в отдельных исследованиях влияла на процессы ремоделирования КТ [36, 37].
Основное заболевание также может влиять на состояние КТ и риск переломов. Пациенты с эпилептическими расстройствами нередко постоянно находятся дома или долгое время пребывают в специализированных учреждениях, что может приводить к минимальному пребыванию на солнце со снижением образования витамина D [36, 37]. Кроме того, судороги, а также падения, имеющие место у таких пациентов, сами по себе связаны с увеличением риска переломов [8, 36, 37].
Влияние противоэпилептических препаратов на МПК и частоту переломов было изучено в ряде исследований. Так, Р. Vestergaard et al. [40], проанализировав 5-летнюю базу данных использования ЛС в Дании, изучили возможную взаимосвязь старых и новых противоэпилептических препаратов с развитием переломов. Авторы установили, что использование противоэпилептических средств ассоциировано с увеличением относительного риска (ОР) переломов. Так, использование фенобарбитала было ассоциировано с ОР переломов, равным 1,8, карбамазепин, вальпроат и окскарбазепин ассоциированы с ОР, равным 1,2; 1,2 и 1,1 соответственно. Другие противоэпилептические ЛС не приводили к статистически значимым ассоциациям, однако это может быть связано с небольшим количеством пациентов, получавших терапию более новыми противоэпилептическими препаратами. Кроме того, сама эпилепсия была ассоциирована с повышением ОР переломов в 1,2 раза (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,1–1,3).
К.Е. Ensrud et al. [40] обнаружили, что у женщин старшего возраста, постоянно использующих противоэпилептические средства, частота потери костной массы в среднем составляла 1,16% в год по сравнению с 0,8% в год для непостоянных пользователей ЛС этой группы и с 0,7% в год для лиц, их не употреблявших. Мета-анализ Р. Vestergaard [41] показал, что снижение МПК, ассоциированное с использованием противоэпилептических ЛС, более выражено в области бедра, чем в позвоночнике. Это исследование также подтвердило, что использование противоэпилептических препаратов способствовало увеличению ОР развития остеопоротических переломов в 2,2 раза в целом, а также повышению ОР перелома бедра (5,3; 95% ДИ – 1,9–2,5), позвоночника (6,2; 95% ДИ – 2,5–15,5) и предплечья (1,7; 95% ДИ – 1,2–2,3).
Исследование А.М. Pack et al. [36] свидетельствует о том, что риск переломов выше при комбинированной терапии противоэпилептическими ЛС по сравнению с монотерапией.
Антидепрессанты
Негативное влияние серотонина на ремоделирование КТ – один из возможных механизмов развития ломкости костей при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [6]. Серотониновые рецепторы (5-hydroxytryptamine receptors, 5-HT) и транспортеры (5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT) были идентифицированы в остеобластах, остеокластах и остеоцитах, однако их роль в ремоделировании костей в настоящее время не определена. Данные, полученные в экспериментах in vitro и in vivo, характеризующие влияние 5-HT и 5-HTT на КТ, имеют противоречивый характер, требуя дальнейших исследований в этой области [42, 43].
Повышенный риск падений является одним из механизмов, с помощью которых антидепрессанты способствуют развитию переломов, особенно у пожилых людей [44]. Головокружение, сонливость, атаксия, нарушение зрения, нарушения сердечной проводимости и ортостатическая гипотензия – возможные побочные эффекты, способные увеличивать риск падений [44]. Трициклические антидепрессанты (ТЦА), обладающие антихолинергическим, антигистаминным и α-адреноблокирующим эффектами, оказывают наибольшее влияние на риск падений [44].
Мета-анализ В. Takkouche et al. [45] продемонстрировал значительное увеличение риска развития переломов при применении антидепрессантов, при этом по сравнению с другими антидепрессантами риск переломов при использовании СИОЗС был на 35% выше. Субанализ исследования L. Spangler et al. [46] также выявил связь между использованием СИОЗС и переломами. Популяционное проспективное когортное исследование J.B. Richards et al. [47] продемонстрировало, что ежедневное использование СИОЗС пожилыми женщинами (средний возраст – 65 лет) было ассоциировано с двукратным повышением риска развития переломов. Эти результаты подтверждены в двух других эпидемиологических исследованиях. В одном из них риск перелома тазовых костей или бедренной кости был значительно выше у пожилых людей, принимавших СИОЗС (ОШ=2,35; 95% ДИ – 1,94–2,84) и ТЦА (ОШ=1,76; 95% ДИ – 1,45–2,15) по сравнению с лицами, не использовавшими эти ЛС [48]. Также была обнаружена тенденция к более высокому риску переломов при приеме антидепрессантов с наиболее высокой степенью ингибирования 5-HT. Другое исследование продемонстрировало двукратное повышение риска переломов костей позвоночника для СИОЗС по сравнению с больными, не использовавшими антидепрессанты [49]. Популяционное исследование пациентов молодого возраста в Дании (средний возраст – 43 года) показало значительно более высокий ОР перелома (15–40%) при приеме антидепрессантов, который увеличивался с увеличением дозы препарата и возраста пациентов [50]. При этом ТЦА и СИОЗС были ассоциированы с повышенным риском переломов, в то время как при лечении другими антидепрессантами их влияния на риск переломов не обнаружено.
Некоторые эпидемиологические исследования подтверждают связь между использованием СИОЗС и снижением МПК или повышенной потерей костной массы. В упомянутом нами ранее исследовании J.B. Richards et al. [47] обнаружено, что у пожилых женщин, ежедневно принимавших СИОЗС, МПК бедренной кости была значительно ниже (‑4%; 95% ДИ – ‑6,6–1,4) по сравнению с лицами без СИОЗС. В другом исследовании женщины старшего возраста, получавшие СИОЗС, имели значительно более высокую частоту потери МПК бедра по сравнению с женщинами, не получавшими терапии СИОЗС (-0,82 против -0,47% в год соответственно) [51]. Существенной разницы в МПК бедра не было отмечено при использовании ТЦА. А исследование Е.М. Haney et al. [42] показало, что у мужчин, использовавших СИОЗС, среднее значение МПК бедра и позвоночника, было на 3,9 и 5,9% ниже по сравнению с не использовавшими эти ЛС. Различий в МПК между принимавшими и не принимаашими ТЦА выявлено не было.
Антисекреторные препараты
ИПП проявляют эффективность за счет ингибирования кишечной H+/К+-АТФазы, блокируя продукцию соляной кислоты на 97% [52]. В экспериментах на крысах показано, что ИПП могут ингибировать H+/К+-АТФазу в остеокластах, тем самым ингибируя резорбцию кости, однако этот эффект в 100 раз меньше, чем активность ЛС в стенке кишечника [53]. Таким образом, используемые дозы ИПП слишком малы для каких-либо положительных воздействий на кости. При этом большинство исследований пищевых продуктов и добавок с кальцием зафиксировало более низкое усвоение кальция при приеме ИПП [52, 53]. Снижение поглощения кальция способно приводить к вторичному гиперпаратиреозу, следовательно, к увеличению резорбции кости [6].
Антагонисты Н2-рецептора гистамина (H2-блокаторы) блокируют выработку кислоты примерно на 70%, что намного ниже, чем при применении ИПП [52]. В исследованиях на животных также была обнаружена ассоциация между использованием этих ЛС и резорбцией КТ [6, 54].
Необходимо отметить, что практически все данные о развитии ЛИОП и переломов при приеме антисекреторных препаратов получены из вторичных анализов крупных эпидемиологических исследований. Так, E.W. Yu et al. [55] провели оценку риска переломов при использовании антисекреторных препаратов у мужчин и женщин. Было выявлено, что мужчины, использовавшие антисекреторные ЛС (ИПП), имели более низкую МПК, а у женщин выявлено увеличение риска перелома позвоночника (ОР=1,34; 95% ДИ – 1,1–1,6). Кроме того, у мужчин, не принимавших препараты кальция, также было отмечено увеличение риска перелома позвоночника (ОР=1,49; 95% ДИ – 1,04–2,14). При этом применение ИПП у мужчин и женщин не влияло на частоту переломов бедра, также не было зарегистрировано влияния H2-блокаторов на риск переломов.
В исследовании С. Roux et al. [56] выявлено, что риск переломов позвоночника был выше у пользователей ИПП – женщин и мужчин в возрасте от 55 до 79 лет (ОР=3,1; 95% ДИ – 1,1–8,4).
Р. Vestergaard et al. [57] показали, что риск любого остеопоротического перелома в течение последнего года для лиц, принимааших ИПП, составил 1,2 (95% ДИ – 1,1–1,4) по сравнению с не использовавшими этих ЛС.
При этом ОР перелома бедра составил 1,5 (95% ДИ – 1,3–1,7), позвоночника – 1,6 (95% ДИ – 1,3–2,0). Связи риска переломов с приемом H2-блокаторов выявлено не было, однако в течение последнего года обнаружена подобная ассоциация с приемом антацидов (ОР=1,3; 95% ДИ – 1,2–1,4). Анализ канадской базы данных показал, что повышенный риск переломов увеличивается с увеличением длительности терапии ИПП [58]. Так, повышенный риск перелома бедра (1,62) через 5 лет приема ИПП стал еще выше (2,5) к 6-му году использования и достиг 4,6 к 7-му году.
Однако не все исследования обнаружили повышенный риск переломов, ассоциированный с использованием ИПП. Так, анализ базы данных Великобритании показал, что ОР развития переломов для лиц, принимавших ИПП, был 0,9 (95% ДИ – 0,8–1,0) [59]. А анализ показателей женщин в постменопаузе, включенных в исследование S.L. Gray et al. Women’s Health Initiative (WHI) и использовавших ИПП, показал, что ОР переломов бедра составил 1,00 (95% ДИ –0,71–1,40), позвоночника – 1,47 (95% ДИ – 1,18–1,82), предплечья или запястья – 1,26 (95% ДИ – 1,05–1,51) и в целом для всех переломов – 1,25 (95% ДИ – 1,15–1,36) [60]. Изменения МПК через 3 года отмечались только в бедренной кости (0,74%; 95% ДИ – 0,01–1,51), но не в других костях.
Тиазолидиндионы
Основным механизмом развития ЛИОП, ассоциированного с приемом тиазолидиндионов (ТЗД), является нарушение формирования КТ за счет снижения дифференцировки остеобластов и их функции [6]. Известно, что ТЗД – это агонисты ядерного транскрипционного фактора PPAR-γ (Peroxisome Рroliferator-Activated Receptors), который экспрессируется в стромальных клетках костного мозга, способствуя дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты и подавляя их дифференцировку в остеобласты [61–63]. Предполагается также и возможное влияние на остеокластическую резорбцию [63, 64].
К настоящему времени известно достаточно большое количество исследований, в большинстве проспективных, обнаруживших связь между использованием ТЗД и повышенным риском переломов, в основном у женщин. Мета-анализ Y.K. Loke et al. [65], включивший 10 рандомизированных контролируемых исследований, подтвердил увеличение риска переломов на 45% при использовании ТЗД по сравнению с контрольной группой (p<0,001). При этом повышенный риск переломов наблюдался у женщин, но не у мужчин.
Три крупных эпидемиологических исследования молодых пациентов (средний возраст – 52–59 лет) показали, что применение ТЗД связано с повышенным риском переломов. Так, в исследовании C.R. Dormuth et al. [66] зафиксировано 28%-ное повышение риска переломов при использовании ТЗД. Анализ подгрупп показал, что пиоглитазон был ассоциирован с большим риском переломов, чем росиглитазон. Кроме того, обнаружена связь между риском переломов и увеличением продолжительности приема ТЗД. В исследовании S.G. Jones et al. [67] также установлено, что переломы чаще возникали у пациентов, принимавших ТЗД. по сравнению с не принимавшими (5,1 против 4,5%; р=0,03). Риск переломов был самым высоким у женщин, увеличивался с возрастом, но не различался между пиоглитазоном и росиглитазоном. Исследование Z.A. Habib et al. [62] зафиксировало 35%-ное повышение риска переломов у пациентов, находившихся на терапии ТЗД. Анализ подгрупп показал, что наибольшим риском характеризовались женщины в возрасте старше 65 лет, в то время у мужчин, принимавших ТЗД, не было обнаружено повышенного риска переломов. В исследовании I.J. Douglas et al. [68] выявлено, что риск переломов был на 43% выше в течение периода приема ТЗД по сравнению с периодом неиспользования данных ЛС. В этом исследовании риск перелома был одинаковым для мужчин и женщин, а также для розиглитазона и пиоглитазона. Риск переломов увеличивался с увеличением продолжительности воздействия.
Данных о влиянии ТЗД на МПК намного меньше. Объединенные результаты двух клинических исследований терапии ТЗД у женщин продемонстрировали значительную разницу в изменении МПК поясничного отдела позвоночника (-1,1%) и МПК бедра (-1,5%) в группах ТДЗ и контроля [65]. В проспективном исследовании A.V. Schwartz et al. [69] выявлено, что использование ТЗД пожилыми поциентами ассоциировано со значительной разницей в показателях МПК поясничного отдела позвоночника (-1,23%) и МПК в тазобедренном суставе (-0,49%) по сравнению с не использовавшими ТЗД женщинами, но не мужчинами. Ретроспективное обсервационное исследование S. Yaturu et al. [70] показало, что у мужчин, получавших росиглитазон в среднем в течение 16 месяцев, показатели МПК позвоночника и бедра были ниже, чем в группе контроля.
Ингибиторы кальциневрина
Ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и такролимус, широко используются в качестве иммуносупрессии для предотвращения отторжения трансплантата органа и аутоиммунных расстройств и ассоциированы со снижением МПК и переломами [7]. Точные механизмы влияния этих ЛС на КТ неизвестны. В исследованиях in vitro ингибиторы кальциневрина показали способность ингибировать остеокластогенез и активность остеокластов [71, 72]. Результаты исследований на животных, как и наблюдения за пациентами, принимавшими препараты данной группы, свидетельствуют о дозозависимой, зависящей от продолжительности терапии потере КТ и чрезмерном остеокластогенезе [73, 74]. Кроме того, имеются данные о косвенном влиянии ЛС этой группы на метаболизм остеокальцина и витамина D, приводящем к вторичному гиперпаратиреозу и последующей остеопении с интенсификацией ремоделирования КТ [75].
Неблагоприятное влияние ингибиторов кальциневрина на КТ определить достаточно трудно из-за плохого состояния костей до трансплантации органов, а также использования ГКС после трансплантации. Некоторые исследования показывают, что потеря костной массы и переломы у пациентов, перенесших трансплантацию и принимавших ингибиторы кальциневрина, зависит от дозы и продолжительности терапии. Так, когда циклоспорин или такролимус назначался в качестве монотерапии или с низкими дозами ГКС (10 мг в день), МПК не изменялась и даже увеличивалась. G. Ferraccioli et al. [76] показали, что использование циклоспорина при ревматических заболеваниях в дозах <5 мг/кг/день не сопровождалось клинически значимой потерей КТ. А многоцентровое перекрестное исследование М. Mazzantini et al. [77], включившее женщин с ревматоидным артритом, принимавших циклоспорин, показало, что только у пациенток, получавших лечение >24 месяцев, отмечено снижение МПК, не связанное с повышенным риском переломов.
Антиретровирусная терапия (АРТ)
АРТ значительно снизила уровень заболеваемости и смертности и продлила продолжительность жизни пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Антиретровирусные препараты способствуют снижению МПК и потере костной массы, усиливая остеокластогенез и резорбцию кости, а также вызывая повреждение митохондрий с нарушением костеобразующей функции остеобластов [78]. В мета-анализе, включившем 20 исследований, у 844 пациентов с ВИЧ-статусом, получавших АРТ, было отмечено снижение МПК, в 2,5 раза превысившее аналогичный показатель у лиц, не получавших АРТ [78]. В свою очередь данных о переломах, ассоциированных с АРТ, все еще недостаточно. Известно, что ВИЧ-инфицированные по сравнению с лицами без ВИЧ имеют более высокую частоту и риск развития переломов [79]. При этом различий между пациентами, получавшими и не получавшими АРТ, зарегистрировано не было.
Химиотерапевтические препараты
С потерей костной массы ассоциирован прием некоторых химиотерапевтических препаратов. Так, метотрексат в высокой дозе может непосредственно влиять на КТ, вызывая потерю костной массы, за счет стимуляции апоптоза остеоцитов, а также увеличения числа остеокластов [80]. В свою очередь ифосфамид приводит к потере костной массы вследствие развития гипофосфатемии, циклофосфамид – из-за негативного воздействия на функцию половых желез [81].
Антикоагулянты
Гепарин давно и успешно используется в клинической практике. Известно, что краткосрочное применение препарата не связано с снижением МПК или переломами, однако длительное его использование приводит к снижению МПК и увеличению риска переломов [6]. Механизм гепарин-индуцированного ОП многофакторен [82, 83]. Гепарины вытесняют OPG с эндотелиальных поверхностей или внутриклеточных запасов, образуя в кровотоке комплексы OPG-гепарин, делая его не способным связываться с RANKL и таким образом неэффективным для прекращения резорбции кости. При этом гепарин ингибирует дифференцировку и функцию остеобластов. Новые гепарины, включая фондапаринукс, не влияют на дифференцировку и/или функцию остеобластов в исследованиях in vitro, предполагается, что они будут нейтральными в отношении КТ [82, 83].
Несколько проспективных рандомизированных клинических исследований свидетельствуют: у беременных женщин, получавших гепарин, отмечено снижение МПК до 30% и повышение риска развития переломов на 2,2–3,6%, несмотря на их молодой возраст [84-86]. Частота переломов позвоночника у небеременных у женщин, длительно принимавших гепарин, составляет 15%, причем переломы происходят наиболее часто в течение первых 6 месяцев после начала терапии гепарином [87]. Гепарин-индуцированная потеря костной массы зависит от дозы и в высокой степени обратима при прекращении терапии [85, 86]. По-видимому, критическая доза гепарина, оказывающая неблагоприятное воздействие на КТ, составляет более 15 тыс. ЕД в день в течение ≥3 месяцев [88–91]. При этом частота переломов составляет 2–3%, снижение МПК достигает 30%.
Низкомолекулярные гепарины оказывают аналогичное воздействие на КТ, но степень потери костной массы здесь менее выражена [92, 93]. Исследования показывают, что эти ЛС ассоциируются с меньшим риском переломов по сравнению с нефракционированным гепарином [92, 93].
Результаты исследований, касающихся влияния на костную ткань варфарина, весьма противоречивы [95–100]. Варфарин ингибирует γ-карбоксилирование, снижая кальций-связывающие свойства остеокальцина, что, возможно, оказывает негативное действие на МПК [94]. Несколько небольших поперечных и ретроспективных исследований показали, что прием варфарина ассоциировался с уменьшением МПК и увеличением числа переломов позвонков и ребер [95, 97]. При этом в других исследованиях сколь-либо значительного влияния варфарина на МПК и риск переломов обнаружено не было [98–100].
Особый интерес представляют результаты двух недавно опубликованных исследований о влиянии на развитие остеопороза и риск переломов новых оральных антикоагулянтов (НОАК) – дабигатрана, ривароксабана и апискабана – по сравнению с варфарином [101, 102]. Так, H.K. Huang et al. [101] в ретроспективном анализе провели оценку риска переломов у 19 414 пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших НОАК или варфарин. Период наблюдения составил в среднем 2,4 года. Результаты исследования показали, что у пациентов с фибрилляцией прием НОАК по сравнению с варфарином был ассоциирован с более низким риском переломов (ОР=0,84; 95% ДИ– 0,77–0,93; р<0,001). Результаты субанализа также показали, что прием каждого из анализируемых НОАК ассоциирован с меньшим риском переломов по сравнению с варфарином: дабигатран – ОР=0,88 (95% ДИ – 0,78–0,99; р=0,027), ривароксабан – ОР-0,81 (95% ДИ – 0,72–0,90; р<0,001), апиксабан – ОР 0,67 (95% ДИ – 0,52–0,87; р=0,003).
В другом исследовании изучалась возможная взаимосвязь между приемом НОАК и развитием остеопороза, было выявлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших НОАК (ривароксабан, дабигатран или апиксабан), риск развития ОП был статистически значимо ниже, чем у больных, получавших варфарин (ОР=0,82; 95% ДИ – 0,68–0,97; p=0,024). Снижение риска развития ОП по сравнению с варфарином отмечено в подгруппах ривароксабана (ОР=0,68; 95% ДИ –0,55–0,83, р<0,001) и апиксабана (ОР=0,38; 95% ДИ – 0,22–0,66, р<0,001), но не в подгруппе дабигатрана (ОР=1,04; 95% ДИ – 0,85–1,27; р=0,689) [102].
Петлевые диуретики
Механизм, с помощью которого фуросемид воздействует на КТ, достаточно сложный, т.к. потенциально включает и негативные, и позитивные эффекты [103]. Так, с одной стороны, результатом диуретического действия фуросемида становится стимуляция почечной экскреции кальция. С другой, потеря костной массы минимизируется способностью препарата увеличивать концентрацию паратгормона и витамина D с последующим увеличением всасывания кальция в кишечнике.
Наблюдательный дизайн многих исследований затрудняет окончательное формирование суждений о влиянии петлевых диуретиков на риск переломов и МПК. В исследовании М.Е. Ooms et al. [104] выявлено, что у женщин в постменопаузе использование этих ЛС сопровождалось повышенным риском остеопоротических переломов (ОР=2,5; 95% ДИ – 1,1–5,7). А в исследовании типа «случай–контроль» F.E. Heidrich [105] показано, что у пожилых пациентов терапия фуросемидом сопровождалась увеличением риска перелома бедра (ОР=3,9; 95% ДИ – 1,5–10,4). При этом известны и исследования типа «случай–контроль», не обнаружившие никакой связи между использованием петлевых диуретиков и риском переломов [106, 107].
В исследовании L. Rejnmark et al. [108] оценено влияние буметанида на костную ткань женщин с остеопенией в постменопаузе. По сравнению с группой плацебо у женщин, использовавших буметадин, МПК в целом была уменьшена на 1,4%, таза и предплечья – на 2%; о частоте переломов не сообщалось. Другие исследования также показали значительное снижение МПК (на 5%) у больных, получавших терапию петлевыми диуретиками. А в исследование L. Rejnmark et al. [109] показано, что фуросемид увеличивает МПК в позвоночнике на 0,3% в год. Различия в результатах исследований могут быть связаны с возрастными различиями пациентов, поскольку в последнее исследование были включены больные в среднем на 25 лет моложе.
Заключение
ОП – одна из наиболее актуальных и нерешенных проблем мирового здравоохранения. Вторичный ЛИОП, способствующий большей потере костной массы, а следовательно, и большему риску неблагоприятных исходов (снижение качества жизни, инвалидизация, летальный исход), – один из важнейших аспектов проблемы ОП.
К настоящему времени ассоциация с развитием вторичного ОП установлена для гормональных, а также кардиотропных психотропных ЛС, иммуномодуляторов и других групп лекарственных препаратов. Широкое фармакологическое представительство ЛС, индуцирующих развитие вторичного ОП, определяет их назначение врачами различных специальностей. А разнообразный спектр показаний к назначению этих ЛС – широкий круг пациентов различного возрастного и полового состава, использующих данные препараты.
При этом, если остеотропные побочные эффекты одних ЛС известны и изучены довольно хорошо (системные ГКС), то в отношении других (антикоагулянты – варфарин, АРТ, ТЗД, антисекреторные препараты) сведений недостаточно. Как недостаточна и информированность врачей различных специальностей в отношении проблемы вторичного ЛИОП.
Широкая осведомленность и настороженность врачей различных специальностей в отношении развития ОП, индуцированного ЛС, а также своевременная информированность пациентов, принимающих ЛС-индукторы ОП, могут оказать помощь в формировании оптимальной тактики ведения больных: профилактике, ранней диагностике и коррекции нарушений, ассоциированных с ЛС.
