В 1990–х гг. был отмечен явный подъем внимания исследователей и врачей к макролидным антибиотикам. Макролиды – сравнительно небольшая группа препаратов: к настоящему времени известно около 20 антибиотиков этой группы. В зависимости от химической структуры Bryskier и соавт. [1, 2] предложили делить все макролидные антибиотики на 3 группы: макролиды, имеющие в своей химической структуре 14–членное лактонное кольцо; макролиды с 15–членным лактонным кольцом, или азалиды; и макролиды с 16–членным лактонным кольцом.
Интерес к макролидным антибиотикам был обусловлен несколькими факторами. Для этих препаратов характерно наличие ряда фармакологических свойств (прекрасное проникновение в ткани, хорошая клиническая и биологическая переносимость), выгодно отличающих их от антибиотиков других групп. Кроме того, они способны накапливаться не просто в тканях, а внутриклеточно, в концентрациях, в несколько раз превышающих их содержание в крови. Наибольшей способностью накапливаться в клетках ретикулогистиоцитарной системы организма, а также в других клетках и тканях обладает единственный 15–членный макролид–азалид – азитромицин. Его концентрация в альвеолярных макрофагах может превышать концентрацию в плазме в 240 (!) раз, а в нейтрофилах – примерно в 40 раз [2]. В результате этого достигается бактерицидный эффект в отношении группы внутриклеточных возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы и легионеллы, возбудители боррелиоза. Важно отметить, что подобным эффектом обладают лишь очень немногие антибиотики, например тетрациклины и фторхинолоны, использование которых в педиатрии ограничено. Кроме того, макролиды заинтересовали врачей наличием отчетливой противовоспалительной активности, не связанной с их антибактериальным эффектом. Наряду с этим, макролидные антибиотики повышают чувствительность бактерий к фагоцитозу, в т. ч. и тех из них, на которые сами макролиды не оказывают прямого антимикробного воздействия (например, синегнойная палочка). Это снижает агрессивность микробов по отношению к тканям макроорганизма и способствует его освобождению от инфекции. Подобный эффект возможен лишь при длительном воздействии препаратов.
Антибактериальная активность макролидов
Антибактериальная активность макролидных препаратов в целом сходна. Они практически не оказывают влияния на грамотрицательные микроорганизмы семейства кишечных и грамотрицательные неферментирующие бактерии типа синегнойной палочки и ацинетобактера, обладают весьма умеренной активностью по отношению к стафилококкам, но высокоактивны в отношении большинства видов стрептококков (групп A, B, C, F), включая пневмококки, кампило– и хеликобактер, грамотрицательные бактерии семейства нейсерий, дифтерийную и коклюшную палочки, листерии, токсоплазмы, микоплазмы, хламидии и легионеллы [3–5].
Подавляющее большинство макролидных препаратов вводится внутрь, а у детей до 12 лет все макролиды назначаются только перорально.
Особенности антибактериального спектра, фармакодинамики и фармакокинетики макролидов определили область их применения. Они используются в лечении широкого спектра инфекций респираторного тракта, при заболеваниях кожи и подкожной клетчатки стрептококковой этиологии, урогенитальных заболеваниях, вызванных хламидийной и микоплазменной инфекцией, боррелиозе, листериозе, токсоплазмозе, хеликобактериозе.
В то же время антибиотики этой группы не влияют на представителей семейства кишечных бактерий, синегнойную палочку и подобных ей возбудителей, энтерококки и ряд анаэробных возбудителей, вызывающих тяжелые гнойно–воспалительные процессы. Это, безусловно, значительно сужает сферу применения макролидов в клинической практике, так как они практически не имеют применения при тяжелых гнойно–воспалительных заболеваниях, если последние не вызваны стрептококками группы А. Более того, преимущественно оральный путь введения этих препаратов в педиатрии (исключение составляет только эритромицина фосфат, который вводится внутривенно) и их крайне незначительное поступление в спинномозговую жидкость и клетки мозга также существенно ограничивают использование макролидов при тяжелых инфекционных процессах, требующих интенсивной и экстренной терапии с системным эффектом действия, даже если такой инфекционный процесс вызван микрофлорой, чувствительной к макролидам.
С другой стороны, именно отсутствие антибактериальной активности макролидов в отношении грамотрицательных бактерий кишечной группы, энтерококков и ряда анаэробных бактерий придает им нейтральность по отношению к аэробному и анаэробному компонентам нормального биоценоза кишечника. Иными словами, макролиды не способны оказывать сколько–нибудь заметного влияния на микрофлору кишечника человека, нарушать ее колонизационную резистентность, т. е. не способны вызывать кишечный дисбактериоз и связанные с ним осложнения антибактериальной терапии. Дисфункция кишечника (тошнота, рвота, учащение стула, боли в животе), развивающаяся как побочное действие макролидного антибиотика, в частности азитромицина, вызвана не нарушениями его микрофлоры, а мотилиумподобным действием препарата, т. е. усилением перистальтики. Обычно все эти симптомы исчезают при снижении дозы. Поэтому следует помнить, что появление диспепсического синдрома при лечении макролидами не является основанием к назначению пробиотиков или ферментов.
Клиническое применение макролидных антибиотиков
Резко возросший в 1990–х гг. интерес к макролидным антибиотикам был связан, главным образом, с тремя важными тенденциями, проявившимися в это время. Во–первых, в эти годы появились многочисленные исследования, свидетельствующие о том, что в ряде европейских стран, таких как Франция, Испания и Италия, резистентность пневмококка, основного возбудителя респираторной патологии, к пенициллину существенно возросла и достигает 40 % и более всех штаммов. В то же время столь значимого изменения резистентности к макролидам отмечено не было. А по клинической эффективности при инфекционных заболеваниях респираторного тракта новые макролиды не уступали ампициллину, амоксициллину и оральным цефалоспоринам II поколения [4, 5].
Во–вторых, существенный прорыв в идентификации и диагностике инфекций, вызванных такими внутриклеточными возбудителями, как хламидии, микоплазмы и легионеллы, пришедшийся на конец 1980–х – начало
1990–х гг., и высокая антибактериальная активность макролидов по отношению к ним также существенно повысили интерес к этим препаратам.
В–третьих, появилось довольно много работ, свидетельствующих о том, что макролиды обладают мукорегуляторным действием, умеренным стероидоподобным эффектом и оказывают противовоспалительное, иммунорегуляторное воздействие [4–12]. Впрочем, информация о противовоспалительном действии макролидов появилась почти сразу после их внедрения в клиническую практику. Уже в 1980–х гг. были опубликованы сообщения о том, что при аппликации эритромициновой мази наблюдается отчетливое угасание воспалительной реакции у экспериментальных животных. Причем, как показали более поздние работы, это было связано с блокадой простаноидных путей развития воспаления. Было установлено, что макролиды способны усиливать окислительный взрыв в клетке–фагоците. Указанный эффект был выявлен у 15–членного азитромицина и некоторых 16–членных представителей класса. Обнаружилось, что макролидные антибиотики не только существенно повышают эффективность и завершенность фагоцитоза, но и подавляют продукцию интерлейкина–8 эпителиальными клетками слизистой оболочки, влияют на пролиферативную активность лимфоцитов, дифференцировку макрофагов и продукцию медиаторов иммунного ответа моноцитами периферической крови человека и животных, чем и объясняют их стероидоподобный эффект [7–14].
Пережив эпоху повышенного внимания в 1990–е гг., в новом веке макролидные антибиотики, казалось бы, несколько отступили на второй план. Во многом этому способствовало отчетливое возрастание резистентности к макролидам пневмококка и других респираторных патогенов, зарегистрированное в странах, где особенно широко использовались препараты этой группы, например в Финляндии [15].
Однако такое впечатление имеет скорее иллюзорный характер. Правильнее было бы говорить о том, что в настоящее время сформировались достаточно четкие, практически и научно обоснованные клинические рекомендации по использованию этой группы препаратов.
Особенности применения макролидных антибиотиков в педиатрической практике
В педиатрии основной сферой применения макролидных препаратов является амбулаторное лечение острой респираторной патологии, где одним из ведущих возбудителей по–прежнему остается S. pneumoniae, на втором месте по значимости, а у детей в возрасте старше 7–10 лет и подростков – на первом, стоит M. pneumoniae. И если для S. pneumoniae, выделенного у детей на территории Российской Федерации, по данным исследований последних 3–5 лет, показано некоторое повышение устойчивости к макролидам (до 4–6 % штаммов) [15–17], то по отношению к M. pneumoniae макролидные антибиотики являются практически единственной разрешенной в педиатрии активно действующей группой антибактериальных препаратов.
По данным наших исследований, проведенных зимой 1996–97 гг., среди московских детей от 4 до 14 лет, заболевших острым бронхитом, его бактериальная или вирусно–бактериальная этиология была установлена в 80 % случаев. Среди этих больных более чем в 14 % случаев заболевание было обусловлено микоплазменной инфекцией [18]. При обследовании детей первых 4 лет жизни, госпитализированных по поводу бронхита или пневмонии, микоплазменная этиология заболевания была выявлена практически с такой же частотой – в 13,4 % наблюдений [19].
Высокая эффективность макролидных антибиотиков при инфекциях респираторного тракта имеет и другую причину. Имеется достаточно большое число исследований, свидетельствующих о мукорегуляторном действии этих препаратов. Показано, что под влиянием макролидов отмечается подавление секреции слизи за счет снижения высвобождения хлоридных ионов и воды клетками эпителия бронхов. Это мукорегуляторное влияние увеличивает клиническую эффективность антибиотиков при тех респираторных заболеваниях, при которых имеет место гиперсекреция слизи. С другой стороны, “подсушивающее” действие макролидов следует учитывать при их назначении: наличие непродуктивного сухого кашля требует при назначении макролидов одновременного применения муколитиков, способных быстро и эффективно разжижать бронхиальную слизь (например, ацетилцистеина, амброксола), и ограничить или исключить препараты, также обладающие “подсушивающим” эффектом (антигистаминные средства I поколения, противоотечные препараты – деконгестанты). Следует отметить, что для грудных детей и детей раннего возраста особенно свойственна тенденция к гиперсекреции бронхиальной слизи в ответ на острую респираторную инфекцию. С этим связывают механизм развития бронхообструкции в первые годы жизни. Поэтому “подсушивающее” мукорегуляторное действие макролидов может оказаться полезным при определенных клинических ситуациях.
Фармакологические особенности макролидов обосновали их включение в перечень лекарственных средств, рекомендованных для лечения стрептококкового тонзиллита, микоплазменного и хламидийного тонзиллофарингита, острого среднего отита, бронхита и пневмонии [20–27]. При лечении синуситов, паратонзиллита, эпиглоттита, заглоточного абсцесса макролиды обычно не используют.
При этом макролидные антибиотики далеко не всегда рассматриваются в качестве препаратов первого выбора. В настоящее время они могут использоваться как в качестве препаратов первой линии, так и в качестве альтернативной терапии. Выбор определяется следующими положениями:
- Макролиды рассматриваются как препараты выбора в тех случаях, когда изначально предполагается хламидийная этиология респираторного заболевания (отсутствие отчетливого токсикоза и лихорадки; скудность физикальных изменений в легких; затяжной характер заболевания, главным симптомом которого является длительный навязчивый сухой кашель типа “стакатто”) или его микоплазменная этиология (осенний период; вспышка заболеваемости в детском коллективе; длительная выраженная фебрильная лихорадка; упорный навязчивый, нередко ночной кашель).
- Макролиды рассматриваются в качестве альтернативных препаратов при неэффективности бета–лактамных антибиотиков в течение 72 часов терапии. В частности, такая ситуация типична именно при респираторных заболеваниях, вызванных микоплазменной или хламидийной инфекцией, нечувствительной к бета–лактамным антибактериальным препаратам.
- Макролиды играют роль альтернативных препаратов при непереносимости бета–лактамных антибиотиков.
- Использование макролидов предпочтительно (по отношению к бета–лактамным антибиотикам) у детей, страдающих выраженными нарушениями функции кишечника, ассоциированными с дисбактериозом.
При выборе конкретного макролидного антибиотика также следует учитывать ряд характеристик представителей этой группы антибактериальных средств. Так, например, слабой стороной большинства 14– и 16–членных макролидов является их низкая активность по отношению к гемофильной палочке. В то же время гемофильная палочка (особенно гемофильная палочка тип b) является весьма актуальным возбудителем инфекции респираторного тракта у детей в возрасте от 6 месяцев до 7 лет. На ее долю приходится не менее 7 % заболеваний нижних отделов респираторного тракта – пневмоний и бронхитов. Кроме того, гемофильная палочка играет значительную роль в качестве возбудителя ринофарингитов и средних отитов. В большинстве случаев гемофильная инфекция протекает тяжело, с выраженной лихорадкой, интоксикацией и большим числом осложнений, среди которых – развитие заглоточного абсцесса, эпиглоттита, гнойного менингита. Высокая чувствительность детского организма первых лет жизни к гемофильной инфекции и большое число серьезных осложнений явились основанием для введения вакцинации. Однако в настоящее время прослойка вакцинированных детей еще незначительна, и это является весомым аргументом к осторожному выбору макролидных антибиотиков у детей, в первую очередь дошкольного возраста.
Исключение с точки зрения наличия активности в отношении гемофильной палочки составляет единственный 15–членный макролид – азитромицин [15]. Поэтому данный препарат имеет очевидные преимущества при выборе лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний у детей раннего и дошкольного возраста, особенно в случаях выраженной интоксикации и лихорадочной реакции.
Имеются и другие особенности антимикробного спектра макролидов. Так, наибольшей активностью по отношению к хеликобактеру характеризуется кларитромицин, что стало основанием для его включения в схемы терапии хеликобактериоза [27]. Спирамицин известен как препарат, обладающий наибольшей антибактериальной активностью к токсоплазмам.
При выборе макролидных препаратов для больного ребенка необходимо также учитывать их органолептические характеристики и наличие детских форм (суспензии и саше). Необходимость 4–кратного приема внутрь чрезвычайно горького эритромицина способствовало практически полному прекращению использования этого препарата в педиатрии, особенно у детей раннего и дошкольного возраста. Практически неосуществимо в этом возрасте и применение таблетированных форм спирамицина. Возможно использование саше, которое, к сожалению, тоже обладает горьким послевкусием, что у детей 2–6 лет нередко является причиной отказа от приема препарата.
Наиболее оптимальными органолептическими свойствами обладают азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и джозамицин. Первые два макролида имеют также специальные детские лекарственные формы (суспензии), позволяющие широко использовать их в раннем детстве.
Азитромицин, кроме того, обладает уникальной даже для группы макролидных антибиотиков фармакокинетикой, характеризуясь значительным внутриклеточным накоплением и постепенным выведением из организма, что определяет длительное последействие препарата. Это позволяет принимать азитромицин однократно в сутки, при этом в первый день вводится максимальная доза в 10 мг/кг, а затем только поддерживающая – 5 мг/кг.
Эта же фармакокинетическая характеристика позволяет использовать короткие 3–5–дневные курсы терапии. Пятидневные курсы показаны в случаях пневмонического процесса; при бронхите, отите, ринофарингите обычно бывает достаточно 3–дневного курса.
Побочные эффекты макролидных антибиотиков
Следует подчеркнуть, что по общему признанию макролиды являются наименее токсичными из антибиотиков. Они крайне редко вызывают аллергические реакции, столь характерные для бета–лактамных препаратов. Это, собственно, и делает их альтернативной бета–лактамам группой антибиотиков. Эта же особенность дает основание считать макролиды препаратами выбора у пациентов с аллергией, в первую очередь у детей с атопическим дерматитом, который является наиболее распространенной аллергической патологией в раннем детском возрасте.
Однако кишечная дисфункция – довольно частое побочное явление при применении макролидов. Частота его возникновения колеблется для отдельных препаратов от 5 до 29 % [15]. Наиболее высокая частота кишечной дисфункции характерна для эритромицина. При использовании так называемых новых препаратов (более поздней генерации) этот побочный эффект наблюдается сравнительно редко (обычно в пределах 4–6 %). Причем кишечная дисфункция в основном отмечается при применении 14–членных препаратов – кларитромицина, рокситромицина, а для 16–членных – спирамицина, мидекамицина, джозамицина – она значительно менее характерна. У азитромицина этот побочный эффект встречается не более чем в 6 % случаев [15].
К серьезным побочным эффектам макролидных антибиотиков относятся осложнения со стороны печени (увеличение размеров, повышение уровня трансаминаз) и способность влиять на проводимость миокарда, что проявляется удлинением интервала QT. К счастью, эти побочные эффекты крайне редки и описываются в основном как эксклюзивные наблюдения.
