Пневмонии относятся к наиболее распространенным инфекциям. Внебольничная пневмония ежегодно поражает каждого шестого из 1000 жителей планеты [1]. Нозокомиальные (внутрибольничные) пневмонии развиваются у 0,5–1,5 % госпитализированных больных и у 10–30 % пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких [2]. В США ежегодно регистрируется 300 тыс. случаев нозокомиальной пневмонии [3], в Великобритании – 50 тыс. [4]. В России заболеваемость пневмониями составляет 396,7 на 100 тыс. населения [5]; у определенных категорий больных она значительно превышает средний показатель. Например, среди лиц пожилого возраста заболеваемость внебольничной пневмонией достигает 44/1000, а среди проживающих в организованных коллективах – 68–114/1000 [6]. Высокая частота внебольничной пневмонии также наблюдается в группах населения, страдающих хроническими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистыми, хронической обструктивной болезнью легких, алкоголизмом, ВИЧ-инфекцией и другими иммунодефицитными состояниями, злокачественными новообразованиями.
В 1999 г. в России официально зарегистрировано 747 390 случаев пневмонии, из них у взрослых – 486 785, у подростков 15–17 лет – 30 422 и у детей до 15 лет – 230 183 [5]. Однако, по мнению экспертов, принимая во внимание большое число неучтенных случаев и ошибок диагностики, реальное число эпизодов заболевания составило у взрослых – 1 882 409, а у населения в целом – 2 533 971 [5].
Пневмонии занимают одно из первых мест и в структуре смертности. В экономически развитых странах они находятся на 4–5 местах среди всех причин смерти после сердечно-сосудистых, онкологических, цереброваскулярных заболеваний, а также хронической обструктивной болезни легких, а среди причин смерти от инфекционных болезней – на 1 месте [7, 8]. Смертность у больных с нетяжелой внебольничной пневмонией обычно не превышает 5 %, однако при тяжелом течении заболевания она может достигать 25–50 % [9, 10]. Особенно высокий уровень летальности отмечается у пациентов старше 60 лет и детей младшего возраста, причем, по данным ВОЗ, в России уровень смертности детей до 1 года (25,1 на 1000 населения) в 2–4 раза превышает таковой в других экономически развитых странах [11]. Несмотря на успехи химиотерапии, смертность при внебольничной пневмонии растет. За последние 30 лет она увеличилась с 1 до 9 %. Смертность при нозокомиальных пневмониях колеблется в пределах от 16 до 80 % [10, 12–14].
Пневмонии приводят к значительным прямым и непрямым медицинским затратам. Они вызывают временную нетрудоспособность продолжительностью в среднем 25,6 дней (12,8–45) [15]. Расходы, связанные с внебольничной пневмонией, достигают в США 24 млрд долл. в год [16]. Только ежегодные затраты на антимикробные средства для амбулаторных больных с внебольничной пневмонией составляют в стране примерно 100 млн долл. [17]. Инфекции дыхательных путей, прежде всего пневмонии, обусловливают около половины затрат на антибиотики и в отделениях интенсивной терапии стационаров [18]. При этом расходы на антибактериальные препараты составляют лишь незначительную часть от стоимости лечения в целом. Например, в США 92 % всех расходов при внебольничных пневмониях приходятся на стоимость госпитализации [19]. При нозокомиальных пневмониях основная часть финансовых затрат обусловлена увеличением сроков пребывания пациента в стационаре, в целом, и в отделении интенсивной терапии, в частности. Например, в исследовании, проведенном в Китае, расходы на лечение одного пациента с нозокомиальной инфекцией примерно на 90 % превышали таковые у контрольного пациента [20]. Дополнительные затраты в случае развития нозокомиальной инфекции в значительной степени зависели от ее локализации и были максимальными при пневмонии. Стоимость лечения нозокомиальных пневмоний более чем в 4 раза превышала стоимость лечения нозокомиальных инфекций мочевыводящих путей (31 940 против 17 349 юаней). Развитие нозокомиальной инфекции было сопряжено с удлинением госпитализации в среднем на 25,53 дней.
Аналогичные данные были получены и в исследованиях, проведенных в других странах. В США среднее удлинение сроков госпитализации в связи с нозокомиальной пневмонией составляло 7–30 суток [21], в Германии – 24,17 [22]. Причем в последнем случае 14,03 дня приходилось на пребывание в отделении интенсивной терапии, где стоимость лечения значительно выше, чем в отделениях терапевтического профиля.
Таким образом, адекватная начальная терапия инфекций дыхательных путей может предупредить развитие состояний, требующих госпитализации, и осложнений заболевания, приводя к сокращению дней нетрудоспособности и инвалидизации, а также к значительному снижению прямых и непрямых экономических затрат.
Большинству больных с пневмониями показана монотерапия. Показания для назначения комбинированной антибактериальной терапии включают [23]:
- пневмонию в отделении реанимации с тяжелым течением при неизвестном возбудителе, особенно осложненную сепсисом;
- пневмонию на фоне выраженного иммунодефицита;
- пневмонию, вызванную микробными ассоциациями, выходящими за рамки спектра действия имеющихся антибактериальных препаратов;
- пневмонию, вызванную слабочувствительными штаммами микроорганизмов;
- пневмонию, вызванную Р. aeruginosa.
При выборе конкретного препарата необходимо учитывать следующие факторы [23]:
- антимикробную активность (преимущество имеют препараты бактерицидного действия);
- стабильность к бета-лактамазам;
- переносимость;
- возрастные изменения фармакокинетики лекарственных средств (необходимо обеспечить хорошее проникновение препарата в мокроту и ткани легких);
- удобство применения для пациента (желательно, чтобы кратность приема не превышала двух раз в сутки, в противном случае возрастает риск невыполнения режима лечения).
К сожалению, многие антибактериальные средства, широко применяемые для лечения пневмонии, не отвечают этим требованиям [23]. Так, природные пенициллины не активны в отношении ряда потенциальных возбудителей пневмоний (стафилококки, грамотрицательные бактерии), а в последние годы значительно возрос уровень резистентности к ним пневмококков. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) разрушаются под действием бета-лактамаз. Цефалоспорины I поколения (цефалотин, цефазолин, цефалексин) не активны в отношении большинства грамотрицательных возбудителей пневмоний и разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий. Аминогликозиды плохо проникают в легочную ткань и характеризуются высокой токсичностью. Их активность снижается при гнойных процессах. Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие, потенциально токсичны и плохо переносятся больными. Сульфаниламиды также оказывают бактериостатическое действие и имеют неблагоприятный профиль побочных эффектов. Кроме того, в настоящее время повсеместно наблюдается высокий уровень резистентности патогенов к сульфаниламидам, включая ко-тримоксазол.
К числу антибиотиков, максимально отвечающих вышеизложенным требованиям, относятся цефалоспорины III поколения, прежде всего цефтриаксон. Особое внимание цефалоспорины III поколения стали привлекать в эпоху распространения в мире “эпидемии” антибиотикорезистентности одного из главных возбудителей респираторных инфекций – Streptococcus pneumoniae, который вызывает 15–35 % внебольничных пневмоний и 10–20 % нозокомиальных пневмоний [24]. Пенициллиноустойчивые штаммы S. pneumoniae, распространенность которых в некоторых регионах достигла 80 % и более [25], в большинстве случаев сохраняют чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону [26, 27]. Кроме того, эти препараты активны в отношении других распространенных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей – Haemophilus influenzae, Moraxella catarralis и метициллиночувствительных стафилококков.
Одним из препаратов цефтриаксона, представленных на отечественном фармрынке, является Новосеф (Эджзаджибаши фармасьютикл, Турция), который выпускается во флаконах по 0,5 и 1 г для внутримышечного и внутривенного введения каждой дозировки.
Цефтриаксон отличается от цефотаксима – другого цефалоспорина III поколения – более выгодными фармакокинетическими свойствами:
- длительный период полувыведения, позволяющий вводить его 1 раз в сутки, дозозависимое связывание с белками плазмы;
- практически полная биодоступность при внутримышечном введении;
- очень хорошее проникновение в ткани (в т. ч. через гематоэнцефалический барьер);
- двойной путь экскреции, в связи с чем коррекция доз требуется только больным с одновременной почечной и печеночной недостаточностью [28, 29].
Цефтриаксон широко распределяется по организму, достигая высоких концентраций в органах и тканях. В течение более суток после введения его концентрации намного превышают минимальные подавляющие (МПК) для большинства чувствительных микроорганизмов более чем в 60 тканях и жидкостях, включая легкие и плевральную жидкость [30].
Широкий спектр антибактериальной активности, благоприятные фармакокинетические свойства, хорошая переносимость и удобство применения цефтриаксона сделали его, несмотря на парентеральный путь введения, одним из наиболее широко используемых для лечения инфекций дыхательных путей антибиотиков не только у госпитализированных, но и амбулаторных больных. В некоторых странах, например в Италии, цефтриаксон относится к числу самых широко применяемых антибиотиков [31].
Цефтриаксон высокоэффективен при внебольничных пневмониях. В рекомендациях Всероссийского общества пульмонологов по лечению внебольничной пневмонии его рассматривают в качестве препарата выбора у госпитализированных больных как с нетяжелым, так и с тяжелым течением этого заболевания [32]. В последнем случае цефтриаксон рекомендуют комбинировать с макролидами. Место, которое отводится цефтриаксону в лечении внебольничных пневмоний в России, представлено в таблицах 1–3.
Значительное место отводится цефалоспоринам III поколения, в частности цефтриаксону, в обновленной версии рекомендаций по менеджменту внебольничных пневмоний Американского общества инфекционных болезней (IDSA), опубликованной в 2003 г. [34]. В комбинации с современными макролидами он рекомендуется пациентам, госпитализированным в общую палату, а также больным, госпитализированным в отделение интенсивной терапии, в случае отсутствия у них факторов риска инфицирования P. aeruginosa.
При установленной этиологии заболевания цефтриаксон относится к препаратам выбора при инфекции, вызванной Escherichia coli, Haemophilus influenzae, пенициллинорезистентным S. pneumoniae и штаммами Klebsiella pneumoniae, не продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра действия [23].
В ряде стран (США, Канада, Италия и др.) цефтриаксон находит достаточно широкое применение в домашних условиях в терапии пациентов с тяжелой пневмоний [35, 36]. Это позволяет достичь отличных клинических результатов и высокой степени удовлетворенности пациента и врача [35]. Кроме того, в связи с удобством применения цефтриаксон является препаратом выбора для лечения пневмоний у амбулаторных больных, которые по какой-либо причине не могут принимать антибиотики внутрь [32].
Эффективность цефтриаксона (в виде монотерапии или комбинации с другими антибиотиками) при внебольничных пневмониях разной степени тяжести у взрослых пациентов и детей была показана в зарубежных и отечественных клинических исследованиях [35–42]. По результатам анализа литературных данных о применении цефтриаксона при инфекциях нижних дыхательных путей (515 пациентов с пневмонией и 312 – с другими инфекциями), опубликованного в 1987 г., клиническая эффективность препарата составила 96 %, бактериологическая – 88 % [43]. Побочные эффекты наблюдались у 4,6 % больных.
В другом ретроспективном исследовании, включавшем 1032 пациента в возрасте 16–100 лет (средний возраст – 71,9 года) с инфекциями нижних дыхательных путей, цефтриаксон оказался самым эффективным (85,4 %) среди всех применявшихся антибиотиков [44]. Высокая эффективность цефтриаксона при серьезных, трудно поддающихся лечению внебольничных инфекциях, включая пневмонию, менингит и острый средний отит (в т. ч. вызванных штаммами со сниженной чувствительностью к бета-лактамным антибиотикам), и его хорошая переносимость были подтверждены результатами проведенного недавно анализа рандомизированных клинических исследований [45].
Цефтриаксон находит широкое применение и для лечения нозокомиальных пневмоний. Эксперты Комиссии по антибиотической политике при Минздраве России и РАМН рекомендуют его эмпирическое назначение при пневмонии, развившейся в отделениях общего профиля у больных без факторов риска (т. е. без предшествующей антибактериальной терапии или профилактики), и при “ранней” вентилятороассоциированной пневмонии, возникшей у больных в отделениях интенсивной терапии [46].
Применение цефтриаксона могут ограничивать два фактора: его достаточно высокая цена и риск возникновения и распространения антибиотико-устойчивых микроорганизмов. Что касается цены, то, во-первых, как уже указывалось выше, затраты на антибиотик при многих инфекциях дыхательных путей составляют лишь незначительную часть в общей стоимости лечения. Во-вторых, стоимость парентеральной лекарственной терапии складывается из стоимости курсовой дозы антибиотика и так называемых “скрытых” затрат, связанных с его приготовлением и введением (растворители, шприцы, иглы, инфузионное системы, расходные материалы и т. д.), а также стоимости рабочего времени медицинского персонала.
В ряде зарубежных фармакоэкономических исследований показано, что затраты, связанные с приготовлением и введением препарата, могут быть равны стоимости самого лекарственного средства или даже превышать ее [47]. Доля “скрытых” затрат в общей стоимости лечения снижается при уменьшении кратности введения препарата и минимальна при одной инъекции в сутки [47]. В сравнительных фармакоэкономических исследованиях “скрытые” затраты при однократном введении цефтриаксона были на 17–52 % ниже, чем при использовании антибиотиков короткого действия, предназначенных для 3–6-кратного введения [48]. В результате стоимость курса лечения цефтриаксоном может оказаться ниже, чем стоимость курса лечения более дешевыми антибиотиками – цефазолином, цефуроксимом и цефотаксимом [48, 49].
Более высокая клиническая и/или затратная эффективность цефтриаксона у больных с инфекциями нижних дыхательных путей по сравнению с цефалоспоринами II поколения и цефотаксимом показана в ряде зарубежных исследований [50–53]. Исследование, проведенное в 9 терапевтических отделениях Северной и Центральной Италии, продемонстрировало, что применение цефтриаксона у больных с пневмонией и бронхопневмонией позволяет сэкономить больнице 15,18 % финансовых ресурсов по сравнению с применением других цефалоспоринов III поколения и 14,76 % – по сравнению с использованием пенициллинов широкого спектра действия [53].
В российском фармакоэкономическом исследовании у больных пожилого и старческого возраста c внебольничной пневмонией было выявлено преимущество схемы цефтриаксон–амоксициллин/клавуланат перед рядом других антибиотиков [42]. При среднетяжелом течении заболевания эта схема превосходила по затратной эффективности (коэффициент эффективности затрат 42,3) ампициллин (63,9, р < 0,01) и цефазолин (140,3, р < 0,001). Достоверных различий в соотношении стоимость/эффективность между терапией цефтриаксон–амоксициллин/клавуланатом, ципрофлоксацином и левофлоксацином не наблюдалось, однако исследователи считают, что высокая клиническая эффективность и безопасность схем с применением цефтриаксон–амоксициллин/клавуланата и левофлоксацина позволяют рекомендовать именно их для лечения внебольничной пневмонии среднетяжелого течения у данной категории больных. В то же время, международные эксперты обеспокоены проблемой избыточного и нерационального использования фторхинолонов, что, по их мнению, может привести к потере клинического значения данной группы антибактериальных препаратов в ближайшие 5–10 лет [34]. Поэтому в обновленной версии рекомендаций по менеджменту внебольничной пневмонии Американского общества инфекционных болезней предлагается более “строгий” подход к назначению фторхинолонов при внебольничной пневмонии [34].
У пациентов с тяжелой формой пневмонии российский фармакоэкономический анализ также подтвердил оправданность применения схемы цефтриаксон–амоксициллин/клавуланонат, особенно с учетом ее высокой клинической эффективности (84,2 %) и безопасности [42].
Стоимость лечения цефтриаксоном можно снизить с помощью ступенчатой терапии. В ряде исследований у взрослых и детей с инфекциями нижних дыхательных путей показана эффективность ступенчатой терапии, в которой на первом этапе применяли цефтриаксон, а при нормализации состояния переходили на пероральный цефалоспорин – цефтибутен, цефподоксима проксетил, цефетамета пивоксил [54–56]. Не уступая по клинической эффективности парентеральной, ступенчатая терапия позволяла сократить длительность пребывания в стационаре и снизить затраты на лечение. Например, в одном из исследований ступенчатая терапия позволила сэкономить в расчете на одного пациента 46,05 долл. США [55].
Применение цефтриаксона у тяжелых больных в амбулаторных условиях снижает расходы на терапию в среднем на 68–78 % [57]. Интересно, что в Италии, где широко распространена практика лечения на дому различных инфекций, требующих парентерального введения антибиотика, и где цефтриаксон в расчете на душу населения используется гораздо чаще, чем в других странах, уровень бактериальной резистентности ниже, чем в США и большинстве европейских государств [58].
Таким образом, в течение 20 лет нахождения цефтриаксона на мировом фармацевтическом рынке его значение в лечении пневмоний не только не уменьшается, но, наоборот, повышается.
