Место ингибиторов АПФ в лечении кардиоренального синдрома

Клиническое значение кардиоренального синдрома

Протеинурия и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) являются независимыми факторами риска развития сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) [1], что ухудшает прогноз при остром коронарном синдроме [2], после проведения чрескожных кардиоинтервенционных процедур [3], коронарного шунтирования [4], системной тромболитической терапии [5]. У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) наличие почечной дисфункции является предиктором неблагоприятного клинического исхода [6–8]. Это верно даже при уровне креатинина сыворотки более 1,3 мг/дл и клиренсе креатинина 60–70 мл/мин.

При этом значимость почечной дисфункции как предиктора неблагоприятного прогноза не менее велика, чем других “больших” факторов, включая значение фракции выброса левого желудочка и функциональный класс СН по NYHA. Хотя нарушение функции почек в большей степени определяет общую смертность, данный фактор играет важную роль и в смерти от прогрессирующей СН [6].

Что касается госпитализации по поводу СН, то факт прогрессирующего ухудшения функции почек является более значимым фактором риска неблагоприятного прогноза, чем исходные показатели [9–11]. Хотя с уменьшением выживаемости ассоциируется любое повышение концентрации сывороточного креатинина, в ряде исследований показано, что пороговое значение для этого показателя составляет 0,3 мг/дл (26,5 ммоль/л). Изменения такого уровня отмечаются у 25–45 % пациентов, госпитализированных в связи с СН [9–11]. У этих больных чаще возникает необходимость лечения в условиях отделения интенсивной терапии, агрессивного назначения внутривенных вазодилататоров и инотропных средств. Кроме того, в данной группе повышены показатели заболеваемости и смертности. В одном из многоцентровых исследований повышение уровня креатинина более 0,3 мг/дл характеризовалось 65 % чувствительности и 81 % специфичности в отношении внутрибольничной смертности [11]. В других работах показано, что ухудшение функции почек у пациентов с сердечно–сосудистой патологией ведет к удлинению сроков госпитализации на 2,3 дня, повышает частоту повторных госпитализаций на 33 %, а риск смерти в течение 6 месяцев после выписки – на 67 % [12].

Пациенты с нарушением функции почек – в основном пожилые лица с сахарным диабетом, артериальной гипертензией (АГ) и длительно текущей хронической СН. Показано, что в данной группе не столь часто выявляется систолическая дисфункция левого желудочка (у 37–55 % пациентов фракция выброса составляет более 40 %) [10]. Ухудшение функции почек также не ассоциируется с синдромом малого выброса – уровень артериального давления (АД) выше 160 мм рт. ст. в данной группе встречается выше, чем в целом по группе [10]. И наоборот, наличие клинической симптоматики задержки жидкости чаще выявляется в подгруппе пациентов с нарушенной функцией почек [10, 11].

На рис. 1 представлена общая схема возникновения кардиоренального синдрома (КРС) у пациентов с хроническими ССЗ.

При этом многочисленными исследователями выделяются следующие основные патогенетические факторы, ведущие к поражению почек:

• активация системы ренин–ангиотензин–альдостерон (РААС);
• дисбаланс между системой NO и активными формами кислорода;
• воспаление;
• гиперактивация симпатической нервной системы.

Ниже кратко описаны эти факторы, однако следует отметить, что все они тесно взаимосвязаны. Например, ангиотензин II, основное действие которого определяется вазоконстрикцией, одновременно влияет на внутрисосудистое воспаление через систему ядерного фактора – каппа (NF–kB), который в свою очередь стимулирует образование активных форм кислорода и повышает симпатический тонус [13, 14].

Факторы развития КРС

Активация РААС

На рис. 2 представлена теория “параллельных путей”, хорошо иллюстрирующая взаимосвязь между изменениями в сердце и сосудах почек, ведущими к формированию КРС.

При гиперактивации РААС наблюдается еще один очень важный феномен – снижение чувствительности почек к натрийуретическим пептидам, что ведет к крайне неблагоприятным последствиям (рис. 3). Причины данного феномена включают:

• снижение почечного перфузионного давления;
• повышение внутрипочечной симпатической активности;
• снижение плотности натрийуретических рецепторов А– и В–типа;
• ускорение метаболического клиренса в результате ферментативного разрушения натрийуретических пептидов.

Дисрегуляция баланса NO–активных форм кислорода и воспаление

NO является важным звеном в почечном контроле внеклеточного объема жидкости и АД вследствие влияния на вазодилатацию, натрийурез и десенситизацию тубулогломерулярной обратной связи [15]. Активные формы кислорода, в частности супероксидные радикалы, обладают прямо противоположным действием [16]. При КРС наблюдается увеличение образования супероксидных радикалов и одновременно уменьшается биодоступность NO. Последнее связано с повышением циркулирующих уровней асимметричного диметиларгинина (ADMA), являющегося эндогенным ингибитором NO–синтазы [17]. Данная взаимосвязь выявляется почти у всех пациентов с хронической СН вне зависимости от уровня АД [18]. При почечной дисфункции окислительный стресс вызывает повреждение ДНК (8–оксо–OH–дезоксигуанозин), белков, углеводов и липидов [19]. Образовавшиеся окислители стимулируют активацию лейкоцитов и прямо повреждают эндотелиоциты почечных сосудов [20]. Одновременно происходит активация воспалительного ответа как следствие избыточного образования провоспалительных цитокинов, в особенности интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли альфа [20].

Окислительный стресс воздействует на тубулоинтерстициальную обратную связь, что ведет к усилению секреции ренина и образования ангиотензина. Хроническое ингибирование синтеза NO увеличивает активность сердечного АПФ и рецепторов к ангиотензину II, которые являются ключевыми модуляторами воспалительных изменений [21].

Необходимо отметить, что одновременное наличие дисфункции почек и высоких уровней С–реактивного белка определяет более чем аддитивный эффект в отношении рецидива инфаркта миокарда и сердечно–сосудистой смерти [22].

Активация симпатической нервной системы

Вследствие стимуляции образования ренина через почечные симпатические нейроны симпатическая нервная система играет одну из ключевых ролей в объемном балансе внеклеточной жидкости и АД. Рядом авторов [23] отмечена прямая взаимосвязь между степенью почечной дисфункции и уровнем периферической симпатической активности. Длительная симпатическая гиперактивность вызывает хроническую

 бета–адренергическую резистентность как при почечной, так и при сердечной недостаточности [24, 25]. Длительная гиперпродукция ренина вызывает ростстимулирующие эффекты в стенках внутрипочечных сосудов [26]. Интересно, что этот эффект также модулируется избыточным образованием супероксидных радикалов [27].

Ингибиторы АПФ в лечении пациентов с КРС

В настоящее время АГ рассматривают как одну из самых актуальных проблем не только кардиологии, но и клинической медицины в целом. Это связано, во–первых, с ее распространенностью, которая носит эпидемический характер. По данным крупных российских эпидемиологических исследований (ЭПОХА–АГ, ЭПОХА–ХСН), этот показатель составляет почти 40 %. Во–вторых, значимость проблемы АГ определяется неудовлетворительным контролем АД. Только 59 % женщин и 37 % мужчин знают о существовании у них АГ, при этом лечатся только 46 % женщин и 21 % мужчин, а целевые значения АД достигаются лишь у 17,5 % женщин и 5,7 % мужчин [28, 29]. Как известно, АГ является фактором риска развития различных ССЗ и при неадекватном контроле АД значительно повышается частота их возникновения.

В настоящее время различают непосредственные, промежуточные и конечные цели лечения АГ (табл. 1, 2).

Многочисленные исследования показали, что строгий контроль АД является краеугольным терапевтическим подходом для замедления прогрессирования хронических заболеваний почек и уменьшения риска ССЗ и смертности как у пациентов с сахарным диабетом, так и у больных с недиабетической нефропатией. Согласно результатам мета–анализа BPLTTC–2003 (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist Collaboration), четыре класса антигипертензивных препаратов, воздействующих на различные системы, – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретики, бета–адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, показали одинаковую эффективность в отношении профилактики развития сердечно–сосудистых событий. В этот мета–анализ вошли результаты 14 крупных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованные в 2000–2003 гг. (AASK, ABCD–N, ALLHAT, ANBP2, CONVINCE, ELSA, IDNT, JMIC–B, LIFE, NICOLE, PROGRESS, RENAAL, SCOPE, SHELL) [30]. При этом только для ИАПФ в качестве абсолютных показаний рассматривают наличие протеинурии или микроальбуминурии, т. к. показано, что при этом уменьшается риск развития конечных стадий почечной недостаточности [30].

Ингибиторы АПФ также рассматриваются в качестве средств первой линии при терапии хронической СН, позволяя достоверно уменьшать заболеваемость и смертность в данной группе больных. Однако назначение ИАПФ чревато возникновением побочных эффектов, схематически представленных на рис. 4.

В отношении КРС наиболее значимым из этих эффектов является уменьшение перфузии почек за счет снижения системного АД. Наиболее четко это проявляется при развитии гипотонии первой дозы.

Таким образом, ИАПФ, назначаемый пациенту с КРС, должен обладать максимально благоприятным профилем эффективности и безопасности. К числу таких препаратов заслуженно относится фозиноприл.

Вследствие высокого сродства к липидам (индекс липофильности фозиноприлата более 2,0 ЕД) он проникает во все ткани и органы, что ведет к ингибированию как циркулирующего, так и тканевого АПФ (головной мозг, сердце, почки). На этом фоне ингибируется и системная, и местная РААС. Двойной путь выведения (печень и почки) приводит к тому, что у больных с дисфункцией почек фозиноприл не кумулируется в организме на фоне десятидневной терапии [31]. В табл. 3 приведены результаты основных клинических исследований с использованием фозиноприла.

В многочисленных работах убедительно показана высокая безопасность и хорошая переносимость фозиноприла у пациентов с различными ССЗ, ведущими к формированию КРС. При этом у лиц старше 65 лет не выявляется различий в частоте побочных эффектов по сравнению с молодыми пациентами.

Таким образом, применение фозиноприла позволяет эффективно предотвращать развитие КРС у пациентов с ССЗ, а также проводить адекватное лечение этих больных, относящихся к группе высокого риска смертности и заболеваемости.