Псориатический артрит (ПА) – хроническое системное прогрессирующее заболевание, ассоциированное с псориазом. ПА является типичным представителем серонегативных спондилоартритов, т. е. группы заболеваний, которую характеризует не только воспалительный процесс в позвоночнике и илеосакральных суставах, но и артриты периферических суставов, поражения кожи, ногтей, слизистых оболочек, глаз и другие системные проявления, серонегативность по ревматоидному фактору, ассоциация с HLA-B27, общность морфологических изменений и схожесть ответа на лекарственные препараты. Следует отметить, что по спектру патологических изменений в опорно-двигательном аппарате и их выраженности ПА не имеет равных среди других ревматических заболеваний, а по тяжести течения и исходам ассоциированный псориаз не уступает ревматоидному артриту [1]. При этом заболевании наблюдается повышение смертности (у мужчин на 59 % и у женщин на 65 %) по сравнению с популяционной [2].
Распространенность ПА
Как известно, распространенность псориаза в популяции составляет 2–3 %. Что же касается распространенности артрита у больных псориазом, то, по данным многочисленных исследований, она колеблется от 13,5 до 47,0 % [2]. Такой большой разброс показателя объясняется отсутствием до последнего времени общепринятых диагностических критериев ПА. По данным кооперативного международного исследования Salvarani С. и соавт., в котором приняли участие ревматологи и дерматологи Италии и Великобритании, частота ПА у больных псориазом составляет 36 % [3], что свидетельствует о его относительно большой распространенности. Этому не противоречат данные о распространенности ПА в популяции, которая составляет 0,06–1,40 %. Наиболее часто заболевание начинается в возрасте от 20 до 50 лет, причем мужчины и женщины болеют одинаково часто. Мужской пол и молодой возраст являются предикторами неблагоприятного течения ПА, как и дебют заболевания с суставного, а не с кожного синдрома.
Патогенез и клиника ПА
ПА характеризуется выраженной гетерогенностью проявлений, что затрудняет его своевременную диагностику. На I международной конференции по псориазу и ПА (Стокгольм, 2006) впервые представлены 8 классификационных критериев ПА, разработанных на основании детального изучения 588 больных ПА и 536 пациентов с синдромосходными заболеваниями. Для постановки диагноза необходимо наличие артрита и еще 3 или более баллов, при этом псориатические высыпания на коже расцениваются как 2 балла, а все остальные критерии (псориаз в семье, псориаз в анамнезе, дактилит, ремодуляция кости, серонегативность по ревматоидному фактору и ониходистрофия) – по 1 баллу. Специфичность данных критериев составляет 0,99 и чувствительность – 0,91.
В развитии псориаза и ПА принимают участие многие факторы, включая генетические, иммунологические и внешней среды, а патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью [4, 5].
Доказательствами значимости иммунопатологических нарушений при ПА являются:
- гиперпродукция циркулирующих иммунных комплексов;
- депозиты иммуноглобулинов в синовии и пораженной коже;
- поликлональная гаммапатия;
- выраженная инфильтрация синовии, кожи и воспаленных энтезов CD8+ Т-лимфоцитами;
- выраженная инфильтрация пораженных тканей макрофагами и плазматическими клетками;
- стимуляция пролиферации кератиноцитов Т-лимфоцитами, выделенными из синовиальной оболочки;
- идентичность Т-клеточного рецептора CD8+ Т-лимфоцитов кожи и синовии;
- высокий уровень провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке;
- эффективность селективных иммуносупрессантов;
- эффективность моноклональных антител к цитокинам и их рецепторам;
- полиморфизм гена, кодирующего фактор некроза опухоли a (ФНО-a).
Основными параметрами патологического процесса при ПА являются клинико-анатомический вариант суставного синдрома и характер течения заболевания. В основе первого из них лежит преимущественная симптоматика поражения суставов и/или позвоночника. Что же касается вариантов течения ПА (тяжелое, среднетяжелое и легкое), то этот показатель является интегральным понятием и включает число пораженных суставов, наличие или отсутствие деструктивного артрита, сакроилиит и/или спондилит, энтезит, дактилит, а также площадь поражения кожного покрова псориазом. При назначении адекватной терапии следует также учитывать активность воспалительного процесса, темпы прогрессирования костно-хрящевой деструкции и, конечно, ответ организма на предыдущее лечение.
Общие принципы лечения ПА
Выделение клинико-анатомических вариантов суставного синдрома ПА, уточнение диапазона висцеральных проявлений, характера течения и степени активности воспалительного процесса, а также выяснение некоторых патогенетических факторов, имеющих значение в развитии осложненного псориаза, позволили подойти к обоснованию дифференцированной терапии этого заболевания. При остеолитическом и спондилоартритическом вариантах, наиболее тяжелых и неблагоприятных в прогностическом плане, необходимо проведение особенно активной терапии с включением интенсивных методов лечения и препаратов биологического действия. Напротив, при олигоартритическом и дистальном вариантах, характеризующихся слабопрогрессирующим течением и длительным сохранением функциональной способности опорно-двигательного аппарата, терапия может быть ограничена лишь применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), внутрисуставным или периартикулярным введением глюкокортикостероидов (ГКС).
В основе лечебных мероприятий должно лежать не только снижение активности процесса в каждый конкретный момент, но главным образом подавление или уменьшение дальнейшего прогрессирования заболевания, предупреждение стойкой функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, что, по существу, и представляет содержание вторичной профилактики.
Основу лекарственной терапии ПА составляют симптоматические противовоспалительные и базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Первые из них являются быстродействующими средствами и направлены на подавление или существенное снижение интенсивности симптомов заболевания, в частности боли в суставах и позвоночнике, ригидности (скованности) и увеличение подвижности пораженных суставов. Эти препараты не влияют на темпы прогрессирования заболевания, они не задерживают развитие и прогрессирование структурных (рентгенологических) изменений в суставах. Базисные противовоспалительные препараты, напротив, направлены на подавление иммунного воспаления и являются препаратами патогенетического действия. Они способны индуцировать ремиссию ПА или снизить темпы суставной деструкции. Лечебный эффект болезньмодифицирующих (базисных) средств наступает спустя 1–2 месяца и более от начала терапии, что связано с необходимостью их кумуляции в организме.
К средствам базисной противовоспалительной терапии ПА относятся:
- цитотоксические иммуносупрессанты (метотрексат, хлорамбуцил, циклоспорин);
- сульфасалазин;
- препараты золота (тауредон, ауронафин);
- лефлуномид;
- колхицин;
- ароматические ретиноиды (изотретиноин, этретинат);
- дериваты фумаровой кислоты;
- микофенолата мофетил;
- соматостатин.
- моноклональные антитела к ФНО-a и его растворимому рецептору (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт);
- Т-клеточные модуляторы (алефацепт, эфализумаб, онерцепт, абатацепт);
- комбинированная терапия (циклоспорин + метотрексат, метотрексат + сульфасалазин, инфликсимаб + метотрексат или лефлуномид, адалимумаб + метотрексат).
К средствам симптоматического действия относятся прежде всего НПВП и ГКС. Наиболее широко используются НПВП, которые являются средствами первой линии терапии. Они способствуют существенному снижению интенсивности боли как в суставах, так и в позвоночнике, а также интенсивности и длительности утренней скованности, уменьшают число болезненных и воспаленных суставов, снижают показатели воспалительной активности. При недостаточной эффективности НПВП, сопровождающейся интенсивными болями в суставах и/или позвоночнике, прибегают к простым анальгетикам, а при выраженной скованности – к миорелаксантам.
При выборе НПВП и его суточной дозы следует учитывать активность воспалительного процесса, эффективность и переносимость препарата, возможность сочетания с другими видами терапии, наличие сопутствующих заболеваний. Преимущества селективных ингибиторов циклоокигеназы-2 (ЦОГ-2) при ПА не доказаны с точки зрения как их противовоспалительного действия, так и лучшей переносимости. Однако имеется лишь небольшое число работ по сравнительной оценке эффективности и безопасности традиционных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 при ПА, поэтому сделать окончательные выводы на их основе затруднительно.
Применение при ПА ГКС имеет ряд особенностей по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [6]. Системная и локальная терапия ГКС довольно широко применяется при этом заболевании. Результаты ретроспективного исследования, проведенного в 10 ревматологических центрах Италии, показали, что 24,4 % больных ПА принимают ГКС в малых дозах, не превышающих 10 мг. Однако локальное назначение ГКС (внутрисуставное или в пораженные энтезы) подчас оказывает более отчетливое положительное действие, чем их системное применение. Следует иметь в виду, что системная терапия ГКС нередко приводит к дестабилизации псориаза с формированием торпидных к проводимому лечению форм дерматоза, а в редких случаях способствует трансформации относительного благоприятно протекающего псориаза в пустулезный, который является фактором высокого риска тяжелого течения ПА и может сопровождаться лихорадкой, лимфаденопатией, амилоидозом почек, фиброзом печени и у больных без проявлений артрита/спондилита.
При ПА широко используется локальная терапия ГКС. Показанием к внутрисуставному введению триамцинолона или бетаметазона является упорный моно- или олигоартрит с высокой местной активностью. ГКС целесообразно вводить периартикулярно при дактилите, талалгии или энтезитах иной локализации. Локальная терапия этими препаратами не только активно воздействует на местный воспалительный процесс, но и обладает общим действием, выражающимся ослаблением болей и экссудативных явлений в других суставах, а также снижением острофазовых показателей воспаления.
Как известно, этиология псориаза и ПА неизвестна, поэтому их терапия является патогенетической. Обоснованием базисной противовоспалительной терапии в этом случае стали результаты многочисленных исследований, свидетельствующие об иммунном воспалении как основе тканевых изменений при ПА. Обычно при этом заболевании применяются БПВП, широко используемые в ревматологии при хронических воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника, в частности при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите.
Наибольшее распространение среди указанных БПВП получил метотрексат. Этот препарат отличает наиболее выгодное соотношение эффективности и переносимости по сравнению с другими цитотоксическими препаратами, и он является “золотым” стандартом базисной противовоспалительной терапии ревматоидного артрита и ПА. Метотрексат обладает высокой активностью при лечении генерализованного экссудативного, пустулезного и эритродермического псориаза, т. е. наиболее тяжелых вариантов этого дерматоза. Являясь структурным аналогом фолиевой кислоты, метотрексат тормозит синтез нуклеиновых кислот, активно вмешивается в репродукцию клеток и за счет этого угнетает ускоренный эпидермопоэз.
При ПА доказано положительное влияние метотрексата на ряд параметров суставного синдрома и активность воспалительного процесса. Он эффективен и у больных, ранее рефрактерных к другим базисным препаратам [7]. Позитивное воздействие метотрексата на суставной синдром у больных осложненным псориазом связано с его высокой концентрацией в синовиальной жидкости и воспаленных энтезах.
Мы наблюдали высокую эффективность метотрексата при лечении 100 больных ПА. Длительность терапии составила 12 месяцев. Программа лечения строилась индивидуально. Первоначальная доза препарата составляла 10–15 мг/нед, позднее при необходимости она могла быть увеличена до 30 мг/нед. Метотрексат назначался как внутрь, так и парентерально; по достижении терапевтического эффекта его дозу постепенно уменьшали до поддерживающей, обычно не превышающей 10 мг/нед. Выраженный положительный эффект наблюдался уже через 4–5 недель от начала терапии. К концу второго месяца лечения все показатели суставного синдрома снизились в 2–3 раза. Особенно отчетливую динамику претерпевали такие показатели, как продолжительность и интенсивность утренней скованности, суставной индекс. За этот же период у каждого четвертого больного полностью купировалась ригидность, а у некоторых – боль в суставах и позвоночнике. Максимальная активность, которая до лечения обнаруживалась у 45 % больных, после 2 месяцев терапии определялась только у 19 % пациентов.
После 6 месяцев терапии отмечено дальнейшее подавление воспалительного процесса в суставах и позвоночнике. У 18,4 % больных удалось добиться полной ремиссии и у 63,2 % – частичной. За это время существенная положительная динамика дерматоза отмечена у 91 % больных. Число пациентов с высокой лабораторной активностью уменьшилось почти в 3 раза по сравнению с аналогичным показателем до лечения. Непрерывная терапия метотрексатом в течение 12 месяцев вела к дальнейшему ослаблению воспалительного процесса, что выражалось в положительной динамике практически всех показателей, характеризующих суставной синдром, а также снижении воспалительной активности, хотя темпы положительной динамики были и менее впечатляющими по сравнению с первым полугодием. Многолетнее применение метотрексата оказывало выраженное влияние на течение ПА, обеспечивая низкие значения лабораторных показателей активности воспалительного процесса. У трети больных наблюдалась клиническая и лабораторная ремиссия, а у остальных сохранялись небольшая субъективная симптоматика и слабовыраженные экссудативные явления в пораженных суставах. В то же время метотрексат не предотвращал рентгенологическое прогрессирование ПА даже у больных, в течение 12 месяцев получавших его по 30 мг/нед, и не влиял на темпы прогрессирования костной резорбции, прежде всего внутрисуставного остеолиза.
Лефлуномид в лечении ПА
Большой интерес представляет новый иммунодепрессант метаболического действия – лефлуномид, который был первоначально разработан для лечения ревматоидного артрита и в настоящее время входит в стандарты лечения этого заболевания.
Преимуществами лефлуномида при ревматоидном артрите являются [8]:
- быстрота развития клинического эффекта;
- более выраженное, чем при лечении метотрексатом, влияние на показатели качества жизни;
- высокая частота достижения клинической ремиссии при раннем ревматоидном артрите;
- высокая стойкость эффекта;
- возможность длительного проведения терапии;
- хорошая переносимость;
- доказанная эффективность в отношении торможения эрозивного процесса;
- возможность использования в комбинации с метотрексатом или биологическими агентами.
Согласно современным представлениям, лефлуномид является представителем нового класса БПВП с уникальным механизмом действия. Установлено, что этот препарат оказывает следующие биологические эффекты:
- селективно ингибирует синтез пиримидина de novo в быстро пролиферирующих клетках, включая активированные Т-лимфоциты;
- воздействует на экспрессию HLA-DR позитивных Т-лимфоцитов;
- замедляет пролиферацию В-лимфоцитов;
- блокирует стимулирующее действие цитокинов на пролиферацию Т-лимфоцитов в синовии, воспаленных энтезах и коже;
- снижает активность ФНО-a и интерлейкина-1;
- подавляет активность ЦОГ-2;
- тормозит хемотаксис нейтрофилов;
- снижает синтез матриксных металлопротеиназ;
- тормозит синтез р53 – регулятора негативного клеточного цикла;
- подавляет синтез сывороточного АА-белка – предшественника АА-амилоида.
При ПА положительное действие лефлуномида связано с экспрессией HLA-DR позитивных Т-лимфоцитов, торможением пролиферации Т-лимфоцитов в синовии и воспаленных энтезах, снижением активности провоспалительных цитокинов (ФНО-a, интерлейкина-1) в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, уменьшением деградации хряща и кости металлопротеиназами.
Многоплановый механизм терапевтической активности лефлуномида, воздействие этого препарата на различные процессы, принимающие самое активное участие в патогенезе ПА и формировании клинической картины заболевания, стали предпосылкой для его апробации при ПА. Актуальность этого повышало и то обстоятельство, что многие БПВП, применяющиеся для лечения осложненного псориаза, далеко не всегда обеспечивают положительный эффект при его лечении, вызывая в то же время широкий спектр серьезных нежелательных явлений.
По данным открытых исследований и отдельных клинических наблюдений, лефлуномид несомненно обладает терапевтической активностью при псориазе и ПА. Liang G.C. и Barr W.G. [9] назначали лефлуномид по 10–30 мг/сут больным ПА в течение 8–31 месяца. Положительный эффект достигнут у 66,6 % пациентов. К концу наблюдения среднее число болезненных суставов уменьшилось с 10,00 до 2,67, а воспаленных – с 4,67 до 2,00. Достоверная положительная динамика отмечена в отношении выраженности утренней скованности и показателей воспалительной активности.
При неосложненном псориазе и ПА лефлуномид способствует обратному развитию дерматоза у преобладающего большинства больных. Он оказался эффективным как у пациентов, рефрактерных к активной мазевой терапии, так и у больных с наиболее тяжелым атипичным псориазом, например пустулезным, причем положительный эффект при его назначении наблюдается в преобладающем большинстве случаев.
В 2003 г. опубликованы результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности и переносимости лефлуномида, в котором участвовали 190 пациентов с активным ПА и прогрессирующей стадией псориаза (Treatment of Psoriatic Arthritis Study – TOPAS) [10]. Длительность терапии составляла 24 недели. Эффективность лечения оценивалась по критерию ответа больных на проводимую терапию – Psoriasis Arthritis Response Criteria (PsARC), критерию ACR20, индексу тяжести и площади поражения кожи псориазом (PASI). Для суждения о влиянии лефлуномида на патологический процесс также использовали индекс качества жизни (HAQ) и индекс качества жизни дерматологических больных – Dermatology Life Quality Indeх (DLQI).
К концу 6-го месяца терапии доля больных, соответствующих PsARC, на фоне приема лефлуномида была почти в 2 раза выше, чем в контрольной группе (см. таблицу). Существенно больше было и больных, отвечающих критерию ACR20. Эти сдвиги привели к улучшению качества жизни пациентов с ПА по показателю как HAQ, так и DLQI. Положительная динамика отмечена в отношении не только костно-суставных, но и кожных проявлений заболевания. Так, если при лечении лефлуномидом уменьшение площади высыпаний и воспалительного компонента дерматоза наблюдалось у каждого четвертого больного, то в группе плацебо такой динамики не выявлено ни у одного пациента. Следует отметить и удовлетворительную переносимость лефлуномида. Нежелательные реакции, которые приводили к прерыванию лечения, имели место у 15 % больных, принимающих лефлуномид, и у 12 % – плацебо. Наиболее часто наблюдались желудочная и кишечная диспепсия и реже – повышение АЛТ, головная боль, утомляемость, кожные проявления (сыпь, зуд).
Интересным представляется исследование группы сотрудников НИИ ревматологии РАМН по оценке эффективности лефлуномида у 58 больных с полиартикулярным вариантом ПА, которые принимали препарат в течение 6 месяцев [11]. Уже к концу первого месяца лечения статистически достоверно уменьшилось число припухших и болезненных суставов, и этот эффект сохранялся на протяжении всего периода терапии лефлуномидом. К концу 6-го месяца статистически значимым оказалось уменьшение боли и активности болезни по визуальной аналоговой шкале и шкале Likert; клинически значимым было улучшение качества жизни (индекс HAQ). Ответ на терапию по PsARC достиг 62 %. Индекс активности и тяжести псориаза, по которому судили о динамике кожного синдрома, не претерпел существенной динамики, но уменьшилось число больных с площадью поражения кожи более 3 %. Переносимость препарата оказалась удовлетворительной. Частота и спектр нежелательных явлений не отличались от описанных ранее у больных ПА и ревматоидным артритом. Не зарегистрировано случаев тяжелой нефро-, гепато- и миелотоксичности, серьезных инфекционных осложнений.
Лефлуномид обладает не только симптом-, но и болезньмодифицирующим действием. Cuchacovich M. и Sato L. [12] наблюдали при лечении больных ПА лефлуномидом обратное развитие кистовидных просветлений костной ткани и деструкции суставных поверхностей, а также нарастание ширины суставной щели. При длительном (18–27 месяцев) лечении этим препаратом больных ПА, рефрактерных к трем БПВП, не только получен хороший клинический эффект в плане подавления симптоматики суставного синдрома, но и отмечено торможение рентгенологического прогрессирования [13]. Эти данные свидетельствуют о лефлуномиде как о БПВП, способном активно влиять на темпы прогрессирования ПА и его исходы, что представляется особенно актуальным. Некоторые авторы полагают, что по эффективности при ПА лефлуномид превосходит метотрексат, имея при этом высокую категорию доказательности (1В) [14].
Таким образом, у больных ПА применение лефлуномида характеризуется высокой эффективностью и удовлетворительной безопасностью. Препарат позволяет контролировать основные синдромы этого заболевания – кожный и суставной. Лефлуномид обладает симптом- и болезньмодифицирующим действием – он уменьшает интенсивность болей в суставах и позвоночнике, выраженность и продолжительность утренней скованности, снижает острофазовые показатели активности воспалительного процесса, а также воздействует на темпы развития структурных изменений в опорно-двигательном аппарате. Лефлуномид не только не ухудшает течение псориаза, способствуя его трансформации в более неблагоприятные варианты дерматоза, но в ряде случаев способствует разрешению кожных высыпаний. Все это позволяет рассматривать лефлуномид при ПА в качестве БПВП, эффективность которого доказана с позиций доказательной медицины. Препарат может применяться как единственный БПВП или в комбинации с метотрексатом, сульфасалазином или с модификаторами биологического ответа.
