Введение
Результаты контролируемых исследований с применением ингибиторов ГМГ-Ко-А редуктазы (статинов) убедительно свидетельствуют о том, что снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) плазмы крови ассоциируется со значительным снижением сердечно-сосудистой и общей смертности [1, 2]. Контролируемые исследования с использованием гиполипидемической диеты показали возможность снижения сердечно-сосудистого риска в рамках первичной профилактики атеросклероза [3–13], однако для адекватной вторичной профилактики ИБС одной диетотерапии не всегда достаточно.
Согласно современным европейским и американским рекомендациям [1, 2], статины необходимо обязательно использовать в первой линии терапии больных ИБС. Вместе с тем при монотерапии этими препаратами у большого числа больных не удается достичь целевых уровней ХС ЛПНП. По данным международного проекта REALITY, в котором участвуют более 60 тыс. пациентов из 9 европейских стран, 76 % больных ИБС имеют исходные уровни ХС ЛПНП выше 4,1 ммоль/л, до 90 % пациентов в этих странах получают лечение начальными дозами статинов [14]. Только у 38 % больных для достижения целевых уровней липидов дозы статинов титруются врачами, и лишь у 20 % больных ИБС и у 31 % пациентов при проведении первичной профилактики атеросклероза достигаются целевые уровни ХС ЛПНП не выше 3 ммоль/л.
Выходом из этой ситуации может быть либо увеличение суточных доз статинов, либо использование других путей дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП (более строгая диета или комбинированная терапия). Титрование доз статинов с начальных до средних и высоких, к сожалению, имеет определенные ограничения. Во-первых, каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП всего на 6 % (“правило шести”) [15]. Во-вторых, удвоение суточной дозы статина существенно повышает стоимость лечения, что особенно актуально для стран с ограниченными финансовыми ресурсами здравоохранения, включая Россию. Альтернативой увеличению доз статинов может быть воздействие на экзогенный компонент метаболизма ХС: ужесточение диеты, применение комбинированной терапии (например, статины + фибраты) или блокада абсорбции экзогенного ХС в кишечнике.
В настоящем обзоре обсуждаются основные вопросы, касающиеся экзогенного обмена ХС, а также новый препарат из класса ингибиторов абсорбции ХС – эзетимиб (ЭзетролTM, MSD и Sсhering-Plough Pharmaceutical), который был зарегистрирован в России в июне 2004 г. и скоро станет доступным для практического применения.
Практические аспекты ингибирования абсорбции ХС у человека
В организме человека присутствует свободный и эстерифицированный ХС. Первый является основным компонентом клеточных мембран всего организма, эфиры холестерина в основном присутствуют в плазме крови, печени, лимфе, коре надпочечников и атеросклеротических бляшках. Основной метаболит ХС – желчные кислоты (ЖК), которые синтезируются исключительно в печени и могут реабсорбироваться из кишечника обратно в печень. Уровень ХС плазмы крови на 1/3 определяется “экзогенным” (диетическим) ХС, а на 2/3 – ХС эндогенного происхождения, синтезируемым в печени [16–20].
Каковы же терапевтические возможности ингибирования абсорбции экзогенного ХС? В регуляции метаболизма ХС у человека участвует не только печень, но и тонкий кишечник. Количество ХС, поступающего из тонкого кишечника в гепатоциты, по принципу обратной связи регулирует степень абсорбции экзогенного ХС. Повышенное поступление хиломикронов и их ремнантов (остатков) в печень приводит к увеличению продукции эфиров ХС посредством фермента ацил-КоА-ацилтрансферазы. Это в свою очередь усиливает секрецию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые гидролизуются до липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) и ЛПНП. Повышенный уровень ХС ЛПНП внутри гепатоцитов угнетает активность ЛПНП-рецепторов. Концентрация ХС в плазме возрастает, и из гепатоцита поступает “команда” в тонкий кишечник о снижении степени реабсорбции экзогенного (пищевого) ХС. В результате уровень ХС в плазме крови снижается. Млекопитающие, в т. ч. и человек, вполне могут обойтись без пищевого ХС [16, 20]. Поэтому даже строгие ограничения в диете способны лишь весьма умеренно влиять на уровень ХС ЛПНП в плазме крови. Для выраженного снижения его концентрации необходимо ингибирование абсорбции ХС, поступающего из всех источников – пищи, ЖК и ХС, синтезируемого в просвете тонкого кишечника.
Существуют две основные фазы абсорбции холестерина [16] (табл. 1). Первая включает переваривание, гидролиз и образование мицеллярных частиц из пищевых жиров в просвете кишечника. В процессе мицеллирования жиров происходит перенос ХС из просвета кишечника на поверхность энтероцита. Во второй фазе абсорбции ХС проникает через мукозную клеточную мембрану посредством простой диффузии. В энтероцитах ХС подвергается повторной эстерификации и включается в апо-В-содержащие насцентные липопротеиды, которые в свою очередь секретируются в лимфу. Большое значение в регуляции абсорбции ХС имеет физико-химическая среда в просвете кишечника – количество и состав желчи и фосфолипидов.
Механизм действия эзетимиба
В 1997 г. появилась первая публикация о принципиально новом ингибиторе абсорбции холестерина – эзетимибе [21]. Механизм его действия изучен не до конца. Эзетимиб подавляет всасывание в кишечнике ХС и аналогичных ему фитостеролов, что приводит к компенсаторному повышению активности ГМГ-Ко-А редуктазы, снижению уровня ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и повышению концентрации ХС ЛПВП в плазме крови.
Эзетимиб быстро абсорбируется, затем подвергается интенсивной конъюгации с образованием фенольного глукоронида. Вместе со своим основным метаболитом он циркулирует в печени. Период полужизни препарата – 22 ч, что позволяет назначать его 1 раз в сутки в дозе 10 мг, утром или вечером. Не установлено существенных различий в фармакокинетических параметрах эзетимиба у лиц молодого и пожилого возраста, мужчин и женщин, а также их зависимость от приема пищи.
На первый взгляд может показаться, что действие эзетимиба сходно с эффектом ионно-обменных смол (секвестрантов желчных кислот) – колестирамина, колестипола. Эти препараты ранее широко применяли в комбинированной терапии наследственных гиперхолестеринемий. Однако эзетимиб, в отличие от секвестрантов, не влияет на метаболизм ЖК и не снижает абсорбцию жирорастворимых витаминов А и D. Одним из неблагоприятных побочных эффектов секвестрантов является повышение уровня ТГ. Эзетимиб снижает уровень ТГ и, в отличие от ионно-обменных смол, не влияет на всасывание лекарственных препаратов.
К настоящему моменту уже получено много интересных результатов в отношении эффективности, переносимости и безопасности эзетимиба. Остановимся на некоторых их них.
Клинические данные об эффективности, безопасности и переносимости эзетимиба
В плацебо-контролируемых исследованиях II–III фазы оценивали гиполипидемическую эффективность и переносимость эзетимиба в дозах 10–50 мг в сутки, применявшегося в качестве монотерапии и в комбинации со статинами. Обобщенный анализ результатов исследований по применению эзетимиба при монотерапии (n = 1234) свидетельствует о том, что в суточной дозе 10 мг он снижает уровень ХС ЛПНП в среднем на 17,7 %, а его эффект на уровни ХС ЛПВП и ТГ составлял +2,6 % и -7,7 % соответственно [22]. Монотерапия эзетимибом переносится хорошо. В частности, повышение активности АЛТ более 3 верхних пределов нормы (ВПН) было зарегистрировано только у 5 (0,3 %) из 1691 больного, принимавшего эзетемиб по 10 мг в сутки. Активность АСТ выше 3 ВПН также зарегистрирована только у 5 больных. Кроме того, на фоне приема эзетимиба не возрастал риск миопатии (повышение активности креатинфосфокиназы у 0,2 % больных против 0,1 % в группе плацебо) [22].
Из работ по комбинированной терапии с использованием эзетимиба внимания заслуживает исследование Davidson М. и соавт. (2002) [23], результаты которого свидетельствуют об эффективности комбинации эзетемиб + симвастатин у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. На фоне гиполипидемической диеты 668 пациентов с уровнем ХС ЛПНП до 6,5 ммоль/л были рандомизированы в одну из 10 групп активной терапии, продолжавшейся
12 недель: эзетимиб 10 мг; симвастатин 10, 20, 40 и 80 мг; эзетимиб 10 мг + 10, 20, 40 или 80 мг симвастатина, плацебо. В целом, в группах больных, получавших эзетимиб + симвастатин в дозах 10–80 мг, достигался более выраженный эффект в отношении снижения уровней ХС ЛПНП и ТГ, а также повышения концентрации ХС ЛПВП, по сравнению с монотерапией симвастатином (на 13,8, 7,5 и 2,4 % соответственно). Степень снижения уровня ХС ЛПНП в группе эзетимиб + симвастатин варьировалась в диапазоне от 44 до 57 %, ТГ – 2–28 %. Степень повышения концентрации ХС ЛПВП колебалась от 8 до 11 %. При сочетании эзетимиба и симвастатина в дозах 10 мг было зарегистрировано такое же снижение уровня ХС ЛПНП, как и при монотерапии симвастатином в дозе 80 мг – 44 %. Комбинация эзетимиб + симвататин позволила существенно повысить частоту достижения целевых уровней ХС ЛПНП (согласно рекомендациям NCEP ATP III) с 15 до 91 %. В группе монотерапии симвастатином в базе 10–80 мг к концу исследования они были достигнуты только у 76 % больных. При монотерапии эзетимибом в дозе 10 мг/сут число пациентов с целевыми значениями ХС ЛПНП увеличилось с 17 до 39 %.
Больные хорошо переносили комбинацию эзетимиб + симвастатин; количество побочных эффектов, связанных с приемом того или иного препарата или их комбинации, было сопоставимо с таковым у больных, принимавших плацебо (17 человек – 24 %): при монотерапии эзетимибом – 11 человек (18 %), при монотерапии симвастатином 10–80 мг – 50 (19 %), при комбинированной терапии – 54 (20 %). Что касается риска миопатии, то только у 2 пациентов на фоне приема симвастатина в дозах 20 и 40 мг было отмечено транзиторное повышение активности креатинфосфокиназы более 10 ВПН. Повышение активности АЛТ более 3 ВПН было зарегистрировано у 2 % больных, получавших комбинированную терапию, и у 1 % пациентов, получавших монотерапию симвастатином.
В другом исследовании изучали эффективность и безопасность эзетимиба, добавленного к ранее назначенной монотерапии статинами [24]. 769 больных старше 18 лет с первичной гиперхолестеринемией, у которых не были достигнуты целевые уровни ХС ЛПНП, были рандомизированы к приему плацебо (n = 390) или эзетимиба (n = 379). Через 6 недель в группе эзетимиб + статины было отмечено снижение уровня ХС ЛПНП на 25,1 %, тогда как в группе плацебо + статины дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП составляло всего 3,7 %. Изменения уровней ТГ и ХС ЛПВП были менее выраженными и составили +14 % и +2,5 % (в группе эзетимиб + статины) против +2,9 % и +1 % в (группе плацебо + статины). Таким образом, комбинация эзетимиб + статин обеспечивает дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП на 18–25 % и существенно увеличивает количество больных, достигающих его целевых уровней. Из дополнительных результатов исследования следует отметить доcтоверное снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ; на 9,7 %) на фоне комбинированной терапии эзетимибом и статинами.
В 2003 г. были опубликованы результаты проспективного, двойного слепого, рандомизированного исследования по применению комбинации эзетимиб + аторвастатин [25]. В этой работе 628 больных с исходными уровнями ХС ЛПНП 3,8–6,5 ммоль/л и ТГ не более 4 ммоль/л были рандомизированы к приему эзетимиба 10 мг/сут, аторвастатина 10, 40 или 80 мг/сут, эзетимиба 10 мг/сут + аторвастатин 10, 20 или 40 мг/сут и плацебо. Как и в исследовании [29], комбинация эзетимиб + аторвастатин 10–80 мг позволила дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП на 12 %, ТГ – на 8 % и повысить концентрацию ХС ЛПВП на 3 %. Кроме того, по сравнению с монотерапией аторвастатином было достигнуто снижение уровня СРБ на 10 %. Сочетание эзетимиб + аторвастатин 10–80 мг позволило снизить уровень ХС ЛПНП на 50–60 %, ТГ – на 30–40% и обеспечить достоверное повышение уровня ХС ЛПВП на 5–9 %. Как и в других исследованиях, комбинация эзетимиб + аторвастатин хорошо переносилась.
В 2004 г. были опубликованы результаты исследования с применением эзетимиба, посвященного достижению целевых уровней ХС ЛПНП (согласно рекомендациям NCEP ATP III) [26]. Рандомизированное 23-недельное исследование в параллельных группах проводилось в 48 центрах США. После 4-недельного периода лечения диетой 710 больных были рандомизированы в одну из 4 групп:
- симвастатин 20 мг;
- эзетимиб 10 мг + симвастатин 10 мг;
- эзетимиб 10 мг + симвастатин 20 мг;
- эзетимиб 10 мг + симвастатин 40 мг.
Титрование доз симвастатина у больных, не достигших целевых уровней ХС ЛПНП, проводилось на 6, 12 и 18 неделе до максимальной дозы 80 мг/сут. Первичной конечной точкой исследования было достижение целевого уровня ХС ЛПНП на 5 неделе исследования. Основные результаты этой работы представлены в табл. 2.
Из табл. 2 следует, что добавление эзетимиба к стандартной терапии симвастатином по 20 мг/сут существенно (почти в 2 раза) увеличивает количество больных, достигших целевых уровней ХС ЛПНП. Этот эффект сохраняется длительное время. Доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП при применении комбинации симвастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, почти такая же, как при сочетании эзетимиб + симвастатин в дозе 40 мг. Согласно результатам этого исследования для обычной клинической практики наиболее оптимальна комбинация эзетимиб 10 мг + симвастатин 10 мг.
Большой практический интерес представляют работы, посвященные плейотропным (нелипидным) эффектам эзетимиба. Хотя этот препарат действует локально в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника, плейотропными свойствами может обладать его основной метаболит–глукоронид. Sager P.T. и соавт. оценивали эффект эзетимиба на высокоспецифичный СРБ в 4-недельном рандомизированном исследовании [27]. По аналогии с предыдущими работами, эзетрол назначали либо как монотерапию (10 мг/сут), либо в комбинации с симвастатином 10, 20, 40 и 80 мг/сут. Третья группа больных получала монотерапию симвастатином 10, 20, 40 и 80 мг/сут. Основной результат этой работы состоит в том, что комбинация эзетимиб + симвастатин более эффективно снижала уровень СРБ, чем один симвастатин (на 34,8 и 18,2 % соответственно). Можно предположить, что эзетимиб усиливает противовоспалительные свойства статинов. Хотя в предыдущих работах дозозависимый эффект симвастатина на уровень СРБ [28] не установлен, комбинация эзетимиб + статин, по-видимому, более эффективно снижает и поддерживает сниженную противовоспалительньную активность при более длительном применении [28–29]. В исследовании [27] не было выявлено положительной взаимосвязи степени снижения активности СРБ и уровня ХС ЛПНП. Остается не ясным, способен ли эзетимиб при применении в качестве монотерапии снижать активность СРБ и других маркеров воспаления. Для ответа на этот вопрос требуются дополнительные исследования.
Заключение
Несмотря на то что статины сегодня занимают лидирующие позиции в лечении атеросклероза и профилактике его осложнений, частота их реального применения далека от желаемой. Из 200 млн пациентов во всем мире, которым необходимы ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы, реально принимают эти препараты только 25 млн (12,5 %) [30]. Такой огромный разрыв между требованиями современных рекомендаций [1, 2] и реальной клинической практикой можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, большинство врачей во всем мире ориентированы на решение ежедневных неотложных клинических проблем и зачастую не располагают временем для формирования и реализации долговременной стратегии по вторичной профилактике ИБС. Во-вторых, страховые компании ограничивают дотирование лечения гиполипидемическими средствами, в первую очередь статинами. Кроме того, у большинства врачей и даже кардиологов отсутствуют достаточные знания в области клинической липидологии, необходимые для проведения адекватной статиновой терапии.
Из объективных причин следует отметить отсутствие титрования доз статинов у большинства больных и индивидуальную вариабельность снижения уровня ХС ЛПНП на фоне применения этих препаратов.
Причинами недостаточной частоты достижения целевых уровней ХС ЛПНП могут быть несоблюдение диеты, низкая физическая активность, избыточная масса тела и т. д. Следует также учитывать, что некоторые гиполипидемические средства (никотиновая кислота, фибраты) не могут быть рекомендованы в качестве первой линии терапии при вторичной профилактике атеросклероза.
Эзетимиб – новый эффективный препарат для лечения гиперлипидемий у самых различных категорий больных. Очевидно, что комбинация эзетимиб + начальная доза статина предпочтительнее монотерапии статином в высокой дозе как с позиций безопасности, так и с точки зрения соотношения стоимость/эффективность. Весьма перспективным представляется применение эзетимиба у больных, резистентных к монотерапии статинами [31]. К ближайшим перспективам использования эзетимиба могут быть отнесены монотерапия гиперлипидемий в педиатрической практике, лечение бета-ситостеролемии, нарушений липидного обмена при жировом гепатозе, нефротическом синдроме, первичном билиарном циррозе и др. Опубликованы данные о первом опыте лечения эзетимибом дислипидемии при сахарном диабете 2 типа [32]. Вместе с тем следует учитывать, что эзетимиб скорее всего не сможет заменить гиполипидемическую диету. Кроме того, вряд ли оправданно назначение этого препарата при выраженной гипетриглицеридемии: эзетимиб не влияет на абсорбцию ТГ. В клинических исследованиях III фазы (1719 больных) безопасность и переносимость эзетимиба были сравнимы с таковыми плацебо. Однако для окончательного заключения по этим вопросам необходимы данные, полученные при долговременном использовании препарата.
Можно рассчитывать, что внедрение эзетимиба в повседневную клиническую практику существенно расширит арсенал кардиологов и терапевтов при лечении больных с дислипидемией и атеросклерозом. В первую очередь это коснется адекватного контроля дислипидемий у больных ИБС и у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
* - Адаптировано [26] с изменениями
