Введение
Пандемия новой коронавирусной инфекции (КВИ; COVID-19), распространяемая вирусом SARS-CoV-2, стала вызовом системе здравоохранения всех стран мира. Коморбидные пациенты – наиболее уязвимая группа, для которых риск неблагоприятных исходов особенно высок [1].
В Национальном консенсусе-2020 «Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» отмечается, что проблема ведения коморбидных пациентов в условиях пандемии требует комплексного подхода, направленного на оптимальное ведение коморбидных состояний как у пациентов, которые находятся в условиях самоизоляции, вынужденных ограничений посещения медицинских учреждений, так и заболевших COVID-19 [1]. Приобретенный за прошедший год мировой клинический опыт ведения коморбидных пациентов с новой КВИ позволяет выделить еще ряд актуальных проблем. Прежде всего это относится к вопросам специфической и неспецифической профилактики.
Общеизвестно, что острые респираторные заболевания, в первую очередь острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), относятся к массовым заболеваниям, которыми, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно заболевает каждый третий-четвертый житель планеты. Острые респираторные инфекции – плохо контролируемые заболевания и характеризуются умеренно выраженным постоянным ростом [2]. Известно около 300 возбудителей респираторных инфекций, более 200 из них вирусы – представители 4 семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, пикорнавирусы и коронавирусы) и 2 семейств ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы и герпесвирусы).
В XXI в. значимое место в структуре респираторных заболеваний стали занимать коронавирусы: SARS-CoV – возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома (первый случай заболевания которым был зарегистрирован в 2002 г.); MERS-CoV – возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (вспышка которого произошла в 2015 г.) [3]; SARS-CoV-2 (вспышка впервые была зафиксирована в китайской провинции Ухань в декабре 2019 г.), вызвавший пандемию пневмонии нового типа COVID-19 и к весне 2020 г. ставший всемирной проблемой.
В марте 2020 г. ВОЗ объявила о пандемии инфекции COVID-19 [4]. Наиболее частым ее проявлением является поражение дыхательной системы – интерстициальная вирусная пневмония, нередко приводящая к тяжелому респираторному дистресс-синдрому и прогрессирующей дыхательной недостаточности [1, 4, 5]. Однако для этого заболевания характерны высокая активность воспаления и тромботические осложнения, приводящие к полиорганным поражениям. Ведение пациента с COVID-19 подразумевает не только лечение пневмонии и дыхательной недостаточности, но и своевременное распознавание и лечение поражения других органов-мишеней [1].
Коронавирус SARS-CoV-2 повреждает альвеолярные клетки и запускает локальный иммунный ответ с активацией моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, которые вызывают активную генерацию провоспалительных цитокинов, провоцируя «цитокиновый шторм». SARS-CoV-2 вмешивается в сбалансированную систему цитокинов, и от адекватности иммунологических реакций зависят характер клинического течения и исход заболевания. В условиях адекватного иммунного статуса альвеолярные макрофаги распознают и фагоцитируют апоптотические клетки. В случае несбалансированного иммунного ответа, в т.ч. на фоне повышенной проницаемости сосудов, происходит избыточная инфильтрация моноцитами, макрофагами и Т-клетками с последующим развитием «цитокинового шторма» и неконтролируемой гиперпродукцией активированными иммунокомпетентными клетками провоспалительных цитокинов (интерлейкинов – IL-1, -6, TNF-α), что в итоге приводит к формированию обширного очага воспаления, отеку легких, синдрому системной воспалительной реакции и полиорганному повреждению [1, 5–7].
Профилактика ОРВИ
Многообразие возбудителей ОРВИ делает практически невозможным проведение столь масштабных профилактических мероприятий, как это делается в отношении вируса гриппа [8, 9].
Исключение составляет новая КВИ COVID-19, и в настоящее время в Российской Федерации для вакцинации против COVID-19 зарегистрированы следующие вакцины: комбинированные векторные вакцины (Гам-КОВИД-Вак и Гам-КОВИД-Вак-Лио), вакцина на основе пептидных антигенов (ЭпиВакКорона), вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная (КовиВак), вакцина для профилактики COVID-19 (Спутник Лайт) [10].
Исследования иммунопатогенеза ОРВИ и гриппа последних десятилетий убедительно показали, что респираторные вирусы грубо вмешиваются в сбалансированную систему цитокинов. От адекватности последующих иммунологических реакций зависят характер клинического течения и исход заболевания. В организме первый эшелон антиинфекционной защиты обеспечивается клетками врожденного иммунитета (моноциты/макрофаги, дендритные клетки и естественные киллеры), которые формируют реакции адаптивного иммунитета в ответ на внедрение патогена. При этом запускаются пролиферация и дифференцировка лимфоцитов, активируются макрофаги, в дальнейшем подключаются вспомогательные или антигенпрезентирующие клетки. В итоге наблюдается выброс цитокинов иммунокомпетентными клетками, запускающих как местные, так и системные воспалительные реакции [11].
Современный подход к неспецифической профилактике и лечению ОРВИ заключается в применении препаратов, повышающих защитные силы организма, способствующих созданию барьера на пути проникновения вируса [12, 13]. Традиционно с этой целью используются нутрицевтики (витаминно-минеральные комплексы и пробиотики), а также ряд других препаратов различных групп, обладающих иммуномодулирующими эффектами. Они проявляют неспецифическое действие при ОРВИ, что позволяет применять их против различных типов респираторных вирусов без точной лабораторной диагностики и расширяет клинические возможности [14]. Обоснованием применению препаратов с иммуномодулирующим действием при ОРВИ и гриппе служат полученные данные о патогенетической роли цитокиновых реакций, которые запускают каскад иммунологических реакций клеточного и гуморального типа [2].
Нутрицевтики в профилактике COVID-19
Актуальность применения нутрицевтиков в профилактике и даже в лечении новой КВИ COVID-19 демонстрирует проведенный литературный поиск в базе данных MEDLINE. На 16.08.2021 на запрос «nutrition covid-19» найдено 3320 источников: «diet covid-19» – 992, «nutrient covid-19» – 587, «nutraceuticals covid-19» – 457.
Внедрение оптимального питания с добавлением питательных микроэлементов и омега-3 жирных кислот является рентабельной и эффективной стратегией, помогающей снижать бремя инфекционных заболеваний во всем мире, включая новую КВИ (COVID-19) [15, 16].
Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) оценило и считает шесть витаминов (A, C, D, B6, В9, B12) и четыре минерала [цинк (Zn), селен (Se), железо (Fe) и медь (Cu)] необходимыми для нормального функционирования иммунной системы в контексте пандемии COVID-19 [17, 18].
Ключевые диетические компоненты, такие как витамины C, D, E, минералы Zn, Se и жирные кислоты омега-3, обладают хорошо зарекомендовавшим себя иммуномодулирующим действием, которое помогает при инфекционных заболеваниях [19–21] и могут иметь потенциальную терапевтическую эффективность в борьбе с угрозой пандемии SARS-CoV-2/COVID-19 [22].
К числу наиболее изученных в рамках стратегии улучшения иммунной системы для борьбы с КВИ COVID-19 относятся микроэлементы Zn и Se, витамины C и D [18, 23]. В нескольких клинических исследованиях подтверждено, что недостаточность Se, Zn и Cu изменяет иммунную систему и увеличивает уязвимость к вирусным инфекциям [24]. Достаточное количество Zn и Se необходимо для устойчивости к другим вирусным инфекциям, поддержания иммунной функции и уменьшения воспаления. В ряде исследований обнаружены прямые доказательства связи между Zn и Se и COVID-19 [25].
Низкий статус витаминов и микроэлементов, например, таких как витамин А или цинк, связан с повышенным риском инфицирования [26]. Госпитализированные пациенты с COVID-19 имеют недостаточность питания и дефицит витаминов C, D, B12, микроэлементов Se, Zn, Fe, омега-3 жирных кислот, а также средне- и длинноцепочечных жирных кислот [27].
Дефицит нутрицевтиков, особенно витаминов A, B, C и D, Se, Zn и Fe, широко распространен среди уязвимых групп населения в целом и среди пациентов с COVID-19 в частности, может значительно повысить риск смерти [28]. За счет мощного иммуномодулирующего действия нутрицевтики способны изменить восприимчивость к КВИ COVID-19, прогрессирование симптомов, вероятность тяжелого заболевания и выживаемость [29].
Ряд нутрицевтиков обладает доказанной иммуностимулирующей, противовирусной, антиоксидантной и противовоспалительной способностью [30, 31]. Некоторые из них могут взаимодействовать с факторами транскрипции, такими как NF-κB и Nrf-2, что связано с противовоспалительным и антиоксидантным действиями соответственно [26].
В систематическом обзоре британских исследователей подчеркивается потенциально полезная роль витаминов от A до E в борьбе с COVID-19 за счет антиоксидантных эффектов, иммуномодуляции, усиления естественных барьеров и локальной паракринной передачи сигналов [32]. Zn, Se и другие микроэлементы жизненно важны для запуска клеток Th1 и цитокин-опосредованного иммунного ответа для существенного производства провоспалительных цитокинов. Противовирусная активность некоторых микроэлементов объясняется их ингибирующим действием на проникновение вирусов, репликацию и другие последующие процессы. Микроэлементы, обладающие антиоксидантной активностью, не только регулируют иммунные ответы хозяина, но и модифицируют вирусный геном [33].
В проведенном анализе диетических рекомендаций, представленных диетологами и специалистами в области здравоохранения из разных стран, отмечено, что добавление селена, цинка, витаминов С и D рассматривается как потенциально полезное для людей с респираторными вирусными инфекциями или находящихся в группе риска, или для тех, у кого обнаружен дефицит питательных веществ [34]. Не является исключением и отечественный сайт «Стопкоронавирус. РФ» на котором отмечается, что среди пожилых людей с сахарным диабетом, ожирением, частыми простудами и хроническими болезнями легких, печени или злоупотребляющих алкоголем дефицит цинка и селена наблюдается в 60–80% случаев, в связи с этим для профилактики инфицирования и тяжелого течения COVID-19 рекомендуется принимать в течение 3 месяцев в умеренных дозах микроэлементы Zn (5–10 мг в сутки) и Se (50 мкг) [35].
Целесообразно отметить, что дополнительный прием Se и Zn ассоциирован и со снижением риска развития ряда онкологических заболевани [36–38].
Витаминно-минеральные комплексы
По запросам в базе данных MEDLINE на 16.08.2021 по микроэлементам и витаминам получены следующие результаты: «zinc covid-19» – 387, «selenium covid-19» – 103, «ferrum/iron covid-19» – 223, «vitamin A covid-19» – 57, «vitamin C covid-19» – 236, «vitamin D covid-19» – 783, «vitamin E covid-19» – 30 источников.
Рассмотрим основные микроэлементы и витамины в рамках их свойств, предполагающих их потенциальную связь с новой КВИ (COVID-19).
Селен
Se замедляет процессы старения, обладает цитопротекторными свойствами, участвует в регуляции эластичности тканей, способствует повышению активности факторов неспецифической защиты организма и препятствует развитию вторичных инфекций у пациентов. Является существенной частью ферментной системы глутатионпероксидазы, влияет на активность фермента. Глутатионпероксидаза защищает внутриклеточные структуры от повреждающего действия свободных кислородных радикалов, которые образуются как при обмене веществ, так и под влиянием внешних факторов, в т.ч. ионизирующего излучения.
Se является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья человека и особенно для сбалансированного иммунного ответа. Риск смерти от тяжелого заболевания, такого как сепсис или политравма, обратно пропорционален статусу Se [39]. Se усиливает функцию цитотоксических эффекторных клеток. Кроме того, Se важен для поддержания созревания и функций Т-клеток, а также для производства антител, зависимых от Т-клеток [40].
Исследования на людях и животных показали, что статус Se служит ключевым фактором, определяющим реакцию хозяина на вирусные инфекции. Предполагается, что Se влияет на реакцию хозяина на РНК-вирусы, а также на молекулярные механизмы, с помощью которых Se и селенопротеины модулируют взаимосвязанный окислительно-восстановительный гомеостаз, стрессовую и воспалительную реакции. Таким образом, статус Se является важным фактором в определении ответа хозяина на вирусные инфекции [41]. В период пандемии новой КВИ (COVID-19) статус Se рассматривается как один из нескольких факторов риска, способных влиять на исход инфекции, вызванной SARS-CoV-2, особенно в группах населения, где потребление селена неоптимально или низко [41].
Окислительный стресс является характерной чертой заболевания COVID-19, связанного с иммунопатологическим расстройством, наблюдаемым у людей с тяжелой формой COVID-19 [42]. Нарушение антиоксидантной защиты продемонстрировано при тяжелом остром респираторном синдроме из-за инфекции SARS-CoV. Se играет важную роль в снижении уровня активных форм кислорода, продуцируемых в ответ на различные вирусные инфекции [43].
Селенопротеиновые ферменты необходимы для борьбы с окислительным стрессом, вызванным чрезмерным образованием активных форм кислорода. Se также играет роль в ингибировании активации NF-κB, тем самым облегчая воспаление. Было также обнаружено, что при вирусных инфекциях селенопротеины ингибируют ответы интерферона I типа, модулируют пролиферацию Т-клеток и окислительный взрыв в макрофагах, а также ингибируют вирусные активаторы транскрипции. Потенциально кодируемые вирусами селенопротеины были идентифицированы с помощью компьютерного анализа в различных вирусных геномах, таких как ВИЧ-1, вирус японского энцефалита (JEV) и вирус гепатита С [43]. Таким образом, адекватное потребление Se помогает предотвращать некоторые нарушения обмена веществ и обеспечивает защиту от вирусных инфекций [44].
Исследования, проведенные в период пандемии новой КВИ (COVID-19), показали наличие дефицита селена почти у половины пациентов с COVID-19 [40, 45].
Немецкие исследователи [39] указывают на диагностическую и прогностическую информативность определения содержания Se при COVID-19 на основании анализа образцов сыворотки (n=166) пациентов с COVID-19 (n=33) на общий Se с помощью рентгеновской флуоресценции и селенопротеин P (SELENOP) с помощью ELISA. Оба биомаркера показали ожидаемую сильную корреляцию (r=0,7758, p<0,001), указывая на недостаточную доступность Se для оптимальной экспрессии селенопротеина. По сравнению со справочными данными из европейского поперечного анализа (EPIC, n=1915) пациенты показали выраженный дефицит общего сывороточного Se (среднее±SD, 50,8±15,7 против 84,4±23,4 мкг/л) и SELENOP (3,0±1,4 против 4,3±1,0 мг/л). Статус Se ниже 2,5-го процентиля эталонной популяции, т.е. Se <45,7 мкг/л и SELENOP <2,56 мг/л присутствовал в 43,4 и 39,2% образцов COVID-19 соответственно. Статус Se был значительно выше в образцах от выживших пациентов с COVID-19 по сравнению с умершими (Se 53,3±16,2 против 40,8±8,1 мкг/л, SELENOP 3,3±1,3 против 2,1±0,9 мг/л).
Снижение уровня Se у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми продемонстрировали иранские исследователи (77,8±13,9 и 91,7±16,7 мкг/л соответственно) [46]. Обнаружена значимая положительная линейная связь между частотой излечения китайских пациентов с COVID-19 и региональным селеновым статусом [47].
Хотя повышенная концентрация Se в крови может быть достигнута с помощью различных фармакологических препаратов, только одна химическая форма (селенит натрия) может обеспечить истинную защиту. Селенит натрия, но не селенат, может окислять тиоловые группы в дисульфидизомеразе вирусного белка, делая его неспособным проникать через мембрану здоровой клетки. Таким образом, селенит препятствует проникновению вирусов в здоровые клетки и снижает их инфекционность [48].
Цинк
Zn – микроэлемент, который участвует в метаболизме и стабилизации клеточных мембран. Входит в состав основных ферментов, участвует в различных биохимических реакциях. Zn помогает регулировать транскрипцию генов, такую как репликация ДНК, транскрипция РНК, деление клеток и активация клеток в биологической системе человека. Впоследствии Zn вместе с естественными клетками-мусорщиками и нейтрофилами также участвует в развитии клеток, ответственных за регулирование неспецифического иммунитета. Более ранние исследования документально подтвердили, что дефицит Zn предрасполагает пациентов к вирусным инфекциям, таким как простой герпес, простуда, гепатит C, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), из-за снижения противовирусного иммунитета [49].
Установлено, что добавки цинка существенно сокращают продолжительность симптомов ОРВИ (разница в процентах: -47% (95% ДИ от -73% до -21%; p 0,0004)). В дозе элементарного цинка 50 мг/день отмечены положительные результаты в отношении уровня С-реактивного белка [50].
Zn обладает множеством прямых и косвенных противовирусных свойств, которые реализуются посредством различных механизмов. Введение добавки Zn может усилить противовирусный иммунитет, как врожденный, так и гуморальный, а также восстановить истощенную функцию иммунных клеток или улучшить их нормальную функцию, в частности, у пациентов с ослабленным иммунитетом или пожилых пациентов. Zn также может действовать синергетически при совместном применении со стандартной противовирусной терапией, как было продемонстрировано на пациентах с гепатитом C, ВИЧ и SARS-CoV-1. Эффективность Zn против ряда видов вирусов в основном реализуется через физические процессы, такие как прикрепление вируса, инфицирование и снятие его оболочки. Zn может также защищать или стабилизировать клеточную мембрану, что способствует блокированию проникновения вируса в клетку. С другой стороны, продемонстрировано, что Zn может ингибировать вирусную репликацию путем изменения протеолитического процессинга полипротеинов репликазы и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) в риновирусах, вирусах гепатита С и гриппа, а также снижать РНК-синтезирующую активность нидовирусов, к числу которых относится SARS-CoV-2. Таким образом, можно предполагать, что добавление Zn может иметь потенциальную пользу для профилактики и лечения COVID-19 [51].
Zn модулирует противовирусный и антибактериальный иммунитет и регулирует воспалительный ответ. Эксперименты in vitro демонстрируют, что Zn2+ обладает противовирусной активностью за счет ингибирования РНК-полимеразы SARS CoV. Косвенные данные также указывают на то, что Zn2+ может снижать активность ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE2), который, как известно, является рецептором SARS-CoV-2 [52].
Повышение противовирусного иммунитета за счет Zn также может происходить за счет усиления выработки интерферона α и увеличения его противовирусной активности. Цинк обладает противовоспалительной активностью, подавляя передачу сигналов NF κB и модулируя функции регуляторных Т-клеток, которые могут ограничивать цитокиновый шторм при COVID-19. Улучшение статуса Zn может также снижать риск сочетанной бактериальной инфекции за счет улучшения мукоцилиарного клиренса и барьерной функции респираторного эпителия, а также прямого антибактериального действия против S. pneumoniae [52].
Zn – микроэлемент с мощными иммунорегуляторными и противовирусными свойствами, который используется при лечении коронавирусной болезни-2019 (COVID-19) [53]. Статус Zn также тесно связан с факторами риска тяжелой формы COVID-19, включая старение, иммунную недостаточность, ожирение, диабет и атеросклероз, поскольку они являются известными группами риска дефицита цинка [52, 54]. Современные пищевые привычки часто способствуют дефициту цинка. Таким образом, у многих пациентов с COVID-19, поступивших в больницы, часто диагностируется дефицит цинка [49].
Индийские исследователи провели сравнительный анализ уровня Zn у пациентов с COVID-19 и здоровых людей из контрольной группы. Пациенты с COVID-19 (n=47) показали значительно более низкие уровни Zn по сравнению со здоровым контролем (n=45): медиана – 74,5 (межквартильный размах – 53,4–94,6) против 105,8 (межквартильный размах – 95,65–120,90) мкг/дл (р<0,001). Среди пациентов с COVID-19 у 27 (57,4%) выявлен дефицит Zn. Было обнаружено, что у этих пациентов выше частота осложнений (p=0,009), острого респираторного дистресс-синдрома (18,5 против 0%, p=0,06), терапии кортикостероидами (p=0,02), длительного пребывания в больнице (p=0,05) и смертности (18,5 против 0%, p=0,06). Отношение шансов развития осложнений составило 5,54 для пациентов с COVID-19 с дефицитом Zn. Таким образом, у пациентов с дефицитом Zn развилось больше осложнений, и этот дефицит был ассоциирован с более длительным пребыванием в больнице и повышенной смертностью [53]. Австралийские ученые также отметили, что госпитализированные пациенты с COVID-19 демонстрируют дефицит Zn [51].
Немецкие исследователи проверили гипотезу, согласно которой статус цинка дает прогностическую информацию. Zn в сыворотке определяли в образцах сыворотки (n=171), собранных последовательно у пациентов, переживших COVID-19 (n=29) или не выживших (n=6). Для сравнения использовались данные Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC). Концентрации Zn в образцах пациентов были низкими по сравнению со здоровыми субъектами (среднее±стандартное отклонение; 717,4±246,2 против 975,7±294,0 мкг/л, р<0,0001). Большинство образцов сыворотки, собранных в разные моменты времени у не выживших (25/34, т.е. 73,5%), и почти половина образцов, отобранных у выживших (56/137, т.е. 40,9%), были ниже порогового значения для дефицита цинка, т.е. ниже 638,7 мкг/л (2,5-й процентиль в когорте EPIC) [55].
Zn может обладать защитным действием в качестве профилактической и адъювантной терапии COVID 19 за счет уменьшения воспаления, улучшения мукоцилиарного клиренса, предотвращения вызванного искусственной вентиляцией повреждения легких, модуляции противовирусного и антибактериального иммунитета [52].
Zn обладает способностью повышать врожденный и адаптивный иммунитет в ходе вирусной инфекции [56], и добавление Zn может быть полезной стратегией для снижения глобального бремени инфекции среди пожилых людей и других групп риска [57].
В настоящее время Zn используется в некоторых клинических испытаниях против COVID-19 [58]. На начало 2021 г. проводится 12 клинических испытаний, подчеркивающих актуальность цинка в качестве профилактического или вспомогательного средства для лечения COVID-19 и других глобальных пандемий [59].
Витамины
Витамины (A, D, E и C) могут сдвигать провоспалительный Th17-опосредованный иммунный ответ, возникающий при аутоиммунных заболеваниях, в сторону регуляторного фенотипа Т-клеток. Возможная активность витаминов A, D, E и C в восстановлении нормальной функции противовирусной иммунной системы предполагает их потенциальную терапевтическую роль в рамках терапевтической стратегии против инфекции SARS-CoV-2 [60].
Витамин А. Витамин А относится к жирорастворимым витаминам. Оказывает многообразное влияние на жизнедеятельность организма. Играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (вследствие большого количества ненасыщенных связей), участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. При кори связанный с ней дефицит витамина A (VA) увеличивает тяжесть заболевания, а своевременное введение добавок во время выздоровления снижает смертность и ускоряет выздоровление [61].
VА может играть аналогичную роль в COVID-19. Во-первых, VA важен для поддержания врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя избавлению от первичной инфекции, а также минимизируя риски вторичных инфекций. Во-вторых, VA играет уникальную роль в дыхательных путях, сводя к минимуму повреждающее воспаление, поддерживая восстановление респираторного эпителия и предотвращая фиброз. В-третьих, дефицит VA может развиться во время COVID-19 из-за специфического воздействия на запасы легких и печени, вызванного воспалением и нарушением функции почек, что позволяет предположить, что для восстановления адекватного статуса могут потребоваться добавки. В-четвертых, добавка VA может противодействовать побочным эффектам SARS-CoV2 на ангиотензиновую систему, а также сводить к минимуму побочные эффекты некоторых методов лечения COVID-19. Таким образом, оценка взаимодействия инфекции SARS-CoV2 с метаболизмом VA может обеспечить более эффективную терапию COVID-19 [61].
Китайскими и японскими исследователями проведен биоинформатический анализ и вычислительные анализы с использованием метода сетевой фармакологии для изучения и раскрытия терапевтических целей и механизмов VA для лечения COVID-19. Полученные результаты показывают, что механизмы действия VA против SARS-CoV-2 включают усиление иммунореакции, ингибирование воспалительной реакции и биологические процессы, связанные с активными формами кислорода. Кроме того, идентифицировано семь основных мишеней VA против COVID-19, включая MAPK1, IL10, EGFR, ICAM1, MAPK14, CAT и PRKCB [62].
В немецком проспективном многоцентровом наблюдательном перекрестном исследовании анализировались уровни VA в плазме 40 лиц, инфицированных SARS-CoV-2. Из них у 22 развилось критическое заболевание (острый респираторный дистресс-синдром [ОРДС]/экстракорпоральная мембранная оксигенация [ЭКМО]), у 9 – тяжелое заболевание (кислородная добавка) и у 9 – умеренное заболевание (отсутствие кислородной добавки). В контрольную группу вошли 47 выздоравливающих лиц того же возраста, которые ранее были инфицированы SARS-CoV-2. Сниженные уровни витамина А в плазме значительно коррелировали с повышенными уровнями воспалительных маркеров (C-реактивный белок, ферритин) и с маркерами острой инфекции SARS-CoV-2 (снижение количества лимфоцитов, ЛДГ). Уровни витамина VA у госпитализированных пациентов были значительно ниже, чем у выздоравливающих (p<0,01). Среди госпитализированных пациентов у тех, кто был в критическом состоянии, уровень VA был значительно ниже, чем у тех, кто был больным средней тяжести (p<0,05). Уровни VA в плазме ниже 0,2 мг/л были достоверно связаны с развитием ОРДС (OR=5,54 [1,01–30,26]; p=0,048) и смертностью (OR=5,21 [1,06–25,5], p=0,042). Авторы пришли к выводу: уровни VA в плазме у пациентов с COVID-19 снижаются во время острого воспаления, сильно сниженные уровни VA в плазме в значительной степени связаны с ОРДС и смертностью [63].
Витамин С. Витамин С участвует в окислительно-восстановительных реакциях, способствует повышению устойчивости организма к инфекциям; улучшает абсорбцию железа. Обладает антиоксидантными свойствами. В мета-анализе показано, что добавки витамина С снижают риск ОРВИ (ОR=0,96; 95% ДИ от 0,93 до 0,99; p=0,01) и сокращают продолжительность симптомов (разница в процентах: -9% [95% ДИ от -16 до -2%; р=0,014]) [64].
Витамин С считается противовирусным средством, поскольку повышает иммунитет. Введение витамина С увеличивало выживаемость пациентов с COVID-19 за счет ослабления чрезмерной активации иммунного ответа. Витамин С увеличивает противовирусные цитокины и образование свободных радикалов, снижая выход вирусов. Он также ослабляет чрезмерные воспалительные реакции и гиперактивацию иммунных клеток [40]. Прием витамина C помогает нормализовать уровень витамина C как в сыворотке крови, так и в лейкоцитах. Витамин C обладает множеством фармакологических характеристик, противовирусным, антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действиями, что делает его потенциальным терапевтическим вариантом при лечении COVID-19. Целесообразно добавить его в протокол управления COVID-19 [65].
Витамин Е. Витамин Е оказывает антиоксидантное действие и взаимодействует c фактором транскрипции Nrf-2, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании, других важнейших процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров; стимулирует синтез белков и коллагена [26]. Для поддержания иммунитета в период пандемии новой коронавирусной инфекции необходим и прием витамина Е [66, 67].
Выбор витаминно-минерального комплекса
В качестве нутрицевтика можно рассмотреть комбинированный витаминно-минеральный нутрицевтик Селцинк Плюс®*(PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic)*, в состав таблетки которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, в частности Se 0,05 мг; Zn 7,2 мг; β-каротин 4,8 мг; витамин Е 31,5 мг; витамин С 180 мг. Эффекты препарата обусловлены свойствами, входящих в его состав микроэлементов: Se и Zn, а также важных витаминов А, С и Е.
Селцинк Плюс® – источник ключевых микроэлементов и витаминов, он содержит 8 мг Zn и 50 мкг Se, т.е. именно те дозы, которые рекомендованы для защиты организма в период пандемии: для снижения вероятности заражения и снижения вероятности тяжелого течения, если заражение произошло [35]. К основным полезным эффектам Se и Zn в период пандемии относятся прямое противовирусное действие, иммуномодулирующее действие, противовоспалительный эффект, антиоксидантные эффекты.
Селцинк Плюс® более 20 лет присутствует на фармацевтическом рынке РФ. Он длительное время успешно применяется в составе дополнительной терапии для профилактики и лечения эректильной дисфункции, лечения мужского бесплодия, хронических заболеваний органов мочевыделительной системы и для профилактики онкологических заболеваний (рак простаты, карцинома шейки матки, рак молочных желез), облегчает симптомы урогенитальной атрофии у женщин в климактерии. В урологической практике были проведены исследования по терапии нарушений фертильности при хроническом простатите и туберкулезе простаты [68, 69]. Селцинк Плюс® также востребован в эндокринологической [70], гастроэнтерологической [71] и пульмонологической [72] практике.
Пробиотики и ребамипид в профилактике COVID-19
В настоящее время пробиотики рассматриваются не только как средство коррекции нарушений кишечного микробиоценоза, но и как перспективный инструмент иммуномодуляции. В последние десятилетия существенно увеличилась доказательная база их эффективности в профилактике и лечении иммуноассоциированных заболеваний, уточнены описанные ранее и раскрыты новые механизмы иммунокорригирующего действия пробиотических бактерий. Показано, что пробиотики могут модулировать иммунные реакции не только на уровне желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и за его пределами – на уровне всего организма в целом [73, 74]. В педиатрической и терапевтической практике важным мероприятием категории «часто болеющих пациентов» является профилактика и коррекция нарушений кишечного микробиоценоза [75–78].
Эксперты Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (США) предлагают рассматривать пробиотики как эффективный инструмент коррекции иммунных расстройств, а исследование взаимосвязей микробиоты и иммунной системы предполагает получение новой информации для разработки иммуномодуляторов [79, 80]. Базисные механизмы взаимодействия пробиотических бактерий с иммунной системой хозяина рассматриваются в настоящее время в контексте их влияния на баланс Th1/Th2/Th17/Treg-cубпопуляций лимфоцитов [81, 82] и взаимодействия лиганд-рецепторных систем, обеспечивающих иммунную толерантность и противоинфекционный ответ макроорганизма [83].
У пациентов отделений интенсивной терапии без нарушений кишечного микробиоценоза на 25% ниже частота развития вентилятор-ассоциированной пневмонии и на 18% ниже частота развития других инфекционных осложнений [84]. В ряде исследований показано снижение частоты общей заболеваемости респираторными инфекциями при профилактическом применении пробиотиков [74, 85–88].
Литературный поиск в базе данных MEDLINE на 16.08.2021 на запрос «probionic covid-19» найдено 172 источника. Микробиота кишечника играет решающую роль в созревании, развитии и функциях как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, а также способствует развитию фенотипа ожирения. Было показано, что микробиота кишечника влияет на здоровье легких посредством жизненно важного перекрестного взаимодействия между микробиотой кишечника и легких, называемого осью кишечник–легкие. Эта ось взаимодействует посредством двунаправленного пути, по которому эндотоксины или микробные метаболиты могут влиять на легкие через кровь, а когда в легких возникает воспаление, это в свою очередь может влиять на микробиоту кишечника [29].
В ряде обзоров обсуждаются исследования, в которых описаны противовоспалительные и противовирусные эффекты пробиотиков in vitro на животных моделях и на людях, которые могут предоставить косвенные доказательства и/или основанный на гипотезах подход к исследованию использования пробиотиков в качестве дополнительной терапии для профилактики и/или облегчения симптомов COVID-19 [89–91].
В четырех клинических исследованиях подтверждено использование пробиотиков в качестве дополнительного лечения COVID-19, еще 6 клинических испытаний, направленных на изучение положительных эффектов приема пробиотиков при лечении COVID-19, в настоящее время проводятся во всем мире [92].
Микробиоценоз кишечника пациентов с COVID-19 не возвращается к нормальному уровню даже через 6 месяцев после выздоровления, однако отмечено, что дополнительное лечение пробиотиками способствует его восстановлению [92]. Взаимодействие компонентов пробиотических бактерий с иммунокомпетентными клетками хозяина прямо или опосредованно ведет к активации местного и системного противовоспалительного иммунного ответа за счет стимуляции синтеза противовоспалительных цитокинов (в основном IL-4 и -10). Повышенный уровень противовоспалительных цитокинов также определяет направленность дифференцировки регуляторных иммунных клеток (в первую очередь Т-регуляторных лимфоцитов), что проявляется угнетением провоспалительных реакций и поддержанием противовоспалительного иммунного ответа. Пробиотические штаммы, как и представители нормальной кишечной микрофлоры, разворачивают свое действие на поверхности слизистой оболочки ЖКТ. Они участвуют в молекулярном взаимодействии с кишечным эпителием и влияют на барьерную функцию кишечника [74].
Важным компонентом кишечного барьера является межклеточный соединительный комплекс, имеющий решающее значение для поддержания целостности барьера. Пробиотики способны уменьшать выраженность синдрома повышенной эпителиальной проницаемости, вызванного цитокинами. Однако на сегодняшний день из препаратов, доказанно действующих на кишечную проницаемость, доступным остается только ребамипид (Ребагит®). Применение ребамипида не только защищает слизистые оболочки от повреждающего воздействия различных агентов, но и способствует восстановлению эпителиоцитов и заживлению возникших повреждений. Этот эффект ребамипида может оказаться чрезвычайно востребованным и полезным для защиты слизистых оболочек не только ЖКТ, но и дыхательных путей от проникновения вируса в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [1, 93, 94].
Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют: ребамипид восстанавливает барьерные функции слизистой оболочки, что включает нормализацию количественного и качественного состава слизи как ЖКТ, так и дыхательных путей, обладает потенциалом для уменьшения интенсивности воспалительных процессов в легких путем ингибирования активации эпидермального фактора роста и снижения содержания провоспалительных цитокинов (IL-1, -6, -8, MCP-1, MIP-1, TNF-ɑ), уровень которых повышен при COVID-19, а также способствует сохранению альвеолярного и мышечных слоев [93, 95–97]. Также имеются данные о способности ребамипида восстанавливать саливацию [98], что может быть актуальным с учетом возможности фекально-орального пути заражения КВИ.
Заключение
Таким образом, приобретенный за прошедший год мировой клинический опыт ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой КВИ позволяет выделить ряд новых актуальных проблем, одной из которых являются вопросы специфической профилактики (вакцинопрофилактика) и неспецифической профилактики, направленной на повышение защитных свойств макроорганизма, с использованием нутрицевтиков (микроэлементов и витаминов) и пробиотиков. Важную роль в этом принадлежит терапевтам и врачам общей практики.
