Введение
Чрезмерное употребление алкоголя является одной из самых актуальных проблем современной медицины. Необходимо уточнение понятия «чрезмерное», т.к. безопасной дозы алкоголя не существует [1]. Гепатотоксичным принято считать количество алкоголя, равное 40–80 г этилового спирта в сутки для мужчин, 20 г – для женщин [2]. Как хроническая алкогольная интоксикация, так и эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах (более 60 г этанола за сутки) вызывают в организме каскад метаболических реакций, оказывающих негативное влияние практически на все органы и системы [3]. При алкогольной зависимости факт наличия алкогольной болезни печени (АБП) регистрируется практически у всех пациентов [4].
Патогенез
Биотрансформация этилового спирта происходит преимущественно в печени [5]. Целесообразно рассматривать два вида воздействия этанола на гепатоциты: прямое и косвенное.
Рассматривая прямое гепатотоксическое действие этанола как слабо поляризованного растворителя отметим, что он действует на фосфолипиды мембран митохондрий и клетки в целом, разрушая их. Повреждение мембран митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени, т.к. последние теряют способность метаболизировать триглицериды [6]. Критическое воздействие на клеточную стенку гепатоцита ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов, в конечном счете – к гибели (некрозу) печеночной клетки.
Косвенное гепатотоксическое действие этанола в первую очередь связано с повреждающим действием ацетальдегида, образующегося в печени из этанола под воздействием алкогольдегидрогеназы и микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС) [7]. Накапливаясь внутри клеток печени, ацетальдегид приводит к усилению перекисного окисления липидов, продукты которого:
- нарушают работу электронно-транспортной цепи митохондрий, стимулируют развитие гипоксии клеток и фиброза печени;
- усиливают разрушительное прямое воздействие этанола на фосфолипиды мембран гепатоцитов, цитокиногенез (интерлейкины-1 и -6, фактор некроза опухоли α), подавляют репарацию ДНК, вызывая воспалительные реакции в печени;
- угнетают НАД-зависимое клеточное дыхание, снижая уровень глутатиона и редокс-потенциала клетки, усиливают окислительное повреждение ткани.
Ацетальдегид образует комплексы с белками клеточных мембран гепатоцитов и цитохромами. Эти комплексы выступают в качестве неоантигенов, индуцируя аутоиммунные реакции [8].
Изменения печени, индуцируемые этанолом, приводят к развитию заболевания, именуемого АБП, которое в своем развитии имеет три стадии: стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени.
Стадия стеатоза АБП не характеризуется наличием клинических проявлений, биохимических маркеров и специфических методов лечения. Стеатогепатит можно заподозрить при наличии цитолитического и/или холестатического синдромов, причем в случае цитолиза уровень сывороточной аспартатаминотрасферазы выше такового аланинаминотрансферазы минимум в 1,5 раза [9]. Цирроз печени – необратимая стадия АБП, на которой максимально важно сохранить качество и продолжительность жизни больного.
Лечение АБП
С учетом многообразия компонентов патогенеза необходим комплексный терапевтический подход к лечению АБП [10].
Первым и обязательным условием служит полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно [11]. Второй обязательный компонент – адекватное поступление питательных веществ (исключение тугоплавких жиров и легкоусвояемых углеводов, необходимо достаточное содержание белка в диете в количестве не менее 1–1,5 г на 1 кг идеальной массы тела) [12].
Что касается медикаментозной терапии, то на первом месте при тяжелой форме алкогольного гепатита (индекс Мэддрея ≥32, MELD ≥18, GAHS ≥8, более 10 норм сывороточных трансаминаз) стоит терапия глюкокортикостероидами. Применение ГКС при АГ обусловлено их блокирующим действием на цитотоксические и воспалительные механизмы развития заболевания [13]. В случае неблагоприятного клинического ответа, оцениваемого по показателю индекса Лилль на 7-й день от начала приема глюкокортикостероидов, рекомендовано заменить преднизолон на пентоксифиллин [14].
В случае отсутствия тяжелого гепатита и соответствия потребности в стероидной терапии следует рассмотреть другие препараты, способные воздействовать на патогенез АБП.
Патогенетические процессы, обусловленные хронической алкогольной интоксикацией, рассматриваются как защитно-приспособительные, в основе которых лежит митохондриальная дисфункция, а именно изменения в сукцинат-управляемом дыхании [15]. Ситуацию возможно корректировать применением антиоксидантов [16]. Компенсаторный механизм способен поддерживать нормальную продукцию энергии в клетке при достаточном содержании в митохондриях субстрата окисления – янтарной кислоты [17].
Янтарная кислота участвует в энергообеспечении и восстанавливает НАД-зависимое клеточное дыхание, повышает устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов. В условиях ишемии выделяемая гепатоцитами янтарная кислота выступает как паракринный агент и через рецепторы SUCNR1 активирует клетки Ито печени, основной задачей которых является ее регенерация [18]. Таким образом, реализуются антиоксидантный, цитопротективный (гепатопротективный) и регенеративный эффекты янтарной кислоты.
Другим соединением с выраженным гепатопротективным эффектом является аминокислота метионин. Под влиянием фермента метионинаденозилтрансферазы метионин трансформируется в S-аденозилметионин, участвующий в синтезе холина, лецитина и других фосфолипидов.
С учетом терапевтических свойств сукцината и метионина, а также разных точек приложения этих соединений рационально комплексное использование указанных веществ при лечении АБП. В Российской Федерации имеется зарегистрированный и одобренный к клиническому использованию оригинальный инфузионный полиионный сукцинат-метиониновый комплекс на основе янтарной кислоты, имеющий торговое название Ремаксол®.
В его состав входят и другие активные компоненты: N-метилглюкамин (меглумин), инозин (рибоксин), никотинамид и электролиты – натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид.
Действие меглумина определяется как противовоспалительное и иммуномодулирующее. Он стимулирует выработку интерферона γ Т- и В-лимфоцитами (с нормализацией соотношения между субпопуляциями Т-клеток – ингибированием аутоиммунного компонента), что способствует повышению его содержания в тканях, особенно содержащих лимфоидные элементы [19].
Следующий компонент полиионного комплекса – рибоксин, он служит предшественником пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата, активирует аденозиновые А2А-рецепторы. Рибоксин стимулирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, способствует активации ксантиндегидрогеназы и ингибированию ксантиноксидазы, снижает активность процесса перекисного окисления липидов, потенцируя антиоксидантное действие инфузионного комплекса [20].
Никотинамид также участвует в окислительно-восстановительных реакциях, выступая субстратом для синтеза НАД и никотин-аденин-динуклеотидфосфата в качестве акцептора и переносчика протонов в дыхательной цепи, активирует НАД-зависимые ферментные системы, как запускающие процесс репарации гепатоцитов, так и обеспечивающий его энергетический ресурс [21].
В терапии АБП немаловажны утилизация продуктов обмена алкоголя (детоксикация), нормализация электролитного и кислотно-щелочного баланса внутренней среды организма пациента. Данную функцию здесь выполняет физиологический раствор хлорида натрия с растворенным адекватным количеством солей калия и магния.
Таким образом, действие комплекса охватывает все звенья патогенеза АБП. Для оценки фактического действия сукцинат-метионинового комплекса на живой организм был проведен ряд исследований.
В 2010 г. научная группа под руководством Н.В. Сивака путем экспериментального изучения действия препарата на лабораторных животных установила, что препарат обладает антигипоксическими, детоксицирующими, а также печеночно-почечными защитными свойствами в отношении выраженной интоксикации этанолом и при этом имеет благоприятный профиль безопасности [22].
Исследованием И.А. Шикаловой и соавт. (2012) доказано благоприятное действие комплексных лекарственных средств на основе янтарной кислоты при курсовом применении лицами с тяжелой алкогольной интоксикацией и токсической гепатопатией в сочетании с метаболическими нарушениями [23].
Следующее клиническое исследование (2012), проведенное под руководством В.В. Шилова и И.А. Шикаловой, показало, что у лиц с острой алкогольной интоксикацией и алкогольным стеатогепатитом различной степени тяжести сукцинат-метиониновый комплекс достоверно снижает частоту печеночной энцефалопатии и имеет бóльшую гепатопротективную эффективность при прочих равных условиях по сравнению с адеметионином [24, 25].
В том же году Н.А. Бохан и соавт. отметили быстрое улучшение ряда биохимических показателей (уровней печеночных трансаминаз, общего и прямого билирубина) при инфузионном введении изучаемого состава [26].
В 2013 г. другая группа ученых, возглавленная Н.К. Мазиной, при схожих условиях эксперимента обнаружила достоверное снижение выраженности не только цитолитического, но и холестатического синдромов [27].
Двумя годами позже И.Е. Гридчик и соавт., опираясь на результаты собственных клинических наблюдений, рекомендовали включение препарата в схему поддерживающей терапии при циррозе печени. Использование комплекса повышало эффективность лечения, что проявилось уменьшением выраженности печеночной недостаточности (переход из класса С в класс В по шкале Child–Pugh) [28].
В 2016 г. были представлены результаты работы М.А. Винниковой и соавт., которые содержат заключение о достоверных гепатопротекторных и детоксикационных эффектах того же лекарственного средства, оказываемого к 20-м суткам лечения больных алкогольным стеатогепатитом. Также показаны значительные положительные изменения липидного обмена (повышение концентрации липопротеидов высокой плотности к 7-м суткам лечения) и нормализующее влияние препарата на процессы тканевого дыхания. Никаких побочных эффектов отмечено не было [29].
Последнее исследование по использованию Ремаксола было опубликовано в 2019 г. Р.Р. Мязиным и Д.Н. Емельяновым, которые еще раз подтвердили, что применение курсовой терапии препаратом при АБП привело к значительному снижению уровня перекисного окисления липидов, восстановлению системы антиоксидантной защиты, уменьшению проявлений цитолиза, холестаза и улучшению липидного спектра крови, а также улучшило субъективное состояние пациентов [18].
Заключение
Обобщив всю представленную в данном обзоре информацию, можно сделать вывод: при лечении АБП в условиях алкогольной абстиненции необходима качественная нутритивная поддержка, а также адекватная патогенетическая терапия состояния. Препарат Ремаксол®, представляющий собой полиионный сукцинат-метиониновый комплекс на основе янтарной кислоты, оказывает выраженное гепатопротективное действие, ослабляет симптомы холестаза и токсемии, нормализует процессы тканевого дыхания, положительно влияет на липидный обмен при фактическом отсутствии выраженных побочных эффектов. Комплекс рекомендуется к использованию в качестве терапии первой линии в схемах лечения пациентов с нетяжелым алкогольным стеатогепатитом (индекс Мэддрея <32, MELD <18, GAHS <8) и циррозом печени алкогольного генеза. Длительность терапии определяется индивидуальными показателями и зависит от степени выраженности поражения печени.
В среднем курс лечения составляет от 3 до 12 дней, доза – от 400 до 800 мл в сутки. Важно соблюдать оптимальную скорость введения препарата – 40–60 капель (2–3 мл) в минуту, этим обеспечивается как минимизация возможных побочных явлений, так и оптимальное дозированное поступление препарата в организм пациента. К ограничениям к применению препарата относятся индивидуальная непереносимость его компонентов, беременность, период лактации и детский возраст. Осторожность требуется от больных нефролитиазом, подагрой и гиперурикемией [30].
