ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Муковисцидоз: события и новости

О.И. Симонова (1, 2), Ю.В. Горинова (1, 2), А.С. Игнатова (1, 2), Е.А. Шестопалова (2), М.А. Мухина (2), О.В. Попова (2)

1) ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» МЗ РФ, Москва, Россия; 2) Московский центр неонатального скрининга, Морозовская ДГКБ, Москва, Россия
В статье обсуждаются последние научные новости в области муковисцидоза, в частности новые молекулы и лекарства, которые сейчас находятся в активной фазе исследования за рубежом, новые диагностические методы, проблемы современной таргетной терапии в России и трудности внедрения в практику метода ночной гипералиментации у детей. Указывается на необходимость комплексного подхода к терапии муковисцидоза, перечисляются все ее составляющие позиции.

Ключевые слова

муковисцидоз
генетика
комплексная терапия
гастростома

Введение

Муковисцидоз (МВ) в настоящее время остается одним из самых частых орфанных заболеваний и в России, и за рубежом [1]. Согласно современному определению, которым мы сегодня пользуемся, МВ – это часто встречающееся моногенное заболевание, которое характеризуется поражением всех экзокринных желез жизненно важных органов и систем организма, отличается выраженной генетической гетерогенностью, обычно имеет тяжелое течение и прогноз, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В Российском регистре больных МВ за 2016 г. были указаны 3049 пациентов [2]. На ноябрь 2017 г. были озвучены сведения о 3525 пациентах, из них детей – 2651 и взрослых – 874. Если сравнивать показатели средней продолжительности жизни этих пациентов, например, с европейскими, то это 37 лет к 20 годам в России. Число пациентов в РФ увеличивается, налаживается ранняя диагностика – работает неонатальный скрининг, улучшается помощь и много сделано, однако есть немало нерешенных проблем и есть еще куда стремиться.

Причина МВ сегодня представляется почти ясной, хотя многие детали предстоит изучить и открыть новые знания в плане генетики этого заболевания, диагностики и главное – терапии. За последние 5 лет произошли огромные изменения в вопросах и в понимании патогенеза МВ. Широко используются новые формы и классы антибиотиков, муколитиков, мы сместили акценты на амбулаторную службу наблюдения, в терапии – на немедикаментозные методы, т.е. на кинезитерапию; мы научились строго соблюдать меры профилактики инфицирования между больными МВ, соблюдать правила гигиены дома, в общественных местах и медицинских учреждениях и многое другое. Однако нам предстоит еще очень много сделать для этих больных, чтобы все современные методы лечения (особенно фармакогенетическая, т.е. таргетная, целевая, терапия) стали доступными для каждого больного в нашей стране, чтобы качество их жизни приблизилось к нормальному уровню, а продолжительность жизни увеличилась.

События

В июне 2018 г. в столице Сербии Белграде состоялась 41-я Конференция Европейского сообщества по кистозному фиброзу (ECFS). Напомним, что Европейское сообщество по кистозному фиброзу, т.е. по МВ, было создано в 1997 г. после более чем 20-летней практики организации ежегодных встреч специалистов по данному заболеванию. В этот раз на конференции собрались 1832 участника из 56 стран. Примечательно, что традиционно наибольшее число участников приехали из Великобритании (среди стран Европейского Союза здесь живут большинство таких пациентов с МВ, примерно 10 тыс.). Из РФ в конференции с постерными и устными докладами приняли участие 28 специалистов из ведущих учреждений, таких как ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» МЗ РФ, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России др. Формат мероприятия включил 30 симпозиумов, 20 семинаров, 6 электронных постерных сессий, сателлитные симпозиумы компаний – производителей инновационных препаратов. В докладе нового президента сообщества профессора I. Fajac (Франция) сообщалось, что последний выпуск регистра 2016 г. содержит данные о 44 719 пациентов с МВ, при этом с каждым годом число стран – участниц регистра постоянно растет. Российская Федерация также принимает активное участие в составлении международного регистра и в 2016 г. представила информацию о 3100 пациентах.

Важно отметить, что, как и в предыдущие 2 года, основным вектором для обсуждения специалистов по МВ является патогенетическая персонифицированная терапия. В центре внимания были представленные последние данные о клинических исследованиях ряда препаратов.

Новости

Интересным фактом была информация, согласно которой 10% всех известных мутаций, вызывающих МВ, – это нонсенс-мутации: точечная мутация в последовательности ДНК, которая приводит к появлению стоп-кодона, в результате чего происходит преждевременная терминация синтеза нужного белка. Основная стратегия, направленная на устранение данного дефекта, – это разработка молекулы, которая способствовала бы устранению преждевременной терминации. Попытки разработать такой препарат ранее уже предпринимались, в частности РТС-124 (аталурен), который прошел ряд клинических исследований у пациентов, однако, к большому сожалению, не показал эффективности и в дальнейшем исследования были прекращены [3].

И все же попытки создать новые молекулы продолжаются, в связи с чем были представлены результаты доклинических исследований молекулы ELX-02 (в данной работе были отобраны экспериментальные клеточные линии мышей, несущие G542X и 1162X). При добавлении к данной молекуле потенциатора Калидеко активность муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) усиливалась в 2,5 раза. Особую эффективность ELX-02 показал при наличии мутации G542X. При испытании на мышах, несущих данную мутацию, активность МВТР повышалась на 12,6%. Очень интересным оказался следующий результат: преклинические исследования показали, что молекула ELX-02 обладает потенциальным терапевтическим эффектом также при цистинозе, 1-м типе мукополисахаридоза, мышечной дистрофии Дюшенна и синдроме Ретта.

Основное внимание уделено исследованиям новых потенциаторов и корректоров МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), которые получили свое развитие по мере открытий в области гена МВ. Потенциаторы улучшают транспорт хлоридов путем усиления открытия канала белка МВТР на клеточной поверхности, а корректоры увеличивают скручивание и стабильность белка МВТР, что приводит к улучшению доставки к клеточной мембране [4].

В частности, терапия в течение 14 дней корректором PTI-801 пациентов, которые также получают лечение корректором Orkambi (Lumacaftor/Ivacaftor), привела к статистически значимому снижению уровня хлоридов в потовой жидкости, повышению индекса массы тела и даже к снижению содержания глюкозы в крови у пациентов с диабетом. PTI-801 является корректором МВТР третьего поколения. Проведено исследование взрослых пациентов, гомозиготных по самой частой мутации F508del, для которых и был первоначально разработан препарат. Компания-разработчик планирует также запустить 2-ю фазу исследования тройного режима терапии (однократно в сутки): PTI-428 – новый амплифайер, PTI-808 – потенциатор и упомянутый ранее PTI-801. Амплифайер – это новый класс модуляторов МВТР, нацеленных на процесс раннего биосинтеза МВТР путем усиления трансляции белка и замедления деградации матричной рибонуклеиновой кислоты [5].

Анализ регистров пациентов с МВ Великобритании и США по многолетнему применению потенциатора ивакафтор (Калидеко) подтвердил благоприятное действие препарата (средняя длительность приема – 2 и 1,3 года). В частности, проведенный анализ выявил, что в группе пациентов с МВ, принимавших препарат, установлено сокращение частоты обострений заболевания, сокращение числа госпитализаций в стационар, снижение частоты летальных случаев, уменьшение частоты случаев трансплантации легких, снижение обсемененности микроорганизмами (в частности, синегнойной палочкой), увеличение прироста объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) по данным спирометрии на 6,6% в группе пациентов, получавших лечение, достоверно меньше фиксировалось развитие диабета и депрессии.

Важной новостью для медицинской общественности стало сообщение от FDA, анонсированные 17 августа 2018 г., о том, что ивакафтор (Калидеко) получил одобрение для применения у детей, начиная с возраста 1 год, ранее этот препарат применялся в возрасте 2 лет и старше. Эти оптимистичные результаты исследования ARRIVAL были также представлены в ходе последнего конгресса МВ Сообщества в июне 2018 г. в Белграде [6].

Были представлены очень важные данные для педиатрии. Во-первых, на сайте Фонда кистозного фиброза 07.08.2018 появилась такая информация: патогенетическая терапия муковисцидоза препаратом ОРКАМБИ (lumacaftor/ivacaftor) одобрена для применения в отношении детей в возрасте 2–5 лет [7]. А во-вторых, инновационная терапия постепенно становится доступной и пациентам младшего возраста. Так, результаты 3-й фазы исследования ARRIVAL показали, что Ivacaftor-ивакафтор обладает потенциалом в терапии пациентов в возрасте 12–24 месяцев. В исследование были включены 25 детей с одной из 10 мутаций: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D и R117H. В ходе исследования оценивалась безопасность препарата и его эффективность. Было показано, что после терапии в течение 24 недель уровень хлоридов в потовой жидкости снижался в среднем с 104 ммоль/л до нормальных цифр – 33,8 ммоль/л. Исследователи также выявили, что раннее применение препарата повышало уровень экзокринных панкреатических биомаркеров, которые широко используются для установления ассоциированной с МВ панкреатической дисфункции. Повышался уровень фекальной эластазы, иммунореактивного трипсиногена, амилазы и липазы. В ходе исследования показано, что препарат имеет безопасный профиль.

Американская компания Vertex также предоставила общественности данные об эффективности и безопасности тройной комбинации модуляторов VX-440, VX-152 и VX-659 в сочетании с тезакафтором (VX-661) и ивакафтором. Назначение данной комплексной терапии приводило к достоверному приросту ОФВ1 (до 12%) и снижению содержания хлоридов в потовой жидкости. По данным на 2018 г., в России таргетную терапию получают только два взрослых пациента с МВ.

Результаты 2-й фазы исследования препарата SPX-101, также представленные в рамках конференции, показали, что данная молекула улучшает функцию легких в независимости от генотипа пациента. SPX-101 является маленьким белковым фрагментом, действие которого направлено на эпителиальный натриевый канал (ENaC) в легких и защиту от захвата ионов натрия. Препарат сокращает абсорбцию натрия, позволяя жидкости оставаться на поверхности дыхательных путей, таким образом улучшая мукоцилиарный клиренс. Прибавка по показателю ОФВ1 составила 3,08 и 5,19% в зависимости от принимаемой дозы препарата (60 и 120 мг).

Исследования в этой области будут продолжены. Запуск 3-й фазы планируется в 2019 г.

Из новых диагностических методик сегодня доступно т.н. определение разницы потенциалов. Когда «золотой» стандарт диагностики МВ у пациентов с «мягкими» и «редкими» мутациями на потовой пробе дает либо сомнительный, либо отрицательный результат, что возможно в отношении некоторых больных, успешно применяется этот метод диагностики. В течение 2 часов в сомнительных случаях можно поставить точный диагноз МВ, что очень важно для назначения своевременной базисной муковисцидозной терапии. Методика заключается в следующем: у пациента берут биопсию слизистой оболочки прямой кишки, затем через полученные клетки пропускают короткий электрический разряд. Поскольку у здоровых людей проводимость клеток из-за нормального баланса жидкости отличается в лучшую сторону по сравнению со значительно сниженной проводимостью клеток у больных МВ, эта разница потенциалов и служит диагностическим критерием. Данная методика применяется также для определения чувствительности к новым таргетным препаратам, т.е. можно определиться, есть ли у конкретного больного ответ на данный препарат, или нет.

В РФ помимо стандартов оказания медицинской помощи больным МВ (детям и взрослым), имеющим указательный для врача статус, сегодня создано еще несколько документов: Клинические рекомендации по МВ, Национальный консенсус по МВ, которые имею пока рекомендательный характер [8–10]. Важно отметить, что сегодня в РФ приобретают ведущее значение новые микроорганизмы и грибы в плане развития осложнений и обострений, и разработки новых методов диагностики, и соответствующей терапии. К ним относятся бактерии семейства буркхолдерии сепации, ахромобактер, мальтофилия, группа нетуберкулезных микобактерий, а также плесневые грибы рода аспергиллус. Для нормализации нутритивного статуса проблемным вопросом остается методика ночной гипералиментации с помощью низкопрофильной гастростомы. Несмотря на то что за рубежом этой методикой пользуются довольно широко, для нас это оказалось огромной проблемой не только в психологическом, но и в организационном плане, особенно для детей. Если взрослым пациентам, особенно тем, кто ожидает трансплантации легких (в РФ успешно проведено более 20 трансплантаций легких и более 10 печени), установлено более 30 гастростом, то у детей на всю страну – всего 13, что абсолютно недопустимо: нуждаются в данном методе лечения намного больше пациентов. В перспективе нам предстоит как можно быстрее решить эту проблему. Как показали наши наблюдения, дети за довольно короткий срок (начиная со 2-й недели) стали активно прибавлять в весе, нивелируя его дефицит до нормальных значений, особенно в росте, у них уменьшилось число обострений, повысилась активность и психологический статус.

Принципы базисной терапии

На сегодняшний день незыблемым остается принцип успешного лечения: терапия МВ должна быть комплексной. Она состоит всегда из двух частей: медикаментозной и немедикаментозной, которую врач не должен игнорировать. При МВ важно все, каждая деталь, «мелочей» не бывает [11, 12].

Медикаментозная терапия должна быть подобрана индивидуально для каждого больного согласно возрасту, степени хронической панкреатической недостаточности и имеющимся осложнениям [1, 11, 12]. Комплекс препара-тов должен состоять из следующих позиций:

  • Панкреатические ферменты. Недопустима при МВ замена панкреатических ферментов ни на какие предлагаемые лекарственные формы, кроме капсулированных мини-микросфер, из-за низкой лечебной эффективности при МВ и быстрого развития осложнений в виде диспепсии и потери массы тела. Индивидуальная потребность рассчитывается лечащим врачом и постоянно корректируется в процессе роста ребенка и изменения питания.
  • Урсодезоксихолевая кислота назначается при МВ не столько с лечебной целью, сколько для профилактики развития фиброза и цирроза печени. Доза рассчитывается из 20–30 мг действующего вещества на 1 кг массы тела больного в сутки. Принимается на ночь.
  • Антибиотики. Сложный и объемный раздел терапии. Выбирается препарат, согласно чувствительности микроорганизма в регулярных посевах мокроты и клинической ситуации (обострение или ремиссия). При хроническом высеве (синегнойная палочка, сепация и др. бактерия) – постоянный прием ингаляционных форм для контроля над инфекцией. Целесообразно использование оригинальных препаратов, особенно при тяжелых обострениях заболевания и внутривенном вливании. Как правило, необходимо сочетать одновременно не менее двух антибиотиков, чаще – три-четыре в максимальных дозировках, как рекомендовано в консенсусе по МВ [9].
  • Муколитики. Дорназа α назначается практически с момента постановки диагноза не только с муколитической целью, но и как противовоспалительное средство. При хроническом полипозном синусите добавляется еще одна доза и вводится с помощью специального небулайзера ПАРИсинуса. Также при необходимости индивидуально добавляются препараты ацетилцистеина и амброксола.
  • Витамины обязательно должны приниматься больным ежедневно и в постоянном режиме, в первую очередь жирорастворимые – А, Е, Д и К.
  • Симптоматическая терапия назна-чается каждому больному по индивидуальным показаниям. Бронхолитики в виде ингаляций, глюкортикоиды (таблетки, ингаляции), кардиотропные средства, гепатопротекторы и др.

Немедикаментозная часть комплексного лечения при МВ имеет огромное значение в положительном результате для пациента. Лечащий доктор должен требовать выполнения данных методов терапии.

К ним в обязательном порядке относятся:

  • Кинезитерапия – это основа всего комплекса. Выполнение индивидуальной программы дыхательной гимнастики под руководством опытного кинезитерапевта, ежедневный дренаж бронхиального дерева, физическая и спортивная активность и в целом активный образ жизни служат залогом успешного решения проблем при МВ. Невозможно добиться позитивного результата, игнорируя этот вид терапии при МВ.
  • Специальная калорийная диета и дополнительное питание поддерживают нормальный нутритивный статус пациента, обеспечивая иммунную защиту, стойкость функций внешнего дыхания и общую активность.
  • Контроль психологического статуса необходим не только самому больному, но и всем членам его семьи. Для нормального физического функционирования, социального развития и профессионального роста при таком тяжелом заболевании, как МВ, необходима психологическая поддержка профессионального психолога [13].
  • Особое внимание следует уделять обязательной плановой вакцинации детей с МВ, в рамках Национального календаря прививок, по индивидуальному плану. В первую очередь необходимо вакцинировать МВ пациентов против самых распространенных и клинически значимых возбудителей инфекций: пневмококковая и гемофильная инфекция типа b, коклюш, дифтерия, столбняк, грипп, туберкулез, корь, краснуха, эпидемический паротит [14].

Заключение

МВ сегодня – это образ жизни. Мы должны научить больного и его семью успешно жить с МВ, занимать активную социальную позицию в этом мире по принципу «главное – не болезнь у меня, а Я с болезнью!». При выполнении всех необходимых медикаментозных назначений и немедикаментозных мероприятий ребенку или взрослому с МВ можно гарантировать позитивный прогноз и качественный уровень жизни. И возможно, скоро наступит время, когда нынешнее определение «муковисцидоз» изменится на новое: «…это наследственное аутосомно-рецессивное хроническое заболевание, которое успешно лечится».

Список литературы

1. Муковисцидоз. Под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М., 2014. 672 с.

2. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2016 год. Под ред. С.А. Красовского, А.В. Черняка, А.Ю. Воронковой, и др. М., 2018, 64 с. A register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. 2016. Ed. by Krasovskii S.A., Chernyak A.V., Voronkov A.Y., et al. M., 2018. 64 p. (In Russ.)].

3. Kerem E., Konstan M.W., De Boeck K., et al; Cystic Fibrosis Ataluren Study Group. Ataluren for the treatment of nonsense-mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. Respir. Med. 2014;2:539–47. Doi: 10.1016/S2213-2600(14)70100-6.

4. Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: Shedding Light on Precision Medicine for Cystic Fibrosis. Front. Pharmacol. 2016;7(275):1–20. Doi: 10.3389/fphar.2016.00275.

5. Mouded M., Layish D., Sawicki G.S. Phase 1 Initial Results Evaluating Safety, Tolerability, PK, and Biomarker Data Using PTI-428, A Novel CFTR Modulator in patients with cystic fibrosis. Abstract 187. Pediatric. Pulmonol. 2016;51(Suppl. 45):262–63.

6 Rosenfeld M., Wainwright C.E., Higgins M., et al. Ivacaftor treatment of cystic fibrosis in children aged 12 to <24 months and with a CFTR gating mutation (ARRIVAL): a phase 3 single-arm study. Lancet Respiratory Medicine. 2018;6(7):545–53.

7 https://www.cff.org/News/News-Archive/2018/FDA-Expands-Use-of-Orkambi-to-Children-With-CF-Ages-2-to-5/?linkId=55262311.

8. Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. Минздрав РФ. 2016. 58 с.

9. Национальный консенсус по муковисцидозу. Раздел «Антимикробная терапия». Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2014;93(4):107–22.

10. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22-11-2004 253. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным муковисцидозом.

11. Орлов А.В., Симонова О.И., Рославцева Е.А., Шадрин Д.И. Муковисцидоз (клиническая картина, диагностика, лечение, реабилитация, диспансеризация): учебное пособие для врачей. СПб., 2014. 160 с.

12. Симонова О.И., Томилова А.Ю., Горинова Ю.В., и др. Муковисцидоз. Болезни детского возраста от А до Я. Выпуск 5. М., 2014.

13. Свиридова Т.В., Тимофеева А.М., Симонова О.И., Лазуренко С.Б. Психолого-педагогические аспекты в лечении детей с муковисцидозом. Педиатрическая фармакология. 2014;11(1):60–2.

14. Благовидов Д.А., Костинов М.П., Симонова О.И. и др. Переносимость вакцины против P. aeruginosa у детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития легких. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2016;15(2):55–66.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: О.И. Симонова – д.м.н., проф., зав. отделением муковисцидоза, ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» МЗ РФ, Москва, Россия; e-mail: oisimonova@mai.ru
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.