Введение
Все больше женщин, страдающих эпилепсией, стремятся иметь детей. Это обусловлено демократизацией общества, открытостью информации, внедрением новых антиэпилептических препаратов (АЭП), существенно улучшающих качество жизни больных, доступностью методов мониторинга состояния плода.
В связи с этим проблема ведения беременности и родов у женщин, больных эпилепсией, становится все более актуальной.
Распространенность эпилепсии среди населения составляет 1 %, причем 25–
40 % больных – это женщины детородного возраста. По другим данным, около 1 % беременных женщин страдают эпилепсией, причем у 13 % заболевание впервые проявляется во время беременности, а у 14 % припадки наблюдаются исключительно во время беременности (так называемая гестационная эпилепсия) [20]. Ежегодно около 0,3–0,4 % детей рождается от матерей, страдающих эпилепсией.
При ведении беременной, страдающей эпилепсией, перед врачом встает целый ряд проблем: взаимовлияние эпилепсии и беременности, особенности ведения родов, вероятность рождения здорового ребенка, риск эпилепсии у ребенка.
Согласно обобщенным данным, обострение эпилепсии во время беременности наблюдается примерно у 10 % женщин, у 5 % частота припадков уменьшается, у 85 % – не изменяется [20]. У женщин, больных эпилепсией, частота токсикоза беременных, самопроизвольных абортов, аномальных положений плода и плаценты, а также вероятность рождения близнецов не отличаются от популяционных показателей. Вместе с тем у них повышен риск преждевременных родов и эклампсии: преждевременные роды встречаются в 4–11 % случаев. Вес новорожденных менее 2500 г наблюдается в 7–10 % случаев. Чаще рождаются дети с низкой оценкой по шкале Апгар. Перинатальная смертность превышает среднестатистический уровень в 1,2–2 раза, что до настоящего времени не получило четкого объяснения.
Согласно нашим наблюдениям, за последние 10 лет число беременностей и родов у больных эпилепсией женщин увеличилось в 4 раза. Эта тенденция подтверждается материалами акушерских клиник МОНИИАГ и московских родильных отделений, специализирующихся по родовспоможению больным с психическими заболеваниями [1]. Существенно возросло число публикаций по данной тематике в эпилептологической литературе по результатам многоцентровых испытаний [16]. Многолетнее исследование влияния АЭП на плод проводится в рамках программы EURAP в странах Европы, Азии, Океании и Южной Америки; к июлю 2004 г. проанализированы исходы более чем 5000 беременностей [23]. Существуют Австралийский и Североамериканский регистры беременных, принимавших АЭП [12, 25]. Кроме того, с 1992 г. действует Международный регистр по ламотриджину [8]. В настоящей статье основное внимание уделено медикаментозной терапии эпилепсии у беременных, так как тактические аспекты неоднократно излагались ранее [4].
Предгравидарная подготовка
Беременность у больных эпилепсией женщин необходимо планировать.
В планировании и непосредственной подготовке к беременности участвуют больная, ее родственники, невролог, акушер-гинеколог и генетик.
Основная задача невролога состоит в достижении медикаментозной ремиссии заболевания. Оптимальная терапия эпилепсии до зачатия подразумевает проведение монотерепии препаратом, который обладает наилучшим соотношением эффективность/тератогенность при данном типе припадков. Дозы АЭП должны быть минимальными; если не удается устранить припадки всех типов, надо попытаться исключить хотя бы генерализованные судорожные припадки, наихудшим образом влияющие на состояние матери и плода. Чтобы предупредить сильные колебания концентрации препарата в крови, рекомендуется частый дробный прием либо использование пролонгированных форм (Депакин хроно, Тегретол ЦР, Финлепсин ретард).
Исходя из принципов партнерства, врач сообщает всем больным эпилепсией женщинам о возможных осложнениях беременности, риске врожденной патологии и вероятности наследования эпилепсии ребенком.
Для предотвращения врожденных аномалий показана фолиевая кислота до зачатия и на протяжении I триместра.
При приеме карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина может повышаться уровень печеночных ферментов (лактатдегидрогеназы, трансфераз и щелочной фосфатазы), поэтому целесообразно использовать гепатопротекторы, например Эссенциале (2 капсулы 3 раза в сутки, курсами по 4 недели).
Акушер-гинеколог при необходимости проводит лечение, направленное на нормализацию менструального цикла (разные нарушения менструального цикла имеются примерно у 40 % больных). Совместно с терапевтом он проводит лечение анемии (по нашим данным, она наблюдается у 37,2 % больных эпилепсией). Рекомендуется Ферро-Фольгамма (1 или 2 капсулы 3 раза в сутки, курсами по 6 недель). Помимо железа, этот препарат содержит фолиевую кислоту и витамин В12. Полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии влияния фолиевой кислоты на концентрацию АЭП и частоту припадков.
Медико-генетическое консультирование проводится для исключения наследственной патологии. При идиопатических генерализованных припадках у матери риск эпилепсии у ребенка достигает 10 %, при симптоматических парциальных припадках он несколько выше, чем среди населения (2–3 %).
Показания к вынашиванию беременности включают: стойкую медикаментозную ремиссию заболевания; субкомпенсацию заболевания с редкими припадками. К противопоказаниям вынашивания относятся: плохо поддающаяся лечению эпилепсия с частыми припадками; эпилептический статус; выраженные изменения личности, представляющие угрозу для здоровья и жизни как матери, так и плода.
Лечение эпилепсии во время беременности
Эпилепсия относится к группе хронических заболеваний, при которых постоянный прием лекарственных средств жизненно необходим, в т. ч. и во время беременности [3].
Существует мнение о потенциальных тератогенных свойствах всех АЭП, однако в настоящее время доказано, что применение любого препарата в виде монотерапии уменьшает риск врожденных пороков развития. Сравнение результатов повторных популяционных исследований, проведенных в 1980–
90-е гг. (наблюдались одни и те же больные), показало, что частота врожденных мальформаций на фоне применения АЭП за десятилетие достоверно снизилась с 24,1 до 8,8 % [17]. В ранних исследованиях применялись в основном фенитоин, фенобарбитал и примидон, а в более поздних превалировали карбамазепин и вальпроевая кислота, чаще использовалась монотерапия. По мнению экспертов Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE), тератогенный потенциал АЭП далеко не так велик, как считалось ранее [27].
Вальпроевая кислота
К числу препаратов вальпроевой кислоты (ВК) относятся Депакин, Конвулекс, Конвульсофин, Ацедипрол. ВК эффективна при генерализованной эпилепсии и формах парциальной эпилепсии, плохо поддающихся лечению. Суточная доза колеблется от 0,6 до 3 г (15 мг/кг/сут и более) в 3 приема. Использование препаратов с контролируемым высвобождением ВК, например Депакина хроно, позволяет сократить число приемов до 1–2 раз в сутки. По последним данным, полученным в результате популяционных исследований, в дозах до 1 г/сут ВК не оказывает тератогенного действия [14]. Разумеется, это касается семей с неотягощенной наследственностью по врожденной патологии. В то же время есть информация, что прием ВК во время беременности приводит к дефектам нервной трубки (spina bifida aperta) у 1–2 % новорожденных, а по некоторым данным, частота этой патологии достигает 2,5 %.
ВК не активирует ферменты печени и, следовательно, не снижает эффективности гормональных контрацептивов при их одновременном применении. Поскольку ВК прочно связывается с сывороточными транспортными белками, ее концентрация в материнском молоке достигает всего 3 % от уровня в плазме крови (самый низкий показатель среди известных АЭП).
Во время беременности суммарная концентрация ВК в крови существенно не меняется, однако свободная фракция возрастает до 25 %. Чрезвычайно важно и то, что концентрация свободной ВК в крови новорожденного выше, чем у матери, что обусловлено слабой метаболической функцией печени ребенка.
Фетальный “вальпроатный синдром” характеризуется краниофациальными аномалиями, укорочением носогубной складки, эпикантом, длинной нижней губой, седловидной деформацией носа, опущенными углами рта [9]. Точные механизмы тератогенного действия ВК, по мнению экспертов ILAE, неизвестны.
Поскольку во время беременности фракция свободной ВК в крови может быть повышена, необходим мониторинг ее концентрации. Из-за угрозы дефектов ЦНС в I триместре ВК назначают с осторожностью, мониторируя маркеры дизонтогенеза ЦНС (альфа-фетопротеин и ацетилхолинэстераза), а на более поздних сроках проводят УЗИ плода.
Карбамазепин
Взрослым карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) обычно назначают по 0,4–2,4 г/сут (8–20 мг/кг/сут). Во время беременности минимально эффективную дозу распределяют на 3–4 приема либо используют пролонгированные препараты (Тегретол ЦР, Финлепсин ретард). По мнению ведущих эпилептологов, карбамазепин достаточно эффективен при беременности.
Наши исследования показали, что дозы карбамазепина до 10 мг/кг/сут достаточны для компенсации эпилепсии и в то же время не ухудшают показатели фетоплацентарного комплекса. Более высокие дозы могут нарушать гормональный профиль фетоплацентарного комплекса, в частности повышать концентрации прогестерона и альфа-фетопротеина [15].
Прием карбамазепина во время беременности может вызвать следующие пороки развития: врожденный вывих бедра, паховую грыжу, гипоспадию, пороки сердца и спинного мозга (spina bifida). Риск врожденного дефекта нервной трубки при его приеме во время беременности составляет 0,5–1,0 %.
Фетальный “карбамазепиновый синдром” (комплекс малых аномалий), согласно K.L. Jones и соавт. [13], характеризуется удлинением носогубной складки, овальным разрезом глаз, микроцефалией, задержкой психического развития, гипоплазией ногтей, уплощенным носом, эпикантом.
У новорожденных, матери которых при беременности принимали карбамазепин, отмечено уменьшение окружности черепа, роста и веса; выявлялся дефицит витамина К. В материнском молоке концентрация карбамазепина достигала 45 % от его содержания в крови.
Свободная фракция карбамазепина в крови во время беременности относительно стабильна, поэтому его дозу в большинстве случаев повышать не приходится. В основном это касается случаев медикаментозной ремиссии. Если снижение общей концентрации карбамазепина сопровождается учащением припадков, его суточную дозу приходится повышать. По нашим данным, показанием к увеличению дозы является снижение концентрации карбамазепина более чем на 50 % по сравнению с концентрацией до беременности при повторном (в течение 1–2 дней) исследовании на фоне припадков (абсолютное показание к увеличению дозы) или существенного повышения индекса специфической и/или условной эпилептической активности на ЭЭГ.
Таким образом, во время беременности можно ожидать снижения общей концентрации карбамазепина при относительной стабильности свободной фракции. Изменяются и пути биотрансформации этого АЭП, метаболиты которого обладают тератогенным эффектом. При декомпенсации ремиссии во время беременности рекомендуется повышать суточную дозу и назначать более частый прием препарата либо использовать его пролонгированные формы.
Фенобарбитал
Хотя фенобарбитал является самым старым АЭП, его продолжают широко применять при эпилепсии, в т. ч. из-за его дешевизны. Суточные дозы обычно составляют 60–240 мг (1–3 мг/кг/сут) в 2 приема.
Поскольку фенобарбитал индуцирует систему цитохрома Р450, он снижает эффективность гормональных контрацептивов. По этой же причине фенобарбитал может вызвать дефицит витамина К у новорожденного.
По некоторым данным, при монотерапии фенобарбиталом во время беременности его концентрация снижается у 30–50 % больных. Напротив, в послеродовом периоде концентрация препарата может существенно возрастать, поэтому в это время рекомендуется мониторинг концентрации фенобарбитала. Учащение припадков, появление признаков передозировки либо побочных эффектов требует немедленной коррекции дозы.
Фетальный “фенобарбиталовый синдром” включает седловидный нос, гипертелоризм, эпикант, птоз, низко расположенные уши, широкий рот, выступающие губы, прогнатизм, дистальную гипоплазию пальцев и задержку развития [22].
В материнское молоко из крови поступает около 40 % фенобарбитала, циркулирующего в крови матери. У новорожденного вследствие слабости ферментных систем печени T1/2 фенобарбитала колеблется от 75 до 275 часов. Поэтому на фоне применения этого АЭП во время беременности и грудного вскармливания у новорожденного возможны сонливость, слабое сосание груди, мышечная гипотония. Если грудное вскармливание не проводится либо прерывается, возможен синдром отмены.
Фенитоин
В последние годы фенитоин (Дифенин) стал применяться значительно реже. Суточная доза составляет 0,2–0,6 г (4–7 мг/кг/сут) в 2–3 приема.
Как и фенобарбитал, фенитоин индуцирует систему цитохрома Р450, снижает эффективность гормональных контрацептивов и может вызвать дефицит витамина К у новорожденного.
В III триместре концентрация фенитоина в крови снижается, особенно при сочетании с другими АЭП, поэтому может возникнуть необходимость повышения дозы. В послеродовом периоде доза препарата должна быть снижена до исходной.
Частота мальформаций, в т. ч. фациальных, урогенитальных и кардиальных, при применении фенитоина достигает 9 % [14]. Фетальный “фенитоиновый синдром” включает седловидный нос, низко расположенные уши, гипертелоризм, эпикант, широкий рот, выступающие губы, птоз или страбизм, дистальную гипоплазию пальцев и задержку развития [11].
В материнское молоко поступает до 20 % фенитоина, циркулирующего в крови.
Ламотриджин
Сегодня ламотриджин (Ламиктал) позиционируется как препарат выбора для лечения генерализованной и парциальной эпилепсии у женщин, поскольку он имеет ряд важных свойств: не взаимодействует с женскими половыми гормонами, не влияет на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, и не влияет на уровни гормональных контрацептивов. Правда, совместное назначение гормональных контрацептивов и ламотриджина может приводить к значительному (до 50 %) снижению концентрации последнего [21]. Ламотриджин не влияет на вес, не вызывает косметологических проблем, не изменяет способность к зачатию, не вызывает остеопороз. Тератогенез при применении ламотриджина не превышает популяционный уровень. Суточные дозы препарата составляют 200–500 мг.
По данным Международного регистра по ламотриджину, с 1992 по 2004 г. монотерапию этим АЭП в период беременности получали 414 женщин. Частота врожденных мальформаций составила всего 2,9 %, что оказалось даже ниже популяционного 3 %-ного уровня [8].
Линейная фармакокинетика ламотриджина при использовании его в качестве монотерапии становится нелинейной во время беременности. Ретроспективный анализ по применению ламотриджина во время беременности выявил существенное повышение его клиренса (более чем на 65 %) начиная с ранних сроков гестации и полное восстановление исходных показателей в раннем послеродовом периоде, что требовало возвращения суточной дозы к исходной. Колебания концентрации ламотриджина в крови во время беременности были более значительными, чем у других АЭП, что в идеале требует мониторирования [23]. Ламотриджин практически не задерживается фетоплацентарным барьером: его концентрации в пупочной вене в раннем послеродовом периоде и в крови матери были одинаковы [19]. Примерно 50 % препарата связывается с сывороточными белками и соответственно около 50 % поступает в материнское молоко. Применение ламотриджина у беременных не влияет на уровень витамина К у новорожденных.
Таким образом, ламотриджин характеризуется низким уровнем тератогенности и показан для терапии эпилепсии у беременных. Однако снижение концентрации препарата в сыворотке крови во время беременности и драматическое ее повышение после родов требует соответствующих корригирующих мер.
Топирамат
Являясь достаточно эффективным средством лечения генерализованных и парциальных форм эпилепсии в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, топирамат (Топамакс) все чаще будет входить в анализ по изучению тератогенного действия АЭП. Эффективная доза препарата при использовании его у взрослых в виде монотерапии составляет 100–500 мг/сут, однако максимальная суточная доза может достигать 1600 мг.
В настоящее время имеются сведения относительно тератогенных свойств высоких дозировок препарата в отношении костной системы (конечности, пальцы) в эксперименте, но истинный риск его тератогенности неизвестен. Клинические наблюдения включают
5 благоприятных исходов беременности на фоне приема топирамата в качестве монотерапии [18]. Описано несколько случаев гипоспадий, однако при этом топирамат использовался в сочетании с карбамазепином и ламотриджином [5].
Учитывая, что только 13–17 % препарата связывается с белками крови, можно предположить, что до 80 % его количества может проникать в молоко матери. Данных по влиянию топирамата на концентрацию витамина К найти не удалось.
Таким образом, являясь препаратом последней генерации (меньшие тератогенные свойства которых постулируются), топирамат может быть использован для терапии эпилепсии во время беременности, однако для суждения об истинном тератогенном влиянии этого препарата требуется дальнейшее накопление клинического материала.
Леветирацетам
Леветирацетам (Кеппра) активно используется на протяжении последних лет благодаря целому ряду его положительных свойств, таких как высокая эффективность в отношении парциальных и генерализованных форм эпилепсии, линейная фармакокинетика, отсутствие взаимодействия с другими АЭП и гормональными контрацептивами. Являясь “неметаболизирующимся” АЭП, левитирацетам на 66 % выводится в неизмененном виде, а остальная его часть – в виде неактивного гидролизированного вне печени метаболита. Леветирацетам не влияет на массу тела, не снижает показатель фертильности, не вызывает остеопороз. Противопоказанием к его применению является повышенная чувствительность к леветирацетаму или к составляющим лекарственной формы. Среднесуточные дозы препарата у взрослых составляют 1000–3000 мг при двукратном приеме. В настоящее время леветирацетам применяется в качестве дополнительного АЭП при комбинированной терапии эпилепсии, однако в целом ряде исследований его эффективность доказана и при использовании в качестве монотерапии.
При экспериментальном использовании очень высоких доз леветирацетама зарегистрированы минимальные аномалии скелета и снижение веса плода, однако не выявлено токсическоео и тератогенное действия препарата [10]. Опубликованы результаты 11 случаев применения леветирацетама во время беременности: 2 – при его использовании в качестве монотерапии и 9 – в составе комбинированной терапии у больных преимущественно с парциальной эпилепсией. Авторы не выявили врожденных мальформаций, однако обращают внимание на тенденцию к понижению веса у 3 новорожденных, причем в одном из этих случаев при миоклонической эпилепсии у матери, получавшей политерапию (леветирацетам 1500 мг/сут + окскарбазепин 1500 мг/сут + клобазам 10 мг/сут), имели место преждевременные роды с очень низкой массой новорожденного [6]. Учитывая отсутствие влияния препарата на ферментные системы печени, не следует, вероятно, опасаться его вмешательства в К-зависимый каскад свертывающей системы крови у новорожденных.
До 10 % леветирацетама связывается с белками крови, соответственно свободная фракция (до 90 %) может поступать в молоко кормящей матери.
Таким образом, использование леветирацетама в терапии эпилепсии во время беременности, согласно предварительным данным, не имеет неблагоприятных последствий. Подтверждением этому является широкое использование акушерами пирацетамов во время беременности.
Итак, постулируется значительно меньший тератогенный эффект препаратов последнего поколения по сравнению с общепринятыми АЭП, однако только накопление клинических данных позволит точно оценить тератогенность каждого из них. Экспериментальные данные по тератогенности новых АЭП были представлены ранее [1]. Фармакологические справочники трактуют применение практически любого АЭП последнего поколения во время беременности с позиции превышения ожидаемого эффекта терапии над потенциальным риском для плода и рекомендуют ограниченное использование АЭП при грудном вскармливании [5]. В связи с этим хотелось бы еще раз подчеркнуть, что выбор АЭП проводит эпилептолог. Больная эпилепсией и ее родственники предупреждаются о возможном отрицательном влиянии АЭП даже при “идеальном” течении беременности, обсуждаются вопросы вероятности врожденных уродств, ведения беременности, родов и естественного вскармливания. Особенно тщательно проводится поиск мальформаций, характерных для данного АЭП; генетический скрининг и УЗИ плода осуществляются с учетом возможных врожденных уродств, ассоциирующихся с приемом препарата.
Сопутствующие лекарственные средства
Фолиевая кислота
Этот препарат применяют на ранних сроках беременности с целью предотвращения дефектов ЦНС. Поскольку закрытие нервной трубки происходит к
28 дню эмбриогенеза, начинать прием фолиевой кислоты следует еще до наступления беременности. Рекомендуемые дозы для беременных варьируют между 0,4 и 4 мг/сут. Служба общественного здоровья США рекомендует всем женщинам детородного возраста прием фолиевой кислоты в дозе 0,4 мг/сут до беременности, а при отягощенной наследственности по врожденным дефектам спинного мозга рекомендуются дозы до 4 мг/сут.
Мы изучили изменения концентрации витамина В12 на ранних (до 12 недель) сроках беременности. Во всех случаях монотерапии карбамазепином концентрации витамина В12 были нормальными. При сочетанном применении карбамазепина и фенитоина наблюдалась тенденция к снижению уровня витамина В12, который, однако, находился в пределах терапевтической концентрации. В части собственных исследований при сочетанном применении АЭП, индуцирующих систему цитохрома P450, до 13 недель беременности дополнительно к фолиевой кислоте назначали витамин В12 в дозах 0,2–0,5 мг/нед подкожно. Использование витамина В12 не приводило к падению концентрации АЭП в крови [1].
Витамин К
Рекомендации по срокам, способам введения и дозам витамина К сильно разнятся. Его дефицит у детей, матери которых получали АЭП, связан с тем, что АЭП, индуцирующие систему цитохрома Р450, попадают в организм ребенка и взаимодействуют с витамином, снижая его эффективность.
Витамин К играет ключевую роль в гамма-карбоксилировании глутаминовой кислоты и дальнейшем зависимом от этого витамина каскаде реакций свертывания крови. Отмечено также повышение скорости деградации витамина в ближайшие 24 часа после родов. Согласно общепринятым рекомендациям, в случае применения АЭП во время беременности новорожденному необходимо однократно ввести витамин К в дозе 1 мг/кг подкожно.
Ранее рекомендовалось назначать витамин К беременным за один месяц до родов в дозе 20 мг/сут внутрь и внутривенно во время родов, а в первые 1–2 часа после родов даже вводить новорожденному замороженную плазму в дозе 20 мл/кг. Мы не разделяем точку зрения о необходимости назначения витамина К беременным перед родами в виду опасности флеботромбоза.
Витамины группы B
Во всех случаях получающим АЭП женщинам можно рекомендовать применение во время беременности витаминов группы В в составе витаминного комплекса.
Собственные клинические наблюдения
Под нашим наблюдением за последние 15 лет находились 114 беременных, страдавших эпилепсией. Медикаментозная терапия позволила достичь ремиссии более чем у 80 % пациенток. В подгруппе больных, наблюдавшихся квалифицированным эпилептологом, во время беременности не было ни одного генерализованного судорожного припадка. Кесарево сечение проведено у 24 % женщин, из них только в единичных случаях по показаниям со стороны ЦНС. В удовлетворительном состоянии родились 92 % детей. У одной беременной благодаря динамическому УЗИ на сроке 18 недель выявили обширную тератому поясничной локализации, что потребовало прерывания беременности [26]. У одной роженицы была диагностирована тетрада Фалло. Один ребенок родился с синдактилией.
