Внастоящее время проблема микоплазменной инфекции (МИ) становится все более актуальной, особенно в детском возрасте. Это обусловлено возрастающим участием Mycoplasma рneumoniae (MР) в развитии как острых, так и рецидивирующих или хронических заболеваний органов дыхания [1, 2]. Доля МР в этиологической структуре острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у детей колеблется от 10 до 45% в зависимости от возраста, особенностей обследуемого контингента, времени года и эпидемической ситуации [3, 4]. МР является важным возбудителем пневмонии, достигая 50% у детей старшего возраста, а в период эпидемиологического подъема заболеваемости – 60% [1, 4, 5]. Актуальность проблемы возрастает и в связи с тем, что у детей с повторными ОРЗ и длительным кашлем в 30% случаев обнаруживается МР [5, 6].
Отсутствие патогномоничных симптомов и полиморфизм клинических проявлений служат важной причиной поздней диагностики. Объективные трудности определяются также отсутствием общепринятых стандартов этиологической верификации диагноза, хотя раннее распознавание и рутинное лабораторное подтверждение диагноза очень важны для назначения адекватной этиотропной терапии, улучшения исходов заболевания и снижения заболеваемости респираторными инфекциями и пневмонией в целом.
Этиология
В 1944 г. М. Итон и соавт. выделили из мокроты больных атипичными пневмониями возбудитель, названный агентом Итона. Почти 20 лет его причисляли к вирусам, в 1963 г. он был определен как MP – мельчайшая бактерия, занимающая промежуточное положение между вирусами и бактериями [6–8].
Согласно современной классификации, микоплазмы относят к семейству Mycoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales класса Mollicutes. Их род насчитывает более 100 видов, для человека патогенны 5 видов: M. рneumoniae, M. hominis, U. urealyticum, M. genitalium и M. incognitus. Установ-лено, что по крайней мере первые три вида микоплазм способны поражать органы дыхания людей. Основная этиологическая роль в развитии респираторного микоплазмоза принадлежит МP.
Микоплазмы лишены клеточной стенки, способны к автономному существованию и размножению. Им свойственны следующие особенности: малые размеры клетки и генома (500–1000 мД), минимальное число органелл, трехслойная мембрана, прокариотический нуклеоид, ограниченные возможности для самостоятельного синтеза различных соединений с целью обеспечения своего развития и роста популяции [7–9].
MP – уникальный микроорганизм, обладающий активной скользящей и «вальсирующей» подвижностью, мощным адгезивным аппаратом, обеспечивающим прочное прикрепление к мембране эпителиальной клетки. Отсутствие ригидной клеточной стенки обусловливает полиморфизм, пластичность, осмотическую чувствительность, способность проникать сквозь поры диаметром 0,22 мкм, резистентность к агентам, подавляющим синтез клеточной стенки [1, 7, 9].
Эпидемиология
Респираторный микоплазмоз регистрируется повсеместно. Максимальный подъем заболеваемости отмечается в осенне-зимний период и ранней весной. Для эпидемиологии респираторного микоплазмоза характерна выраженная цикличность. В России описана периодичность в распространении MP, составляющая 4–6 лет [1, 6, 8].
Источником инфекции служат больные манифестной и субклинической формами заболевания. Роль носителей MP (как транзиторных, так и реконвалесцентных) в качестве источников инфекции признается не всеми исследователями, хотя бессимптомное носительство может продолжаться несколько месяцев, у иммунокомпрометированных лиц и более длительно [3, 4, 9, 10]. Инфицирование происходит лишь при тесном контакте между людьми, что обусловлено нестойкостью возбудителя в окружающей среде. В изолированных и полуизолированных группах населения (школьники, военнослужащие, воспитанники детских учреждений, студенты) из-за скопления людей и наличия тесных и долговременных контактов создаются благоприятные условия для циркуляции возбудителя, что приводит к широкому инфицированию членов коллектива. Во вновь созданном коллективе за 2–3 месяца заражаются до 50% контингента [1, 6, 8]. Вспышки пневмонии в образовательных учреждениях вызваны главным образом циркуляцией МР [8, 9].
Описаны семейные вспышки респираторного микоплазмоза, при котором у одних членов семьи диагностируется пневмония, у других – острый трахеобронхит или назофарингит. Некоторые члены семьи остаются здоровыми или по крайней мере не имеют проявлений респираторной инфекции.
Наиболее часто инфекции верхних и нижних дыхательных путей микоплазменной этиологии встречаются у детей, подростков и лиц молодого возраста: у детей 5–14 лет – в 21–35% случаев, у подростков и лиц 19–23 лет – в 16–20% [9, 10]. Ранее считалось, что у детей в возрасте до 5 лет респираторный микоплазмоз считается редкостью, но позднее показано, что дети младшего возраста также попадают в группу риска [1, 4, 5, 11, 12].
Патогенез
Патогенез респираторного микоплазмоза успешно изучается; некоторые механизмы патогенеза и закономерности развития инфекции выяснены. Возбудители респираторного микоплазмоза проникают в организм через дыхательные пути, фиксируются на поверхности эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов; затем могут достигать альвеолоцитов, внедряются в межальвеолярные перегородки, вследствие чего формируются перибронхиальные, периваскулярные и интерстициальные инфильтраты [13–15].
Прикрепившись к клеткам респираторного эпителия, микоплазмы повреждают реснички, вплоть до цитолиза. Далее происходит их цитоадсорбция и встраивание участков мембраны возбудителя в мембрану клеток. Мембранная интеграция сопровождается нарушением макромолекулярного синтеза. Кроме того, MP в большом количестве продуцирует активные формы кислорода, свободные радикалы и возникающие в результате дисмутации супероксида умеренные окислители, вызывающие повреждения реснитчатого эпителия. Этот факт способствует суперинфекции другими микроорганизмами, главным образом Streptococcus pneumoniae [2, 13].
Макрофаги в отсутствие специфических антител не распознают клетки MP как чужеродный антиген и не фагоцитируют их, т.к. они содержат поверхностные белковые компоненты, перекрестно реагирующие с антигенами некоторых тканей человека. Но нейтрофильные лейкоциты в присутствии комплемента могут их фагоцитировать, но возбудитель способен сохранять жизнеспособность в вакуолях этих клеток.
Одним из основных механизмов патогенеза является поликлональная активация MP лимфоцитов, что приводит к пролиферации Т- и В-лимфоцитов и плазматизации В-клеток. Именно поликлональной лимфоцитарной активацией объясняется развитие интерстициальной пневмонии и тяжелых форм инфекции. Считается, что такой сценарий развития болезни характерен для повторного инфицирования [10, 11].
МР обладают удивительной способностью ускользать от иммунологического надзора и длительно персистировать в инфицированном организме, вызывая хронические инфекции и прогрессирующие деструктивные и пролиферативные процессы [10, 13]. Микоплазмы способны сохранять жизнеспособность в фагоцитах (если фагоцитоз произошел) и оказывать повреждающее действие на макрофаги, что приводит к нарушению их функций и клеточной кооперации, необходимой для индукции специфического иммунного ответа. Длительная персистенция микоплазм в макрофагах способствует их диссеминации в организме [6, 11, 13]. Слияние микоплазм с мембранами лимфоцитов также может приводить к изменению функциональной активности последних, в частности к индукции и экспрессии лимфокинов, нарушающих нормальную кооперацию иммунокомпетентных клеток, и в свою очередь – к развитию иммунодефицитного состояния. Последнее подтверждается изучением у пациентов показателей иммунного статуса. Выявлено снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, абсолютного числа Т-супрессоров, угнетение функциональной активности Т-системы [11].
В понимании механизмов протективного иммунитета полной ясности нет. В 13–18% случаев после микоплазменной пневмонии возникает реинфекция. Более стойкий иммунитет отмечен у лиц, перенесших тяжелую форму пневмонии [9].
Клиника МИ
Клинические проявления МР-инфекции разнообразны. Инфекция может поражать верхние и нижние дыхательные пути. В первом случае течение заболевания сравнительно легкое, чаще субклиническое [3, 5, 14, 15]. Поражение только верхних дыхательных путей (тонзиллит, назофарингит, ларингит) может протекать с острым началом, высокой лихорадкой до 38,5–40,0°С (особенно у детей старше 3 лет), продолжительностью 5–6 дней и маскировать течение вирусной респираторной инфекции. У детей раннего возраста температура тела может быть субфебрильной или даже нормальной. Интоксикация проявляется головной болью, познабливанием, недомоганием, болью в мышцах и суставах, но чаще не регистрируется. Частые признаки: жалобы на боли в горле, сухой надоедливый кашель. Возможно умеренное увеличение подчелюстных и шейных лимфатических узлов. Для назофарингита характерно затрудненное носовое дыхание. Острый стенозирующий ларинготрахеит микоплазменной этиологии не имеет характерных признаков и протекает с типичной клинической картиной.
Микоплазменный бронхит обычно развивается на 3–4-й день болезни. Возможно появление цианоза носогубного треугольника, одышки экспираторного характера без выраженного тахипноэ. Кашель при микоплазменном бронхите является одним из ведущих симптомов, сохраняясь в течение 1,5–2 недель, практически не меняясь. Кашель сухой непродуктивный, обычно сохраняется длительно – до 4–6 недель. В легких выслушиваются жесткое дыхание, рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы с обеих сторон продолжительностью до двух недель [1, 8, 14].
При любом дебюте микоплазменной пневмонии не наблюдается выраженной интоксикации и проявлений дыхательной недостаточности, что является одним из немногих характерных признаков заболевания. Характерно несоответствие физикальных изменений и рентгенологических данных, что может быть обусловлено различиями сроков обследования. При аускультации лишь на 3–5-е сутки определяется ослабленное дыхание и минимальное количество влажных хрипов. Перкуторные изменения в легких слабо выражены. В 26% случаев развивается сухой или геморрагический плеврит [15]. Микоплазменная пневмония разрешается медленно, в течение 3–6 недель, у отдельных больных – более длительно. МИ редко приводит к смерти (не более 1,4–5%).
При респираторном микоплазмозе возможны нереспираторные проявления, сопровождающие поражение органов дыхания или осложняющие его течение, но возможно отсутствие связи с предшествовавшими респираторными симптомами [14, 15]. Наиболее часто встречаются поражения кожи типа крапивницы, герпетиформной сыпи или эрозивного эктодерматоза. Также МИ может протекать с клинической картиной многоформной эритемы и тяжелой ее формой – синдромом Стивенса–Джонсона [7]. В основе гематологических нарушений, сопровождающих МИ, лежит способность микоплазм вызывать гемолиз и гемагглютинацию эритроцитов, что приводит к развитию транзиторной гемолитической анемии. MP влияет на систему свертывания крови и может вызывать внутрисосудистую гиперкоагуляцию. Описаны случаи тромбопенической пурпуры. Возможны миокардит, перикардит, эндокардит, менингит, менингоэнцефалит, мозжечковая атаксия, невриты периферических и черепно-мозговых нервов, опорно-двигательного аппарата (3–4%). Изредка могут развиваться гастроэнтерит, гепатит и панкреатит [2, 10]. Полагают, что в основу возникновения внелегочных проявлений МИ вовлечена перекрестная иммунная реактивность между бактериальными и человеческими клетками, их большая частота ассоциирована с распространением резистентных к макролидам штаммов МР [16].
Рентгенологические изменения при МИ разнообразны, но чаще выявляют усиление бронхолегочного рисунка, расширение корней легких, наличие петлевидных и сетчатых элементов. Пневмония протекает по типу интерстициальных очаговых поражений, реже отмечают сегментарные, долевые и смешанные пневмонии. Пневмоническая инфильтрация локализуется преимущественно в нижних долях легких, причем в 10–40% случаев наблюдается двусторонний процесс [13, 14].
Этиологическая диагностика
Несмотря на возможность проведения серологической диагностики, до сих пор существуют объективные ограничения, не позволяющие убедительно отличить носительство, ранее перенесенную или текущую инфекцию. Это обусловлено недостатками стандартизации тест-систем, возможным отсутствием сероконверсии у детей раннего возраста или при реактивации персистирующей инфекции, высокой вероятностью вирусных суперинфекций, длительной персистенцией возбудителя без каких-либо клинических признаков [5, 7]. При кажущемся изобилии различных диагностических методик быстрая и точная лабораторная верификация респираторного микоплазмоза остается большой проблемой. Для лабораторного подтверждения МИ используют культуральные, иммунологические и молекулярно-биологические методы [1, 3, 4, 17, 18].
Для быстрого выявления антигенов микоплазм в различных биосубстратах используют реакции прямой и непрямой иммунофлуоресценции. Реакция непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) характеризуется высокой чувствительностью, специфичностью, воспроизводимостью и быстротой получения ответа (около 1,5 часа).
В основу метода положено иммунофлуоресцентное исследование клинического материала (мазки из носоглотки, промывные воды бронхов, мокрота) и выявление специфического свечения антигена МР. Реакция агрегатгемагглютинации (РАГА) для выявления антигенов в сыворотке крови обладает высокой чувствительностью, позволяет выявлять антигены микоплазм в сыворотке крови в концентрации 0,001–0,0001 мкг/мл (по белку). Из-за отсутствия стабильного сухого диагностикума этот метод не нашел широкого применения.
Серологические методы диагностики основаны на определении специфических антител (в единичной и парных сыворотках). Реакция связывания комплемента (РСК) имеет вариабельную чувствительность (50–90%) и субоптимальную специфичность. Максимальные титры антител у больных в РСК наблюдаются обычно на 3-й неделе заболевания и сохраняются в течение 3–7 недель после выздоровления, в высокочувствительных реакциях их можно выявить в течение 6–8 месяцев. Диагноз считается положительным только при значении титров антител выше 1:64 или выраженной сероконверсии. Низкая чувствительность, невозможность определения различных классов антител, длительность интерпретации и, как правило, ретроспективная постановка диагноза считаются недостатком родоспецифического теста [15, 17, 18].
Наиболее приемлемым стандартом серологической диагностики МИ в настоящее время является иммуноферментный анализ (ИФА) с обнаружением специфических иммуноглобулинов (Ig) и их классов М, G и А, которые имеют значение при дифференциации активной и персистирующей инфекции. Накопление антител каждого из этих классов происходит через определенные промежутки времени от начала иммунного ответа и зависит от характера инфицирования (первичное или вторичное). При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса IgМ, затем – IgG. Так, антитела класса IgM могут быть выявлены с седьмого дня после появления симптомов заболевания, а их пик отмечается через 2–3 недели. IgM могут не продуцироваться при реинфекции, поэтому их наличие, вероятнее всего, свидетельствует о недавней инфекции. В ИФА IgM можно обнаруживать через 6–8 месяцев и поэтому при исследовании одной пробы сыворотки невозможно точно датировать заболевание. Необходимо исследование парных сывороток с интервалом 2–3 недели. IgA-антитела продуцируются на ранних стадиях заболевания. Сероконверсия антител в классах IgM и IgG более надежно подтверждает этиологию заболевания. Метод характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью (95%). Вместе с тем до сих пор отсутствует четкая стандартизация тест-систем для диагностики МИ, что может быть причиной определенного числа диагностических ошибок.
В последние годы определенную роль играют молекулярно-биологические методы. Однако наряду с их высокой чувствительностью учитывают меньшую их специфичность, ограничение возможности при использовании в рутинной практике. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) надежно дифференцировать носительство на фоне острой респираторной вирусной инфекции от текущего микоплазмоза не удается. Нередко наблюдаются ложноотрицательные результаты [1, 5, 15].
Можно заключить, что использование комбинаций методов и сероконверсии антител в ИФА более убедительно подтверждает этиологию инфекции, однако экономические затраты и ретроспективное получение результатов не удовлетворяют полностью потребности ранней диагностики в повседневной работе.
Лечение респираторного микоплазмоза
Решение о назначении антибактериальной терапии принимается на основании совокупности признаков: клинической формы, тяжести течения и сопутствующей патологии. Антибактериальная терапия в лечении микоплазменного фаринготонзиллита и ларинготрахеита не показана, т.к. в большинстве случаев возможна самостоятельная элиминация возбудителя, а эффективность антибактериальной терапии в этих случаях четко не определена [19].
Антибактериальная терапия рекомендована при тяжелой острой респираторной МИ, микоплазменной пневмонии, а также у детей групп риска (пациенты с синдромом Дауна, иммунодефицитными состояниями, серповидноклеточной анемией, тяжелой врожденной и приобретенной патологией легких и сердца) [9, 19].
Препаратом выбора служат макролиды, способные действовать внутриклеточно [3, 8, 19]. Также высокоэффективны фторхинолоны и тетрациклины, однако в педиатрической практике использование последних связано с возрастными ограничениями.
Механизм действия макролидов ассоциирован с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Для большинства этих препаратов характерен постантибиотический эффект. Благодаря этому антибактериальное действие усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Более того, макролиды обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, положительно влияют на такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, а также, взаимодействуя с клетками иммунной системы, могут ингибировать синтез и/или секрецию противовоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактор некроза опухоли α) и, наоборот, усиливать секрецию противовоспалительных (интерлейкинов-2, -4, -10). Макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток, тормозят экспрессию факторов вирулентности микробов [8, 15, 19]. Микробиологическая эффективность различных макролидов по отношению к MР практически одинакова, поэтому при выборе препарата необходимо обращать внимание на возраст пациента, наличие детских лекарственных форм, профиль безопасности, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Появившиеся в последние 10 лет новые макролиды – рокситромицин, кларитромицин, азитромицин и др. – отличаются высоким потенциалом безопасности, возможностью сократить кратность приема и в ряде случаев минимизировать продолжительность лечения. Несомненным достоинством «новых» макролидов является их низкий аллергенный потенциал; частота реакций гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5% [19].
Продолжительность антибактериальной терапии при респираторном микоплазмозе не должна ориентироваться на сроки выделения возбудителя из организма и уровни специфических антител. MР даже после проведенного лечения может сохраняться в организме еще на протяжении нескольких недель. Специфические к MP антитела класса IgМ могут обнаруживаться в течение нескольких месяцев, а антитела класса IgG – даже через несколько лет [7, 13, 15], поэтому продолжительность лечения определяется клиническими критериями выздоровления, а не лабораторными показателями.
В соответствии с мнением экспертов при адекватно подобранной этиотропной терапии курс применения антибиотиков не должен превышать 10–14 дней.
При лечении микоплазменной пневмонии следует учитывать, что за последние 15 лет распространяется резистентность МР к макролидам и в настоящее время она составляет от 0 до 15% в Европе и США, приблизительно 30% в Израиле и до 90–100% в Азии. Эта проблема приобретает весомое значение, т.к. возникает необходимость применения альтернативных антибиотиков (доксициклина и фторхинолонов), которые имеют возрастные ограничения (доксициклин противопоказан детям младше 8 лет левофлоксацин – всем детям младше 18 лет) [20].
Данные по использованию кортикостероидов в лечении тяжелых форм МИ и нереспираторных их проявлений противоречивы, поэтому преимущества их использования требуют дальнейшего изучения.
Заключение
Таким образом, МР – достаточно распространенный возбудитель ОРЗ у детей, являющийся вторым по значимости этиологическим фактором в развитии внебольничной пневмонии у детей старше 5 лет. МИ может протекать в различных клинических вариантах с разной степенью тяжести, причем тяжесть течения и спектр клинических проявлений, как респираторных, так и нереспираторных, связаны в наибольшей степени с вирулентностью возбудителя и иммунным потенциалом инфицированного человека. По-прежнему сохраняется потребность в разработке легкодоступного теста для быстрой диагностики. Антибактериальная терапия рекомендована для лечения пневмонии и тяжелых форм, требующих госпитализации.
Существуют объективные трудности лечения МИ, которые могут возрастать в перспективе в связи с ростом резистентных к макролидам штаммов и нереспираторных проявлений инфекции. Разработка адекватной тактики лечения и профилактических мер может значительно влиять на формирование хронической патологии дыхательной системы (хронической обструктивной болезни легких и астмы), потенциально связанных с МИ.
