Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко используются в лечении артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), ишемической болезни сердца (ИБС). Основным механизмом действия иАПФ является блокада активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). Фозиноприл имеет некоторые преимущества перед другими представителями группы по фармакокинетике. Кроме того, имеется достаточная доказательная база хорошей эффективности фозиноприла при всех заболеваниях, при которых показаны иАПФ. Препарат может использоваться для лечения детей и подростков с АГ [1].
Фармакокинетика
Фозиноприл, как и большинство других иАПФ, относится к пролекарствам. В процессе всасывания в тонком кишечнике и печени происходит его превращение в активный метаболит – фозиноприлат. Препарат высоколипофилен, что обеспечивает блокаду АПФ не только в циркулирующей крови, но и в тканях.
Гипотензивное действие фозиноприла развивается уже через час после приема внутрь, достигает максимума через 4–6 часов и продолжается до суток. Отношение эффекта препарата перед приемом очередной дозы к эффекту на максимуме действия (trough/peak ratios; Т/Р) составляет около 64 %, что дает возможность назначать его однократно в сутки [2].
Для фозиноприла, в отличие от других иАПФ, характерен двойной путь элиминации – выведение почками и метаболизм в печени, что дает ему преимущества при использовании у пациентов с почечной недостаточностью (ПН). Прямое сравнение фармакокинетики фозиноприла, эналаприла и лизиноприла при назначении однократно в сутки показало, что степень кумуляции фозиноприла через 10 дней от начала применения достоверно ниже, чем лизиноприла и эналаприла [3].
Эффективность при АГ
Эффективность разных доз фозиноприла (10, 40 и 80 мг/сут) была изучена в многоцентровом плацебо–контролируемом исследовании у 220 больных мягкой и умеренной АГ (диастолическое артериальное давление; ДАД – 95–115 мм рт. ст.). При неэффективности монотерапии через 4 недели добавлялся хлорталидон 25 мг/сут. Достоверное снижение систолического артериального давления (САД) отмечалось при всех дозах фозиноприла, а ДАД достоверно снижалось только при дозах 40 и 80 мг/сут. Доля больных, которым не потребовался диуретик, составляла 46 % в группе плацебо и 41, 58 и 57 % в группах, получавших фозиноприл в дозах 10, 40 и 80 мг/сут. Достигнутый эффект сохранялся во всех группах при длительной терапии. Переносимость препарата была хорошей, только девять пациентов отказались от продолжения терапии из–за побочных эффектов [4].
При назначении фозиноприла в рамках двойного слепого рандомизированного исследования 418 больным мягкой и умеренной АГ оказалось, что он обладает достаточной эффективностью в суточных дозах 20 и 40 мг и хорошо переносится. Частота побочных эффектов, приводивших к прекращению лечения, не отличалась от группы плацебо [5].
Показано, что фозиноприл эффективно снижает АД не только в покое, но и при нагрузке – в условиях физического (тредмил) и ментального стресс–теста [6].
В исследовании с использованием суточного мониторирования АД и велоэргометрического (ВЭМ) теста удалось показать, что даже использование небольшой дозы фозиноприла (20 мг/сут) в течение 45–60 дней позволяет достигать значимого снижения АД. Отмечено снижение САД на 13,5 мм рт. ст. и ДАД на 9,7 мм рт. ст., показатель Т/Р составил 58 %. Препарат снижал АД как в дневное, так и в ночное время [7].
Эффективность фозиноприла возрастает при сочетании с тиазидными диуретиками. При сравнении эффективности фозиноприла в дозе 20 мг/сут, гидрохлоротиазида (ГХТ) в дозе 12,5 мг/сут, их комбинации и плацебо у больных умеренной АГ (ДАД 95–110 мм рт. ст.) оказалось, что комбинированная терапия превосходит по эффективности оба препарата, назначаемые в виде монотерапии [8].
Для установления эквипотенциальности доз разных иАПФ проводились прямые сравнения препаратов данной группы. Эффективность фозиноприла (20 мг/сут) и эналаприла (10 мг/сут) сравнивалась в двойном слепом рандомизированном исследовании у 195 больных АГ с ДАД 95–110 мм рт. ст. Через 8 недель при недостаточном эффекте дозы препаратов удваивались, еще через 8 недель при необходимости добавлялись 12,5 мг/сут ГХТ. Общая продолжительность лечения составила 24 недели. Оба препарата достоверно снижали САД и ДАД и обладали хорошей переносимостью [9].
У 312 больных с изолированной систолической АГ было проведено сравнение эффективности фозиноприла и хлорталидона. Оказалось, что оба они приводили к сравнимому снижению САД и в меньшей степени – ДАД. Однако хлорталидон вызывал повышение уровня общего холестерина (ХС) и глюкозы в крови, а применение фозиноприла не сопровождалось неблагоприятными метаболическими сдвигами [10].
В открытом исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) фозиноприл был назначен 757 больным с диастолической (ДАД 95–110 мм рт. ст.) или изолированной систолической (САД 160–219 мм рт. ст.) АГ в дозе 20 мг/сут. При недостаточной эффективности через 6 недель добавляли 12,5 мг/сут хлорталидона. Общая продолжительность лечения составила 12 недель. У 70 % больных нормализации уровня АД удалось достичь при монотерапии, у 30 % потребовалось дополнительное назначение диуретика. Как моно–, так и комбинированная терапия хорошо переносилась больными, в т. ч. пожилыми и пациентами со сниженной функцией почек [11].
В России гипотензивная эффективность и безопасность фозиноприла были подтверждены в открытом многоцентровом постмаркетинговом исследовании ФЛАГ. В рамках этого проекта лечение фозиноприлом получили 2829 больных АГ I и II степеней. Протокол исследования предполагал титрование дозы от 10 до 20 мг/сут и при необходимости добавление ГХТ. Целевого снижения АД к 3–му месяцу терапии удалось достичь у 62,1 % больных. У 43,4 % пациентов фозиноприл применялся в дозе 10 мг/сут, у 20,4 % – в этой же дозе + диуретик, 28,5 % получали 20 мг фозиноприла + диуретик и 7,7 % – монотерапию 20 мг фозиноприла. Нежелательные эффекты отмечены у 8,3 % больных, причем вероятность их развития не зависела от дозы фозиноприла, а при комбинированной терапии риск увеличивался [12].
Органы–мишени при АГ
Одним из важных свойств современных гипотензивных препаратов является их способность обеспечивать профилактику и вызывать обратное развитие поражений органов–мишеней при АГ. Наиболее распространенным среди них является гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ), являющаяся независимым фактором риска сердечно–сосудистых осложнений. Ингибиторы АПФ, включая фозиноприл, относятся к препаратам с доказанной эффективностью в отношении лечения и профилактики ГЛЖ.
В рандомизированном исследовании у 76 больных АГ изучалось влияние фозиноприла (10–20 мг/сут) и атенолола (50–100 мг/сут) на ГЛЖ и жесткость артерий. Через 8 недель от начала лечения оказалось, что оба препарата в равной степени снижали САД и ДАД, но по влиянию на ГЛЖ и жесткость артерий фозиноприл превосходил атенолол, что, по–видимому, связано с блокадой РААС [13].
Сравнение влияния фозиноприла и нифедипина SR на степень выраженности ГЛЖ было выполнено у небольшой группы из 35 больных АГ с гипертрофией миокарда – индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) > 110 г/м2 у женщин и > 130 г/м2 у мужчин. В качестве целевого был выбран уровень ДАД 90 мм рт. ст. Через 6 месяцев терапии нормализация АД была достигнута в обеих группах. Оба препарата уменьшали степень ГЛЖ, однако фозиноприл значимо превосходил нифедипин по влиянию на ИММЛЖ [14].
Еще в одном исследовании у 27 больных АГ I и II степеней оценивалось воздействие фозиноприла и амлодипина на выраженность ГЛЖ и суточную вариабельность частоты сердечных сокращений (ЧСС). Оба препарата к 6–му месяцу лечения вызывали достоверное уменьшение ИММЛЖ и не влияли на вариабельность сердечного ритма [15].
Фозиноприл оказался эффективным и при наличии факторов высокого риска. Для оценки влияния препарата на ГЛЖ 55 больных с сахарным диабетом (СД) типа 2 и АГ II степени были рандомизированы в группы, получавшие фозиноприл или плацебо. По завершении 6–месячного лечения в группе фозиноприла отмечалось уменьшение степени ГЛЖ на 4,7 %, в то время как в группе плацебо ИММЛЖ увеличился на 8 %. Кроме того, оказалось, что фозиноприл улучшал диастолическую функцию ЛЖ [16].
В небольшом исследовании с помощью магнитно–резонансной томографии удалось подтвердить способность фозиноприла вызывать обратное развитие ГЛЖ и улучшать диастолическую функцию ЛЖ у больных АГ, прежде не получавших лечение [17].
Фозиноприл способен улучшать диастолическую функцию миокарда и у больных АГ без ГЛЖ. Это было показано в исследовании у больных, 38 из которых получали фозиноприл в дозе 20 мг/сут, а 28 – комбинацию ГХТ и гидралазина. Снижение АД было одинаковым, а по влиянию на диастолическую функцию ЛЖ фозиноприл превосходил комбинированную терапию [18].
Помимо ГЛЖ к поражениям органов–мишеней при АГ относят атеросклероз сонных артерий, оцениваемый по толщине комплекса интима–медиа (ТИМ) сонных артерий. Этот показатель отражает выраженность периферического атеросклероза.
В исследовании PHYLLIS (The Plaque Hypertension Lipid–Lowering Italian Study) участвовали 508 больных с гиперхолестеринемией и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий, не имевших в анамнезе сердечно–сосудистых заболеваний. Включались пациенты с нелеченой АГ или недостаточным контролем АД. На момент включения САД составляло 150–210 мм рт. ст., ДАД – 95–115 мм рт. ст., уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – 4,14–5,17 ммоль/л, триглицеридов – выше 3,39 ммоль/л. Больные рандомизировались в четыре группы: 1–я получала ГХТ 25 мг/сут, 2–я – фозиноприл 20 мг/сут, 3–я – ГХТ 25 мг/сут + правастатин 40 мг/сут, 4–я – фозиноприл 20 мг/сут + правастатин 40 мг/сут. Срок наблюдения составил 2,6 года. При недостаточной эффективности гипотензивной терапии добавлялся нифедипин замедленного высвобождения по 30–60 мг/сут.
Прогрессирование атеросклероза по динамике ТИМ сонных артерий отмечалось только в группе, получавшей ГХТ, в других группах достоверных изменений не выявлено. Реакция АД и ЧСС была одинаковой во всех группах. У пациентов, получавших правастатин, отмечалось значимое снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП, а также увеличение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). На фоне приема фозиноприла также наблюдалось достоверное снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП, хотя и не столь значительное, как при приеме статинов. Таким образом, фозиноприл даже в виде монотерапии обладает антиатеросклеротическим эффектом, который может быть связан с блокадой тканевой РААС.
Лечение нефропатии
Нефропатия – состояние, которое может быть следствием поражения почек при АГ, а также развиваться и при других заболеваниях (наиболее часто при СД). Как и ГЛЖ, нефропатия ухудшает прогноз. Препараты, влияющие на активность РААС, – иАПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) – относятся к числу наиболее эффективных средств при лечении нефропатии.
Влияние фозиноприла и амлодипина на уровень микроальбуминурии (МАУ) и АД изучалось у 24 больных СД типа 2 с сохранной функцией почек и ДАД 90–114 мм рт. ст., не получавших ранее гипотензивной терапии. МАУ при включении в исследование наблюдалась у половины пациентов. В конце исследования нормализации АД удалось достичь у 96 % (23) больных. При этом фозиноприл снизил уровень МАУ у всех больных, получавших препарат, а амлодипин – только у половины [20].
Сравнение эффективности амлодипина (5–15 мг/сут), фозиноприла (10–30 мг/сутом) и их комбинации было проведено в рандомизированном исследовании у 453 больных АГ и СД типа 2 с диабетической нефропатией, проявлявшейся МАУ. Лечение продолжалось 48 часов. Фозиноприл превзошел амлодипин по влиянию на МАУ при сравнимом влиянии на уровень АД. Наиболее же эффективной оказалась комбинированная терапия [21].
В исследование FACET (Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial), продолжавшееся 3,5 года, были включены 380 больных АГ (САД > 140 мм рт. ст., ДАД > 90 мм рт. ст.) и СД типа 2. Пациенты не должны были получать гипотензивных (кроме бета–блокаторов и диуретиков) и гиполипидемических препаратов. Критериями исключения были, кроме того, наличие в анамнезе ИБС и инсульта, а также ПН (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл или скорость экскреции альбуминов > 40 мкг/мин). Больные рандомизировались в группы терапии фозиноприлом (20 мг/сут) или амлодипином (10 мг/сут). Снижение САД было несколько большим в группе амлодипина (–19 против –13 мм рт. ст.), снижение ДАД не имело достоверных отличий. В обеих группах наблюдалось уменьшение выраженности МАУ. Риск общей смертности достоверно не различался, в то же время риск инсульта, инфаркта миокарда и сосудистых вмешательств оказался ниже в группе фозиноприла [22].
У больных СД типа 1 с нормальным АД фозиноприл в малой дозе (10 мг/сут) задерживал прогрессирование и вызывал обратное развитие нефропатии. В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании применение препарата уже к 3–му месяцу лечения приводило к уменьшению степени протеинурии в 2 раза. При этом уровень экскреции альбуминов с мочой достоверно коррелировал с величиной ДАД и степенью снижения САД [23].
Дополнительное противодействие прогрессированию нефропатии достигается при комбинации фозиноприла с БАР. В рандомизированном исследовании 57 пациентов с диабетической нефропатией получали лозартан в дозе 50–100 мг/сут, фозиноприл в дозе 10–20 мг/сут или комбинацию 10 мг фозиноприла и 50 мг лозартана. Именно у больных 3–й группы удалось достичь наибольшего снижения АД, уменьшения протеинурии и улучшения функции почек [24].
Влияние фозиноприла на риск сердечно–сосудистых осложнений у больных с терминальной стадией ПН изучалось в исследовании FOSIDIAL (Fosinopril in Dialysis), в котором участвовали 397 больных, получавших гемодиализ и имевших признаки ГЛЖ (ИММЛЖ > 100 г/м2 у женщин и > 130 г/м2 у мужчин). Больные рандомизировались в группы 24–месячного лечения фозиноприлом по 5–20 мг/сут или плацебо. В качестве первичной конечной точки рассматривались все фатальные и нефатальные сердечно–сосудистые события [25]. В конце наблюдения оказалось, что терапия фозиноприлом не способствовала снижению риска сердечно–сосудистых осложнений [26].
В рамках открытого многоцентрового исследования ESPIRAL (Effect of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency) сравнивали влияние фозиноприла и нифедипина GITS на АД, функцию почек и риск неблагоприятных исходов у больных с прогрессирующей ПН. В исследование включались пациенты с уровнем креатинина крови 1,5–4,0 мг/дл, у которых отмечалось его нарастание на 25 % за предыдущие 2 года. Фозиноприл (10–30 мг/сут) был назначен 127, нифедипин (30–60 мг/сут) – 112 больным. Выявлено, что фозиноприл более отчетливо снижает АД (на 4–6 мм рт. ст.), чем нифедипин. Кроме того, через 3 года от начала лечения степень протеинурии уменьшилась на 57 % в группе фозиноприла и, напротив, возросла на 7 % в группе нифедипина. Риск удвоения уровня креатинина и потребности в проведении диализа в группе фозиноприла оказался достоверно ниже [27].
Целью исследования PREVEND IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial) были оценка влияния фозиноприла и правастатина на уровень экскреции альбуминов и риск сердечно–сосудистых осложнений у больных с МАУ. Оно выполнялось в рамках когортного исследования PREVEND, проводившегося в Нидерландах. Из 8592 больных, участвовавших в исследовании, были отобраны пациенты, имевшие экскрецию альбуминов с мочой 15–300 мг/сут, АД ниже 160/100 мм рт. ст. без гипотензивной терапии и уровень общего ХС менее 8,0 ммоль/л при отсутствии ИБС и гиполипидемической терапии в анамнезе. Больные рандомизировались в группы лечения фозиноприлом (20 мг/сут), правастатином (40 мг/сут) или плацебо. Всего за период исследования терапию получили 864 пациента. В качестве первичной конечной точки рассматривались все случаи сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности. Средний срок наблюдения составил 46 месяцев, возникновение сердечно–сосудистых событий было отмечено за это время у 45 больных. В группе, получавшей фозиноприл, отмечалось значимое по сравнению с плацебо снижение уровня МАУ. Наблюдалась тенденция к меньшему риску развития сердечно–сосудистых осложнений (отношение шансов 0,60; р = 0,098). В этой же группе было зафиксировано достоверно меньше инсультов по сравнению с группой плацебо (1 и 10 соответственно); по частоте других сердечно–сосудистых исходов различий не было. Правастатин существенно не влиял ни на уровень МАУ, ни на риск сердечно–сосудистых осложнений [28].
В этом же исследовании у 642 больных было изучено влияние фозиноприла и правастатина на ТИМ сонных артерий. Прогрессирование атеросклероза сонных артерий отмечалось во всех группах независимо от получаемого лечения. Достоверных различий в ТИМ между группами фозиноприла, правастатина и плацебо не зарегистрировано. Ни фозиноприл, ни правастатин не оказали достоверного влияния на прогноз прогрессирования атеросклероза.
Лечение инфаркта миокарда
Назначение иАПФ в ранние сроки после острого инфаркта миокарда (ИМ) преследует цель вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений. Эффективность фозиноприла была доказана в исследовании FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study), в котором участвовали 285 больных острым ИМ, получивших тромболитическую терапию не позднее чем через 6 часов от момента появления симптомов. Фозиноприл в дозе 5 мг/сут или плацебо назначались не позднее 9 часов от момента возникновения болей. Доза прогрессивно титровалась до 20 мг/сут. Эхокардиографическое исследование с целью оценки систолической функции ЛЖ проводилось в течение 24–48 часов после появления болевого синдрома, а затем повторно через 3 месяца. У пациентов с исходно сохраненной фракцией выброса (ФВ) влияние фозиноприла на размеры камер сердца и сократимость существенно не отличалось от плацебо. Напротив, у больных с исходно сниженной сократимостью добавление к терапии фозиноприла позволило к 3–му месяцу от момента развития ИМ достичь сокращения размеров ЛЖ. К концу 2–го года наблюдения в группе фозиноприла риск развития СН был на 34,1 % ниже, чем в группе плацебо, а смертность от СН снизилась на 29,1 % [29].
Сердечная недостаточность
В настоящее время иАПФ являются препаратами, назначение которых при лечении СН обязательно.
В группе из 155 больных с СН II–IV ФК по NYHA (ФВ < 40 %) изучалось влияние фозиноприла в дозах 1 мг, 20 мг и 40 мг на параметры центральной гемодинамики и периферический кровоток. Мониторирование гемодинамических параметров проводилось в течение суток после приема 1–й дозы. Лечение продолжалось 10 недель. Увеличение сердечного выброса и снижение периферического сосудистого сопротивления регистрировались через 3–4 часа после приема препарата и сохранялись до 10–12 часов, продолжительность эффекта в отношении тонуса периферических сосудов достигала 24 часов. При длительном лечении фозиноприл был эффективен в дозах 20 и 40 мг/сут, различий в переносимости этих дозировок не выявлено [30].
Целью двойного слепого рандомизированного плацебо–контролируемого исследования FEST (Fosinopril Efficacy/Safety Trial) было определение эффективности фозиноприла при СН – влияния на толерантность больных к физической нагрузке и выраженность клинической симптоматики. Всего в исследование были включены 308 больных с СН II–III ФК, 155 из которых получали фозиноприл, 153 – плацебо. Начальная доза фозиноприла составила 10 мг/сут, при хорошей переносимости она титровалась до 40 мг/сут. В конце исследования максимальную дозу фозиноприла получали 135 больных (87,1 %). Из 63 пациентов, не закончивших полностью 12–недельный курс лечения, 28 принимали фозиноприл и 35 – плацебо. Среднее время нагрузки (по ВЭМ–тесту) возросло в обеих группах, но достоверно больше у больных, получавших фозиноприл (38,1 с; плацебо – 23,5 с; р = 0,01). При лечении фозиноприлом достоверно снизился функциональный класс СН, уменьшилась одышка, снизилась потребность в дополнительном назначении диуретиков, сократилась частота госпитализаций из–за ухудшения течения СН. Общая смертность достоверно не различалась между группами. Таким образом, фозиноприл продемонстрировал хорошую клиническую эффективность у больных СН [31].
У 34 больных, включенных в исследование FEST, было проведено исследование эндотелина крови. Оказалось, что его уровень достоверно снижался при лечении фозиноприлом [32].
В другом двойном слепом рандомизированном исследовании 241 пациент с СН II или III ФК по NYHA (средний показатель ФВ – 25,7 %) был рандомизирован для приема фозиноприла по 10–20 мг/сут или плацебо в течение 24 недель. Больные могли получать сопутствующую терапию диуретиками, но им дополнительно не назначался дигоксин. Эффективность лечения оценивалась по клинической симптоматике, толерантности к физической нагрузке (ВЭМ–тест), а также по наличию признаков прогрессирования СН (смерть от СН, потребность в повторных госпитализациях, необходимость в парентеральном введении диуретиков). Терапия фозиноприлом значимо уменьшала выраженность клинических симптомов и достоверно увеличивала время нагрузки. Риск развития исходов, связанных с ухудшением течения СН, также был достоверно ниже в группе больных, получавших фозиноприл [33].
Побочные эффекты
Одним из типичных побочных эффектов, свойственных иАПФ, является сухой кашель, появление которого обусловлено нарушением деградации брадикинина в условиях блокады АПФ. В крупном постмаркетинговом исследовании, проводившемся в Великобритании, фозиноприл назначался врачами общей практики 10 791 больному. Частота побочных эффектов, связанных с назначением фозиноприла, составила около 15 %. Самым частым среди них оказался сухой кашель, который регистрировался у 6 % больных [34].
Как оказалось, при лечении фозиноприлом сухой кашель развивается реже, чем при лечении другими иАПФ. В рандомизированном исследовании у 179 больных сравнивалась вероятность появления сухого кашля на фоне применения фозиноприла (10 мг/сут) и эналаприла (5 мг/сут). Степень снижения АД была одинаковой. В группе, получавшей фозиноприл, сухой кашель развился у 10 (12 %), а в группе эналаприла – у 25 (27 %) больных (р = 0,01) [35].
В исследовании у 30 больных АГ с нормальной функцией почек изучалось влияние БАР ирбесартана и иАПФ фозиноприла на активность эритропоэза. Пациенты были рандомизированы для приема 150 мг/сут ирбесартана или 20 мг/сут фозиноприла. Через месяц после начала лечения в группе ирбесартана отмечалось снижение уровня эритропоэтина и гемоглобина, в то время как в группе фозиноприла подобных изменений не отмечалось. Этот эффект может быть особенно важен при лечении пациентов с анемией или ПН, хотя для подтверждения отсутствия негативного влияния фозиноприла на уровень гемоглобина у этих контингентов больных требуются дополнительные исследования [36].
Таким образом, фозиноприл является препаратом с доказанной гипотензивной эффективностью и протективными свойствами в отношении поражений органов–мишеней, в особенности нефропатии. Фозиноприл обладает антиатеросклеротическим потенциалом. Показана достаточно высокая клиническая эффективность препарата при СН, причем он может являться средством профилактики развития СН после ИМ. Появление на рынке дженериков фозиноприла создает предпосылки для более широкого использования препарата, особенно у пациентов с ПН, у которых фозиноприл является наиболее безопасным из всех иАПФ.
