Эпидемиология и клиника окклюзионной болезни периферических артерий
Окклюзионная болезнь периферических артерий (ОБПА; облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей) является важным проявлением системного атеросклероза. Распространенность ОБПА у лиц старших возрастных групп, по данным отдельных эпидемиологических исследований, колеблется в достаточно широких пределах, составляя в среднем около 12 % [1, 2]. У мужчин и женщин это заболевание встречается с одинаковой частотой. Характерно, что относительный риск сердечно-сосудистой смерти при ОБПА не зависит от наличия у пациентов проявлений коронарной или цереброваскулярной недостаточности [3, 4]. Повышается у этих больных и смертность, обусловленная другими причинами, причем ее возрастание наблюдается и при асимптоматическом течении заболевания. С другой стороны, тяжесть ОБПА тесно коррелирует с риском острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти [5]. Показателем выраженности ОБПА и важнейшим критерием постановки диагноза этого заболевания является лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) систолического артериального давления (САД) — соотношение САД, определенного на руке и ноге, который в норме составляет 0,91-1,30. В ряде случаев ЛПИ при ОБПА находится в пределах нормы, но после физической нагрузки снижается на 20 % и более. Чем ниже ЛПИ, тем выше риск угрожающих жизни сердечно-сосудистых исходов. Смертность среди пациентов с тяжелой ишемией нижних конечностей достигает 25 % в год [6].
К главным факторам риска ОБПА принято относить возраст старше 40 лет, курение табака и сахарный диабет. Другими важными факторами риска являются гиперлипидемия, артериальная гипертензия и гипергомоцистеинемия [2, 7]. Характерный профиль этих факторов, системность атеросклеротических поражений в сочетании с высоким риском ишемических сосудистых катастроф служат основанием для проведения при ОБПА мероприятий по вторичной профилактике атеротромботических осложнений, включая агрессивную гиполипидемическую терапию, лечение сахарного диабета и артериальной гипертензии, назначение антитромбоцитарных средств [8]. К сожалению, до сих пор вторичная профилактика при ОБПА, в частности, гиполипидемическая и антитромбоцитарная терапия, проводится значительно реже, чем, например, при коронарной болезни сердца, хотя ее необходимость при данном заболевании ни чуть не меньше.
Наиболее важным клиническим проявлением ОБПА является перемежающаяся хромота (ПХ), встречающаяся приблизительно у каждого третьего пациента с этой формой атеросклероза. ПХ характеризуется болями в одной или обеих ногах при ходьбе, которые могут значительно ограничивать способность пациента к передвижению, но обычно значительно ослабевают в покое [9]. Кроме того, при ОБПА нередко наблюдаются судороги и выраженная слабость в ногах, также провоцируемые ходьбой.
ПХ — достаточно распространена. Например, в США, по приблизительной оценке, насчитывается около 4 млн. пациентов с этим синдромом, причем в действительности их, возможно, значительно больше. Как правило, ПХ развивается достаточно медленно. Ее тяжелая форма с выраженной ишемией нижних конечностей (резкие боли в покое, трофические язвы, гангрена) встречается всего в 5-10 % случаев, но ассоциируется с очень высоким риском потери ноги. Установлено, что в течение 5 лет с момента постановки диагноза ампутация производится у около 5 % больных с ПХ [6, 10].
Однако более чем у половины больных с ОБПА типичная ПХ не обнаруживается. Заболевание проявляется у них только уменьшением ЛПИ (0,41-0,90), быстрой утомляемостью при ходьбе, тяжестью в нижних конечностях и снижением качества жизни [11]. Таким образом, в большинстве случаев ОБПА проявляется в основном функциональными нарушениями, ведущими к ограничению подвижности пациентов [5].
Воздействие на факторы риска ОБПА
Отказ от курения
Установлено, что при ОБПА прекращение курения замедляет прогрессирование ишемии нижних конечностей, снижая одновременно риск инфаркта миокарда и сосудистой смерти [12]. В то же время мета-анализ опубликованных данных не позволяет утверждать, что отказ от курения способен уменьшать выраженность ПХ (увеличивать проходимую дистанцию) [13]. В целях прекращения курения при ОБПА используют психотерапевтические методы, никотин-замещающую терапию и некоторые антидепрессанты.
Лечение гиперлипидемии
В ряде исследований продемонстрировано, что у больных с ОБПА терапия статинами не только оказывает гипохолестеринемическое действие, но и улучшает функцию эндотелия, а также снижает сывороточный уровень P-селектина, являющегося одним из маркеров повышенного риска атеротромботических осложнений [14, 15]. По данным мета-анализа нескольких рандомизированных исследований, проведение гиполипидемической терапии при ОБПА замедляет ее ангиографически оцениваемое прогрессирование и уменьшает выраженность ПХ [16]. При этом наблюдалась тенденция к снижению общей смертности.
В нескольких исследованиях продемонстрирована способность гиполипидемической терапии воздействовать на развитие атеросклеротических изменений в сосудах нижних конечностей. В частности, замедление прогрессирования атеросклероза в бедренных артериях наблюдалось у мужчин с ОБПА, получавших гиполипидемическую диету в сочетании с анионообменными смолами (колестирамин, колестипол), препаратами никотиновой кислоты или клофибратом [17, 18]. Наконец, в известном исследовании 4S лечение симвастатином существенно снижало у пациентов риск возникновения ПХ или прогрессирования уже существующей ПХ [19].
Таким образом, гиполипидемическая терапия полезна больным с ОБПА, у которых она часто сочетается с коронарной и/или цереброваскулярной недостаточностью. В соответствии с современными рекомендациями, уровень сывороточного холестерина фракции липопротеинов низкой плотности при ОБПА должен быть ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), а уровень триглицеридов ниже 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) [20]. При этом препаратами выбора являются статина, с назначения которых и следует начинать лечение. Важное место в гиполипидемической терапии при ОБПА принадлежит также препаратам никотиновой кислоты.
Антитромбоцитарная терапия
В настоящее время твердо доказано, что у больных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями антитромбоцитарные препараты существенно снижают риск инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти [21], в связи с чем они широко применяются в целях вторичной профилактики таких исходов. Меньше известно об эффективности этих лекарственных средств в отношении ОБПА.
Аспирин. В известном исследовании, проведенном Antiplatelet Trialists’ Collaboration, присутствовала группа пациентов с ПХ, состоящая из 3295 человек [21]. Длительное лечение аспирином снижало у них риск тяжелых атеротромботических исходов на 18 %, но этот эффект не являлся статистически значимым. Сходное недостоверное снижение частоты указанных осложнений наблюдалось при применении аспирина у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение ПХ [5]. На основании этих результатов The American College of Chest Physicians рекомендует при ОБПА назначение аспирина в суточной дозе 81-325 мг [22]. Напротив, экспертная группа FDA США не сочла эти данные достаточным основанием для включение ОБПА в перечень показаний к применению аспирина [23].
Тем не менее, есть основания полагать, что аспирин может быть полезным при лечении ПХ. В частности, установлено, что его использование в качестве средства первичной профилактики снижает частоту последующих хирургических вмешательств на периферических артериях [24]. По данным Antiplatelet Trialists’ Collaboration, лечение аспирином улучшает результаты хирургических вмешательств или периферической ангиопластики по поводу ПХ, существенно снижая риск последующей сосудистой окклюзии [25]. Эффективность аспирина не различалась при применении в высоких (600-1500 мг/дн) и низких (75-325 мг/дн) дозах и не возрастала при добавлении терапии дипиридамола, сульфинпиразона или тиклопидина.
Тиклопидин. Тиенопиридиновый препарат тиклопидин ингибирует активацию тромбоцитов посредством блокады тромбоцитарных рецепторов к аденозиндифосфату. При ОБПА тиклопидин снижает риск инфаркта миокарда (фатального и нефатального) и инсульта [26]. Кроме того, он уменьшает тяжесть ПХ и потребность в проведении хирургических вмешательств по поводу ОБПА [27, 28]. К сожалению, применение тиклопидина сопряжено с достаточно высоким риском развития тромбоцитопении и нейтропении (2,3 %), а также тромботической тромбоцитопенической пурпуры (1 случай на 2-4 тыс. пациентов) [29, 30]. Это стало предпосылкой для разработки более безопасных препаратов из класса тиенопиридинов, одним из которых стал клопидогрель.
Клопидогрель. Этот препарат близок к тиклопидину по механизмам фармакологического действия, но значительно реже вызывает гематологические побочные эффекты.
Серьезным аргументом в пользу использования клопидогреля в качестве средства вторичной профилактики ишемических осложнений у больных с атеросклерозом стало крупномасштабное исследование CAPRIE, в котором он сравнивался с аспирином [4]. Приблизительно треть больных (6452 пациента), включенных в это исследование, страдали ОБПА. Диагноз им ставился на основании наличия ПХ с ЛПИ 0,85 и ниже или ранее проведенных сосудистых операций, ангиопластики и ампутаций по поводу ПХ и тяжелой ишемии нижних конечностей.
В группе клопидогреля (75 мг/дн) относительный суммарный риск развития всех ишемических осложнений (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сосудистая смерть) был на 8,7 % ниже, чем в группе аспирина (325 мг/дн). Характерно, что наибольшее различие в эффективности клопидогреля и аспирина (23,8 % в пользу клопидогреля) было отмечено у пациентов с ОБПА. На основании результатов исследования CAPRIE, клопидогрель получил одобрение FDA в качестве средства вторичной профилактики атеротромботических исходов у больных с атеросклерозом, включая пациентов с наличием ОБПА.
Клопидогрель хорошо переносится больными, хотя и при его применении описаны случаи возникновения тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Однако оцениваемый риск этого побочного эффекта при применении клопидогреля составляет 4 случая на 1 млн. пациентов — уровень, не требующий рутинного проведения гематологического мониторинга. К достоинствам клопидогреля в сравнении с аспирином следует отнести практическое отсутствие повреждающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенно более низкий риск гастроинтестинальных кровотечений.
Таким образом, для больных с ОБПА, как и для пациентов с другими преимущественными локализациями системного атеросклероза, характерен высокий риск тяжелых атеротромботических осложнений и сосудистой смерти. В этой связи при ОБПА следует рекомендовать обязательное проведение антитромбоцитарной терапии с использованием аспирина или клопидогреля. Аспирин более дешев и доступен; к достоинствам клопидогреля следует отнести лучшую переносимость некоторыми категориями больных, большую эффективность и, как следствие, наличие официальных показаний к применению при ОБПА.
Следует отметить, что антитромботическим действием, помимо аспирина и тиенопиридинов, обладают и некоторые другие препараты. К ним можно, например, отнести ингибитор синтеза тромбоксана А2 и блокатор его рецепторов пикотамид, который в 18-месячном исследовании на 19 % снижал при ОБПА частоту ишемических сосудистых осложнений [31]. Этот эффект, однако, не являлся статистически значимым, и дальнейшие исследования пикотамида при ОБПА не проводились. Антитромбоцитарные свойства обнаружены и у антагониста S2-серотониновых рецепторов кетансерина, но в крупном исследовании, включавшем 3899 пациентов с ОБПА, он даже несколько повышал смертность и не ослаблял симптоматику ПХ.
Другие возможные воздействия на факторы риска ОБПА
Как уже отмечалось, одним из ведущих факторов риска ОБПА является сахарный диабет. Однако, по данным крупных исследований, интенсивная гипогликемическая терапия, проводимая с использованием препаратов инсулина и сульфанилмочевины, не влияла как на риск возникновения ОБПА, так и на смертность или частоту ампутаций при ее наличии [32, 33].
Нет полной ясности и в вопросе о характере влияния на течение ОБПА гипотензивной терапии, хотя артериальная гипертензия относится к важным факторам риска этого заболевания. До сих пор существует базирующаяся на ранних сообщениях точка зрения, согласно которой бета-блокаторы оказывают неблагоприятное действие на симптоматику ОБПА, утяжеляя ПХ и снижая кровоток в сосудах пораженных конечностей [34]. Однако мета-анализ и критическое рассмотрение проведенных исследований показали, что применение этих препаратов при ОБПА следует считать безопасным, за исключением наиболее тяжелых случаев, когда бета-адреноблокаторы должны использоваться с осторожностью [35, 36].
Получены обнадеживающие данные относительно применения при ОБПА ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Так, один из препаратов этого класса — рамиприл — существенно снижал у больных с этим заболеванием (ЛПИ < 0,90) суммарную частоту основных атеротромботических ишемических исходов [37].
В обсервационном исследовании было продемонстрировано, что эстрогенная заместительная терапия, проводимая в течение не менее 1 года, ассоциируется со снижением частоты ОБПА у женщин в постменопаузе [38]. Этот результат, однако, не получил подтверждения в крупном рандомизированном исследовании [39]. Более того, установлено, что прием эстрогенов ассоциируется с нарушением проходимости сосудистых трансплантатов у женщин, подвергнутых шунтированию бедренной артерии [40]. Предполагается, что это может быть обусловлено протромботическими эффектами эстрогенов. Таким образом, в настоящее время наличие ОБПА у постменопаузальных женщин не рассматривается в качестве показания к применению эстрогенов, но не является противопоказанием к их применению, за исключением состояний после хирургического лечения с применением сосудистых трансплантатов [5].
Лечение перемежающейся хромоты
Вазодилататоры
Миотропные сосудорасширяющие средства, такие как папаверин и дротаверин, стали первыми препаратами, использовавшимися для лечения ПХ. Однако контролируемые клинические исследования не подтвердили полезность их применения при этом проявлении ОБПА [41]. Кроме того, есть основания предполагать, что вазодилататоры потенциально способны даже ухудшать течение ПХ. Дело в том, что эти препараты не только не влияют на обтурированные артерии, но, расширяя другие сосуды и перераспределяя кровоток, еще более ослабляют кровоснабжение ишемизированных тканей. Дополнительным неблагоприятным аспектом действия вазодилататоров при ПХ является снижение САД, ведущее к уменьшению перфузионного давления [5]. Таким образом, применение классических сосудорасширяющих препаратов при ПХ не может с современных позиций считаться обоснованным.
Пентоксифиллин
Производное метилксантина пентоксифиллин обладает целым рядом благоприятных, с точки зрения лечения ПХ, свойств. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает устойчивость эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов к деформации, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию, понижает концентрацию фибриногена в плазме крови и подавляет тромбообразование [42].
В 1984 г. пентоксифиллин стал первым лекарственным средством, официально одобренным к применению при ПХ. Однако только в одном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании отмечено статистически значимое (р < 0,05) увеличение максимальной проходимой дистанции (МПД) на тредмиле (на 30 %) при длительном применении пентоксифиллина (6 месяцев по 1,2 г/дн) [43]. В других исследованиях эффект пентоксифиллина на МПД колебался от 0 % до 21 % и не являлся достоверным. По данным анкетирования, препарат не улучшал и функциональное состояние пациентов [44]. Мета-анализ проведенных исследований показал, что пентоксифиллин все же увеличивает МПД, но всего лишь на 44 метра [13]. Эти результаты, а также 2 систематических обзора позволяют сделать вывод, что пентоксифиллин способен оказывать небольшое положительное влияние на способность пациентов с ПХ передвигаться, однако они не подтверждают целесообразность широкого применения препарата по данному показанию [13, 43, 45, 46].
Цилостазол
Производное хинолинона цилостазол был одобрен FDA к применению в качестве средства лечения ПХ 2 года назад. Его появление стало серьезным прорывом в терапии ПХ.
Первичным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания цАМФ. В печени цилистазол метаболизируется под воздействием основного изофермента системы цитохрома Р450 — CYP3А4 и в меньшей степени — CYP2С19 и CYP1A2 [47]. В этой связи не исключено лекарственное взаимодействие целистазола с многочисленными лекарственными средствами, также метаболизируемыми CYP3A4. К их числу относятся некоторые антибиотики (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконозол), антагонисты кальция, бензодиазепины и т. д.
Цилостазол обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, превосходя в этом отношении аспирин, дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. Он также ингибирует формирование артериальных тромбов и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает сосудорасширяющим действием [48-50]. Однако, так как антитромбоцитарные препараты и вазодилататоры не оказывают непосредственного влияния на клинические проявления ПХ (боли при ходьбе, ограничение способности к передвижению), механизмы терапевтического действия цилостазола при ОБПА требуют дальнейшего изучения.
В 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (всего 1534 пациента, результаты которых опубликованы [44, 51-53], цилостазол, назначавшийся по 100 мг 2 раза в день в течение 3-6 месяцев, существенно увеличивал как протяженность дистанции, проходимой до появления болей в ногах, так и МПД, причем последний показатель возрастал на 33-82 % (р < 0,01-0,001). Увеличение МПД наблюдалось и при применении препарата в дозе 50 мг 2 раза в день. При прямом сравнении в одном из исследований цилостазол по эффективности значительно превосходил пентоксифиллин [44]. По данным анкетирования, цилостазол во всех исследованиях благоприятно влиял на функциональное состояние больных и повышал качество их жизни. Еще одним объективным подтверждением эффективности этого препарата при ПХ стало небольшое повышение ЛПИ [52].
Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении клинических испытаний, были снижение сывороточного уровня триглицеридов и повышение концентрации холестерина фракции липопротеидов высокой плотности [52].
Цилостазол достаточно безопасен при применении. Наиболее часто встречающимся его побочным эффектом является головная боль, отмечаемая у 34 % пациентов (14 % в группе плацебо) [5]. При приеме цилостазола наблюдаются также транзиторная диарея, сердцебиение и головокружение. Противопоказанием к применению цилостазола считается сердечная недостаточность. Это обусловлено тем, что один из ингибиторов фосфодиэстеразы 3 типа — милринон, обладающий выраженным инотропным действием, повышал смертность среди пациентов с сердечной недостаточностью, для лечения которой он был разработан [54]. Цилостазол, также относящийся к классу ингибиторов фосфодиэстеразы 3 типа, оказывает значительно более слабый инотропный эффект, сердечно-сосудистая смерть при его применении отмечалась практически с той же частотой, что и в группе плацебо (0,6 % и 0,5 % соответственно), но в данном случае была проявлена осторожность и соответствующее предупреждение было внесено в маркировку препарата.
Изучение цилостазола продолжается. В настоящее время оцениваются перспективы его применения в целях предупреждения повторного инсульта, тромбоза и рестеноза после реконструктивных сосудистых операций, а также для лечения постинсультного синдрома.
Нафтидрофурил
В европейских странах для лечения ПХ в течение многих лет применяется нафтидрофурил. Предполагается, что он обладает несколькими механизмами действия, включая антагонизм по отношению к 5-НТ2-рецепторам [5]. Имеются данные, что нафтидрофурил повышает перфузию в области ишемии, улучшает реологические свойства крови, снижает внутриклеточное содержание молочной кислоты, увеличивает продукцию АТФ, тормозит агрегацию тромбоцитов и устраняет микротромбозы.
Систематический обзор 5 плацебо-контролируемых исследований показал, что при ПХ нафтидрофурил увеличивает протяженность «безболевой» дистанции на тредмиле, но не влияет на МПД. Применение препарата ассоциируется также со снижением частоты ишемических сердечно-сосудистых нарушений [55].
Простагландины
Попытки применения простагландинов при ПХ базируется на наличии у препаратов этого класса сосудорасширяющего, антиагрегационного и ангиопротекторного эффектов. По имеющимся данным, они расширяют артериолы, расслабляют сфинктеры прекапилляров, подавляют агрегацию тромбоцитов и улучшают микроциркуляцию. В двух небольших исследованиях продемонстрировано, что при парентеральном введении простагландин Е1 достоверно увеличивает МПД у больных с ПХ, причем в одном из них наблюдалось улучшение функционального состояния пациентов [56, 57]. Для лечения ПХ использовался также аналог простациклина берапрост, в течение 3-6 месяцев назначавшийся внутрь в дозах 120 мкг/дн [58, 59]. Было обнаружено, что этот препарат оказывает позитивное влияние на МПД и снижает частоту тяжелых атеротромботических исходов. Применение белапроста сопровождалось, однако, нередким развитием таких побочных явлений, как головная боль, приливы и желудочно-кишечная непереносимость [58]. Так как, по предварительным данным, эффективность простагландинов при ПХ относительно невелика, окончательные выводы о целесообразности их широкого применения при этом клиническом проявлении ОБПА могут быть сделаны только на основании крупных рандомизированных исследований.
Другие средства терапии ПХ
У пациентов с ОБПА, особенно при развитии ПХ, наблюдаются серьезные метаболические нарушения в ишемизированной мускулатуре нижних конечностей. В частности, они включают снижение активности некоторых митохондриальных процессов и нарушение накопления промежуточных продуктов окислительного метаболизма (ацилкарнитинов) [60, 61]. Выраженность ПХ прямо коррелирует со степенью накопления ацилкарнитинов. Имеются данные, что левокарнитин и пропионил-левокарнитин способны оптимизировать метаболизм в мышечной ткани и увеличивать толерантность ишемизированной мускулатуры к физической нагрузке. Оба эти препарата (пропионил-левокарнитин в большей степени) повышают МПД при ХП [62]. В 2 многоцентровых исследованиях, включавших 730 пациентов, пропионил-левокарнитин повышал не только МПД, но и протяженность «безболевой» дистанции на тредмиле. Препарат способствовал повышению качества жизни пациентов и хорошо ими переносился [63, 64].
Имеется еще целый ряд лекарственных средств, предварительные испытания которых при ПХ дали обнадеживающие результаты. К их числу можно отнести препараты Ginkgo biloba, иназитола ниацинат, верапамил, антикоагулянты, аргинин и др. [65-69].
Заключение
ОБПА представляет собой очень распространенное проявление системного атеросклероза, ассоциирующееся с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, ведущее к существенному ограничению способности больных к передвижению и снижению качества их жизни. К основным факторам возникновения ОБПА в настоящее время относят — возраст старше 40 лет, курение и сахарный диабет. Другими важными факторами риска являются гиперлипидемия и артериальная гипертензия. Эти обстоятельства служат основанием для проведения при ОБПА профилактики ишемических осложнений, включая агрессивную гиполипидемическую терапию статинами и назначение антитромбоцитарных препаратов, однако значение такого рода превентивных мероприятий в отношении ОБПА, к сожалению, недооценивается, хотя при этом заболевании они показаны не в меньшей степени, чем при ИБС. Еще одним направлением вторичной профилактики при ОБПА может быть использование ингибиторов АПФ, но в данном случае по эффективности они уступают антитромбоцитарным средствам. Имеющиеся на сегодняшний день данные дают основание рекомендовать постоянный прием аспирина всем больным с ОБПА. В качестве альтернативы аспирину может выступать клопидогрель.
У многих больных с ОБПЕ наблюдается симптоматика ПХ. В настоящее время ее медикаментозное лечение является трудной проблемой. При ПХ может быть рекомендована терапия пентоксифиллином, но его терапевтическая эффективность при этом заболевании ограничена. Большие надежды связываются с новым хинолиновым производным цилостазолом, значительно улучшающим функциональное состояние больных и увеличивающих как МПД, так и «безболевую» проходимую дистанцию. В настоящее время цилостазол может рассматриваться при ПХ как препарат выбора. К сожалению, он до сих пор не разрешен к применению в России. Хочется надеяться, что уже в ближайшем будущем цилостазол появится на отечественном лекарственном рынке, причем инициатором его регистрации, учитывая фактическое отсутствие эффективных средств лечения ПХ, может выступить сам Минздрав РФ или его Фармакологический комитет. Целесообразность применения других препаратов при ПХ (простагландины, нафтидрофурил, левокарнитин и т. д.) требует подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях.
