Системные аутоиммунные заболевания относятся к числу наиболее тяжелых хронических неинфекционных болезней человека. Отсутствие знаний о конкретных этиологических факторах большинства ревматических заболеваний делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Именно поэтому их фармакотерапия остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины. Совершенствование знаний в области клинической иммунологии, касающихся патогенетических механизмов развития ревматических заболеваний, разработка концепции «патогенетической терапии» в совокупности с достижениями фармакологии способствуют существенному улучшению жизненного прогноза больных. К числу «патогенетических» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность, в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов, подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Большинство таких препаратов разрабатывались для лечения не ревматических, а онкологических заболеваний или для нужд трансплантологии [35].
Мофетила микофенолат (ММФ; Селлсепт; компания Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК) и является ее предшественником. МФК – слабая органическая кислота, выделенная как продукт естественной ферментации Рenicillinum stoloniferum в 1913 г. – неконкурентный обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) – фермента, ответственного за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов. Ингибиция ИМФДГ приводит к последовательному снижению образования из инозинмонофосфата ксантинмонофосфата, гуанозинмонофосфата, гуанозинтрифосфата и деоксигуанозинтрифосфата, необходимых для синтеза лимфоцитарной ДНК, что приводит к прерыванию репликации лимфоцитов в S-фазе. МФК обладает более высоким сродством к ИМФДГ II типа (именно эта «индуцируемая» изоформа преобладает в пролиферирующих лимфоцитах) по сравнению с ИМФДГ 1 типа, относящейся к «конституциональным» ферментам, характерным для неделящихся клеток [1].
В очень низких (наномолярных) концентрациях МФК подавляет пролиферацию стимулированных митогенами В- и Т-лимфоцитов периферической крови человека in vitro. МФК также ингибирует смешанную культуру лимфоцитов, но не оказывает влияния на большинство делящихся клеток других типов [1]. Для подавления пролиферации стимулированных митогеном фибробластов или эндотелиальных клеток концентрация МФК должна быть в 10 раз выше (1 мкмоль/л), чем для подавления лимфоцитов (100 нмоль/л). Таким образом, цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается, главным образом, лимфоцитами, что обусловливает относительно хорошую переносимость препарата [1]. Среди других механизмов действия МФК обращает на себя внимание дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации и пролиферации лимфоцитов, а также in vivo подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, способных лизировать аллогенные клетки [1].
Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но и на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. МФК нарушает процесс переноса маннозы и фукозы к гликопротеинам в составе молекул адгезии, приводя, таким образом, к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов. В конечном итоге, нарушение экспрессии молекул адгезии подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления [2].
МФК уменьшает образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека. У больных, перенесших пересадку почки, ММФ подавлял гуморальный иммунный ответ на антитимоцитарные и антилимфоцитарные препараты, а также на антигены противогриппозной вакцины [3]. Такая супрессия гуморального ответа несомненно полезна при лечении заболеваний, опосредованных антителами, в т.ч. и ревматических. Кроме того, МФК обладает способностью ингибировать индуцированную или так называемую патологическую, не «конституциональную» форму синтетазы оксида азота [4].
Первоначально МФК была изучена как противоопухолевое средство, главным образом, японскими исследователями, а в 70-х гг. прошлого века была показана эффективность МФК при псориазе. Но только в конце 80-х гг. Аllison и его группа разработали ММФ как иммунодепрессант антиметаболического типа [5]. В начале ММФ исследовался в качестве средства для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных органов (почки, печень, сердце, поджелудочная железа) в рамках комбинированной терапии [1,6,7]. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, ММФ снижал частоту отторжения, демонстрируя достоверно более высокую эффективность, чем азатиоприн [7,8]. Было показано, что ММФ позволяет купировать уже начавшийся процесс острого отторжения трансплантантов сердца, почек и печени [9]. Препарат также применяют для лечения хронической вазопатии трансплантантов сердца и легких [9]. У больных с хронической нефротоксичностью, обусловленной циклоспорином А, дополнительное назначение ММФ приводило к улучшению функции почек [10]. Необходимо отметить, что эффективность иммуносупрессии, обеспечиваемой ММФ, позволяла снизить применение глюкокортикоидов и циклоспорина А [9].
К настоящему времени имеется небольшое число наблюдений, касающихся применения ММФ при аутоиммунных заболеваниях – ревматоидном артрите [11,12], системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах [13,14], псориазе, пузырчатке [15], атопической экземе, аутоиммунной гемолитической анемии, воспалительных заболеваниях кишечника [16], аутоиммунном гепатите, первичном билиарном циррозе, миастении, дерматомиозите [17], склеродермии [18], гломерулонефритах [19].
По данным экспериментальных исследований, введение ММФ снижает у частично нефрэктомированных крыс выраженность протеинурии, гломерулосклероза, интерстициальной инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами. При этом антилимфоцитарный эффект ММФ оказывает влияние не только на имммунологические, но и на «неиммунологические» механизмы прогрессирования патологических изменений в ткани почек: ингибирование лимфоцитов, выраженность гломерулосклероза и интерстициального фиброза, подавление пролиферации клеток почечных канальцев [20].
Использование комбинации ММФ и невысоких доз глюкокортикоидов в качестве поддерживающей терапии у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами (гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит) принесло обнадеживающие результаты. После достижения ремиссии на фоне циклофосфамида и глюкокортикоидов больные в течение 15 месяцев получали 2 г ММФ в сутки, при этом была не только зарегистрирована невысокая частота рецидивов заболеваний (менее 10%), но и отмечены хорошая переносимость и стероидсберегающий эффект ММФ [13].
Отмечено положительное влияние ММФ на кожные проявления при дерматомиозите, резистентные к традиционной терапии глюкокортикоидами, аминохинолиновыми препаратами и метотрексатом. В течение 6-20 месяцев использования ММФ удалось добиться контроля над активностью кожной патологии и снизить поддерживающую дозу глюкокортикоидов [17].
В настоящее время эффективность и переносимость ММФ у больных СКВ изучена в немногочисленных открытых испытаниях, включающих, прежде всего, пациентов с рефрактерным люпус-нефритом. Во всех исследованиях отмечен положительный эффект ММФ, проявляющийся снижением или стабилизацией сывороточных креатинина и мочевины, нормализацией уровня С3-компонента комплемента и антител к двуспиральной ДНК [9,5,21]. Наряду со снижением активности почечного процесса, практически всеми исследователями отмечалось положительное влияние препарата на другие проявления СКВ (поражения кожи и суставов), снижение активности заболевания в целом [22,23].
Несомненного внимания заслуживают попытки применения ММФ у детей с люпус-нефритом, при котором глюкокортикоиды и цитотоксическая терапия практически всегда ассоциируются с развитием тяжелых побочных реакций. Имеющиеся сообщения свидетельствуют об эффективности ММФ как в отношении проявлений нефрита, рефрактерного к «традиционной» терапии, так и в отношении уменьшения общей и иммунологической активности СКВ, наряду с достижением стероидсберегающего эффекта при хорошей переносимости препарата [24,25].
Особый интерес представляют результаты единственного рандомизированного контролируемого исследования ММФ при СКВ [26], в котором эффективность и переносимость ММФ и перорального циклофосфамида оценивались у 42 больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. В сравниваемых группах не отмечено существенных различий как по частоте полной и частичной ремиссий, так и по частоте обострений. При этом частота инфекционных осложнений за период наблюдения была выше в группе больных, получавших циклофосфамид, по сравнению с ММФ. Такие осложнение, как аменорея, усиленное выпадение волос и лейкопения, имели место только на фоне лечения циклофосфамидом, и не встречались у больных, получавших ММФ. Примечательно, что летальные исходы также были зарегистрированы только в группе циклофосфамида [26].
Все исследователи, назначавшие ММФ, единодушны во мнении, что препарат обладает приемлемым спектром побочных эффектов и хорошей переносимостью. Основными побочными эффектами ММФ являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диарея, тошнота, рвота, гастроэнтерит [1,27]. Также описаны единичные случаи эзофагита, острой язвы желудка и 12-перстной кишки [27]. На втором месте по частоте встречаемости – гематологические нарушения: лейкопения (у 19-35% пациентов), анемия (у 25%) и тромбоцитопения (у 8-10%) [1,28]. Необходимо отметить, что при снижении дозы ММФ лейкопения легко устраняется. Как и любой другой иммунодепрессант, ММФ повышает восприимчивость больных к инфекции. Наиболее часто при приеме ММФ встречалась цитомегаловирусная инфекция и инфекции, вызываемые вирусами Herpes simplex и Herpes zoster, но тяжелые инфекционные осложнения встречались редко [1,27,28].
Оценка профиля переносимости ММФ осложнена высокой частотой нежелательных явлений, обусловленных одновременным назначением других иммунодепрессантов, поэтому нельзя однозначно расценивать все зарегистрированные побочные эффекты как результат применения ММФ.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, причем риск зависит не столько от применения какого-либо конкретного препарата, сколько от интенсивности и продолжительности иммуносупрессии [29]. В крупных клинических исследованиях общая частота развития лимфом или лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, принимавших ММФ, составляла 1%[29]. В сравнительных исследованиях частота злокачественных новообразований при приеме ММФ была несколько выше, чем при лечении азатиоприном, однако небольшое количество злокачественных новообразований, развившихся в период наблюдения, не позволяет сделать определенных выводов [8]. В группах больных псориазом и ревматоидным артритом, длительно леченных ММФ, повышения частоты развития злокачественных образований зарегистрировано не было [30,31].
Преклинические исследования ММФ на животных не продемонстрировали влияния препарата на фертильность, однако у крыс и кроликов он вызывал тератогенный эффект. Несмотря на то, что к настоящему моменту зарегистрировано рождение 5 здоровых детей от матерей, находившихся на терапии ММФ, следует рекомендовать эффективную контрацепцию во время применения и в течение 6 недель после отмены препарата [28].
Что касается других побочных явлений, то нарушения обмена веществ, такие как гиперкалиемия и гипергликемия, наблюдались чаще при лечении азатиоприном, чем на фоне приема ММФ, а развитие аллергических реакций при применении ММФ наблюдалось крайне редко [1]. В свете возможного применения ММФ у больных ревматическими заболеваниями, в первую очередь, при СКВ, особенно важное значение имеет отсутствие указаний на нефротоксичность препарата [1].
К настоящему моменту экономические аспекты применения ММФ в составе схем иммуносупрессии изучены только при пересадке почки. Два проведенных в США исследования (анализ модели экономической эффективности и анализ эффективности в условиях одного центра) показали, что применение схем терапии, включающих ММФ, сопровождается более низкими суммарными затратами в первый год после трансплантации, чем использование схем с азатиоприном [32,33]. По данным этих анализов, снижение общей стоимости лечения ММФ, по сравнению с азатиоприном, достигалось, в первую очередь, благодаря существенно более низким затратам на лечение отторжения и связанную с ним госпитализацию, которые компенсировали высокую закупочную стоимость ММФ. Другая причина меньшей стоимости схем, включающих ММФ, связана с более низкой частотой гибели трансплантанта и последующего диализа.
Все вышесказанное свидетельствует о том, что применение ММФ представляет собой перспективное направление в терапии ревматических заболеваний, особенно СКВ. В связи с этим нами была проведена работа по изучению эффективности и переносимости ММФ у 36 больных СКВ, у которых наиболее частыми проявлениями заболевания являлись поражения ЦНС и почек, рефрактерные к предшествующей терапии «традиционными» иммуносупрессантами – глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами. Лечение ММФ проводилось в течение 6-12 месяцев, доза препарата в течение всего периода исследования составляла 2 г в сутки [34].
На фоне терапии ММФ были получены следующие результаты: улучшение состояния (клинически значимая положительная динамика симптомов и лабораторных показателей) наблюдалось у 48% больных, стабильное состояние (отсутствие отрицательной динамики) – у 38%, ухудшение – у 14%. Достоверное снижение активности заболевания, отмеченное у наших больных, было зарегистрировано уже к 3 месяцу терапии.
Влияние ММФ на проявления СКВ было различным: наиболее чувствительными к данному препарату оказались суставной синдром и головные боли (при этом эффект развивался у подавляющего большинства больных достаточно быстро), отмечалась положительная динамика кожного васкулита, нормализация температуры, улучшение интеллектуально-мнестических функций. Одной из основных отличительных черт, характеризовавших пациентов-«ответчиков» на терапию ММФ, был достоверно более низкий уровень лимфоцитов периферической крови на момент окончания исследования. Этот факт может свидетельствовать о более выраженном антипролиферативном действии препарата в отношении лимфоцитов у этой категории больных, что и обусловило положительное влияние на проявления СКВ.
Особого внимания заслуживают результаты, касающиеся значимой положительной динамики форменных элементов крови (особенно тромбоцитов) на фоне терапии ММФ. Возникновение цитопений является одной из основных побочных реакций ММФ, однако у наших больных были получены прямо противоположные результаты. Повышение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, возможно, было обусловлено снижением синтеза антител к форменным элементам крови и числа Т-лимфоцитов, продуцирующих миелосупрессивные вещества, в рамках снижения общей активности СКВ.
Влияние ММФ на проявления люпус-нефрита было неоднозначным. У 40% больных с нефритом был получен антипротеинурический эффект, у такого же числа имело место отсутствие клинически значимой динамики протеинурии, а у 20% – отмечалось нарастание потери белка с мочой. Тем не менее, к концу 6 месяца терапии ММФ у больных люпус-нефритом в среднем по группе наблюдалось достоверное повышение уровня общего белка, альбумина, снижение уровня как систолического, так и диастолического артериального давления. В течение всего периода исследования сохранялась хорошая функциональная способность почек: уровень креатинина был стабилен, имелась тенденция к снижению в целом по группе уровня мочевины и повышению клубочковой фильтрации. Как видно из представленных результатов, в нашем исследовании антипротеинурический эффект ММФ по выраженности уступал положительному влиянию на большинство других проявлений нефрита. Возможно, это обусловлено наличием у большинства больных длительно текущего поражения почек с преобладанием, так называемых, неиммунных патогенетических механизмов развития нефропатии и отсутствием «точки приложения» для действия ММФ (обладающего селективным антипролиферативным эффектом в отношении активированных лимфоцитов). Наши данные показали, что ММФ более эффективен у больных с «активным» нефритом (высокий уровень протеинурии, артериальная гипертензия), сочетающимся с экстраренальной и иммунологической активностью СКВ. Кроме того, лучшая эффективность ММФ отмечена у пациентов с меньшей длительностью заболевания, что вполне объяснимо, так как именно на ранних сроках болезни доминируют процессы активного иммунного воспаления, на ряд проявлений которого (пролиферацию Т-лимфоцитов, синтез антител и оксида азота, взаимодействие активированных лимфоцитов и эндотелиальных клеток и пр.) действует ММФ.
Нами, как и другими исследователями, отмечен стероидосберегающий эффект ММФ. У большинства больных, особенно при приеме преднизолона в дозах выше 15 мг в сутки, удалось значимо и достаточно быстро снизить дозу пероральных глюкокортикоидов. Это позволяет обсуждать возможные модификация схем лечения СКВ с применением ММФ: во-первых, использовать при высокой активности заболевания подавляющие дозы глюкокортикоидов в течение более короткого времени, во-вторых, быстрее переходить на небольшие поддерживающие дозы преднизолона, что будет способствовать снижению частоты и выраженности побочных реакций стероидной терапии.
Переносимость ММФ больными в нашем исследовании была хорошей, несмотря на высокую (для аутоиммунных заболеваний) суточную дозу. Побочные реакции встречались у 36% больных, однако они были нетяжелыми и лишь в 4 случаях потребовали преждевременного прекращения лечения, причем в одном из них – самостоятельного. Наиболее часто регистрировались умеренно выраженные желудочно-кишечные нарушения. Тяжелых инфекционных осложнений не наблюдалось. Напротив, на фоне приема ММФ было отмечено значительное снижение частоты инфекционных заболеваний по сравнению с предшествующим 6-месячным периодом, а у более чем 1/3 пациентов не регистрировались вообще. Этот факт может свидетельствовать о селективности иммуносупрессивного действия ММФ по сравнению с «традиционными» цитотоксическими препаратами, которые больные принимали до назначения ММФ.
Уменьшение частоты возникновения тяжелых инфекционных заболеваний при применении ММФ имеет важное значение. Исследования в области терапии СКВ направлены на поиск наиболее эффективных и безопасных препаратов, причем оба качества имеют равную ценность. Как зарубежные, так и наши собственные результаты, обнадеживают с точки зрения хорошей переносимости препарата. Эффективность в отношении проявлений активности СКВ наряду с хорошей переносимостью ММФ (в первую очередь, минимальная частота возникновения инфекций и цитопений) может иметь несомненную практическую ценность, так как позволяет использовать данный препарат у пациентов с неудовлетворительной переносимостью других препаратов (в первую очередь, циклофосфамида).
В заключение следует отметить, что имеющиеся на сегодня данные позволяют обсуждать применение ММФ в качестве альтернативы «традиционным» цитотоксическим препаратам, особенно при недостаточной эффективности или непереносимости последних. Однако для определения конкретного места ММФ в терапии больных СКВ и другими ревматическими заболеваниями необходимо проведение длительных, контролируемых исследований, включающих большое количество больных.
