Печени отводится важная роль в метаболизме липидов. Находясь на пути транспортного потока пищевых компонентов липидной природы – жирных кислот и их эфиров, приносимых из тонкой кишки по воротной вене, печень регулирует их поступление в системную циркуляцию.
В митохондриях гепатоцитов часть жирных кислот подвергается бета-окислению с образованием молекул АТФ. Другая часть жирных кислот расходуется на синтез триглицеридов. Помимо этого в печени происходит синтез холестерина. В составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) триглицериды высвобождаются из гепатоцитов в кровоток. После утилизации части триглицеридов периферическими тканями ЛПОНП превращаются в липопротеиды низкой плотности и вновь улавливаются печенью.
Таким образом, в печени здорового человека постоянно присутствует некоторое количество липидов различных типов, на долю которых приходится не более 0,8–1,5 % ее массы. Они представлены преимущественно триглицеридами, в меньшей степени – холестерином и фосфолипидами и не определяются при световой микроскопии.
Липиды становятся заметными под микроскопом в виде капельных включений, если их содержание превышает 2–3 % массы печени; в этом случае можно говорить о развитии жировой дистрофии или стеатоза печени. Максимальное зарегистрированное содержание жира в печени составляло 24 % от ее массы.
В физиологических условиях небольшое транзиторное повышение содержания липидов в печени (в виде капель среднего размера в цитоплазме гепатоцитов) может быть отмечено после употребления жирной пищи и алкоголя. При чрезмерном накоплении липидов в печени развивается патологический процесс, обозначаемый термином “жировая болезнь печени” (ЖБП).
Этиопатогенез и распространенность ЖБП
Накопление жиров – наиболее распространенное изменение клеток печени в ответ на различные повреждения, поэтому ее жировая дистрофия, как правило, выступает не в качестве самостоятельного заболевания, а как составляющая различных патологических процессов.
Причины развития ЖБП разнообразны, и нередко отмечается их комбинированное воздействие. Наиболее распространены факторы “приобретенного характера”, в первую очередь повышенное питание и сопутствующее ему ожирение (табл. 1). Большое значение имеют также нарушения кишечного пищеварения и всасывания, дефицит нутриентов. Так, жировая дистрофия печени может развиваться на фоне целиакии.
Формирование стеатоза печени при длительном парентеральном питании объясняется несбалансированными составом и скоростью поступления энергетических субстратов (глюкозы и липидных эмульсий) в кровоток, что приводит к избыточному накоплению и синтезу новых триглицеридов в гепатоцитах.
Эндокринные расстройства, сопровождающиеся снижением скорости метаболических процессов, и состояния гипоксии также способствуют патологическому накоплению липидов в печени.
Стеатоз печени, развивающийся на фоне неизменяемых предрасполагающих факторов врожденного характера, можно рассматривать как болезнь накопления (тезаурисмоз). Развитие тезаурисмозов связано с метаболическими дефектами, как правило приводящими к замедленному выделению липидов из клеток печени в системный кровоток. К числу такого рода факторов развития стеатоза печени относятся:
- абеталипопротеинемия;
- накопление эфиров холестерина;
- непереносимость фруктозы;
- галактоземия;
- гликогенозы;
- гомоцистинурия;
- гипо-альфа-липопротеинемия;
- муколипидоз;
- муковисцидоз;
- болезнь Ниманна–Пика;
- сфинголипидоз;
- тирозинемия;
- болезнь Вебера–Кристиана;
- болезнь Вильсона.
Воздействие некоторых лекарств и ядовитых веществ, особенно при длительном приеме, приводит к повреждению митохондрий, нарушению клеточного дыхания и процесса бета-окисления жирных кислот (табл. 2). При этом реакция поврежденной печени может принимать характер жировой дистрофии.
Одной из наиболее распространенных и клинически значимых причин развития жировой дистрофии печени и ее сопутствующего воспаления является хроническое злоупотребление алкоголем. Жировая дистрофия (стеатоз) – одна из форм алкогольной болезни печени. Непосредственной причиной развития стеатоза под воздействием этанола является угнетение функции митохондрий, нарушение их целостности, что приводит к снижению активности бета-окисления жирных кислот. Кроме того, нарушаются выработка липопротеинов и выделение ЛПОНП из гепатоцитов.
Распространенность ЖБП составляет в среднем 20–23 % и варьируется в пределах от 3 до 58 % в зависимости от исследуемой популяции. Риск развития стеатоза печени в большей степени коррелирует с избыточной массой тела, чем с употреблением этанола. При сочетании избыточной массы тела с приемом алкоголя риск развития стеатоза достигает 60 %.
Определение и патогенез неалкогольной ЖБП
Неалкогольная ЖБП выделена как самостоятельная нозологическая единица и протекает в двух основных формах:
- стеатоз печени;
- неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
В качестве синонимов термина “неалкогольная жировая болезнь печени” можно рассматривать обозначения “метаболический стеатоз” и “метаболический стеатогепатит”.
Термин “неалкогольный стеатогепатит” введен в 1980 г. Ludwig J. и соавт. для обозначения хронического заболевания печени, не связанного с употреблением этанола, но имеющего гистологическую картину, сходную с алкогольным гепатитом. Вообще впервые гистологическая картина ЖБП описана Thaler H. в 1962 г., однако в то время автор не ставил задачу разделения жировой болезни на алкогольную и неалкогольную. В процессе дальнейшего наблюдения у пациентов, страдающих ожирением и сахарным диабетом, были зарегистрированы случаи трансформации жировой дистрофии в тяжелый фиброз и цирроз печени.
Согласно современным представлениям, неалкогольная ЖБП рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома. Понятие “метаболический синдром”, несмотря на отсутствие такого диагноза в МКБ-10, все более активно применяется в клинической практике.
Основными составляющими метаболического синдрома служат такие взаимосвязанные нарушения, как абдоминально-висцеральное ожирение, сахарный диабет типа 2, дислипидемия, артериальная гипертензия, ранний атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, поликистозная болезнь яичников, и ряд других патологических состояний. Общей патогенетической основой этих расстройств служит феномен инсулинорезистентности. У 83 % пациентов с НАСГ отмечается избыточная масса тела, у 50 % – дислипидемия, у 5 % – сахарный диабет типа 2.
В развитие НАСГ вносят вклад различные экзогенные и эндогенные факторы, действие которых может суммироваться или взаимно усиливать друг друга.
Для объяснения патогенеза НАСГ выдвинута гипотеза “двух толчков”. “Первый толчок” – развитие стеатоза печени, как правило, вследствие чрезмерного употребления калорийной пищи, избыточной массы тела и развития инсулинорезистентности, при которой снижается скорость бета-окисления жирных кислот в печени и возрастает синтез ЛПОНП.
“Второй толчок” развивается вследствие избыточной мобилизации свободных жирных кислот из периферических депо липидов и их притока в гепатоциты. Причиной этого явления служит снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки, что в конечном итоге ведет к повышению скорости липолиза в жировой ткани с возрастанием концентрации свободных жирных кислот в крови (биохимический цикл Рэндла).
В состоянии стеатоза гепатоциты становятся высокочувствительными к окислительному стрессу. Это приводит к лавинообразному нарастанию продукции свободных радикалов, развитию окислительного стресса, активации перекисного окисления липидов. Образующиеся при этом продукты (малоновый альдегид, 4-гидроксиноненал) вызывают тяжелые повреждения клеток.
В условиях окислительного стресса происходит выброс цитокинов, обладающих провоспалительным и профибротическим действием, к числу которых относятся фактор некроза опухоли альфа, трансформирующий фактор роста бета, интерлейкины 6 и 8. В гепатоцитах снижается синтез АТФ, изменяется функция макрофагов (в частности, возрастает их чувствительность к эндотоксинам). Эти процессы сопровождаются повышением скорости гибели клеток и развития фиброза печени.
Весьма важную роль в патогенезе НАСГ играет генетическая предрасположенность. Изменения затрагивают гены, регулирующие процессы окисления жирных кислот, окислительное равновесие в клетке и выработку фактора некроза опухоли альфа.
Клиническая картина и диагностика неалкогольной ЖБП
Большинство пациентов, страдающих неалкогольной ЖБП (65–80 %), – женщины. Средний возраст больных на момент установки диагноза составляет 50 лет. Проявления НАСГ неспецифичны и не соответствуют степени его активности. Наиболее распространенным симптомом является астения. Реже отмечаются чувство тяжести, ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, не имеющие отчетливой связи с какими-либо провоцирующими факторами. У 50–75 % больных обнаруживается увеличение размеров печени, в ряде случаев – увеличение селезенки. Диспепсические явления, кожный зуд, желтуха, “печеночные знаки”, признаки портальной гипертензии (увеличение селезенки, асцит) выявляются преимущественно на стадии цирроза.
Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90 % больных НАСГ. Как правило, уровень сывороточных трансаминаз превышает не более чем в 4 раза верхнюю границу нормы. Выраженность цитолиза не имеет достоверной связи с выраженностью стеатоза и фиброза печени. У 30–60 % больных НАСГ отмечается повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и
гамма-глутамилтранспептидазы (гамма-ГТ) – как правило, не более чем двукратное. В редких случаях наблюдается небольшая гипербилирубинемия.
Инструментальные методы (ультразвуковое исследование и компьютерная томография) позволяют верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценивать степень стеатоза печени, выявлять признаки формирования портальной гипертензии. При эзофагогастродуоденоскопии возможно обнаружение варикозного расширения вен пищевода при трансформации НАСГ в цирроз печени.
Морфологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов – преимущественно в перицентральной (3-й) зоне ацинуса. Патологическое накопление жира выглядит как крупные одиночные липидные капели в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки. Отмечается также баллонная дистрофия гепатоцитов. Воспалительная реакция, как правило, мягкая, представлена преимущественно внутридольковыми инфильтратами, состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Мэллори обнаруживаются не во всех случаях и в количестве, меньшем, чем при алкогольном гепатите. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) в ранней стадии выявляется в 3-й зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. При выявлении мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3-й зоне ацинуса, наличии явлений холангита или пролиферации желчных протоков, признаков вено-окклюзионной болезни диагноз НАСГ сомнителен.
Для оценки степени активности НАСГ и стадии фиброза печени применяется классификация Brunt Е. (1999, 2002; табл. 3 и 4).
Установлено, что 4 стадия фиброза печени сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. Это существенно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в цирроз печени.
При установлении диагноза НАСГ необходимо еще раз взвесить данные анамнеза и осмотра пациента, сопоставив их с таковыми дополнительных исследований. Типичные патологические признаки, которые можно обнаружить у больных НАСГ, представлены в табл. 5. Важно исключить другие причины поражения печени, такие как вирусный, аутоиммунный гепатит, алкогольная ЖБП, гемохроматоз.
В целом неалкогольная ЖБП характеризуется относительно доброкачественным течением. Для стеатоза – самой благоприятной формы болезни – как правило, свойственно стабильное, непрогрессирующее течение.
НАСГ у 20–37 % больных прогрессирует с развитием выраженного фиброза печени; из них у 20 % в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. На этапе цирротической трансформации описаны случаи развития гепатоцеллюлярной карциномы. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60–80 % криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ.
Лечение неалкогольной ЖБП
Необходимость активного лечебного вмешательства возникает только в отношении пациентов с прогрессирующим НАСГ или высоким риском прогрессирования заболевания (высокая активность воспаления и выраженный фиброз по данным биопсии печени).
Лечение необходимо начинать с отмены препаратов, обладающих потенциальной способностью вызывать стеатоз печени.
Эффективным и безопасным признано снижение массы тела не более чем на 1,6 кг/нед, что достигается при суточной калорийности пищи 25 кал/кг и активных физических упражнениях.
Главной задачей фармакотерапии НАСГ служит предотвращение развития и прогрессирования фиброза печени. В этом отношении доказана эффективность трех лекарственных средств:
- эссенциальных фосфолипидов (активный компонент – полиненасыщенный фосфотидилхолин — ПФХ);
- силимарина;
- урсодеоксихолевой кислоты.
Антифиброгенное действие ПФХ неоднократно продемонстрировано в экспериментах и клинических исследованиях, в т. ч. в работах Lieber C.S., представленных в 2005 г. в Лос-Анжелесе на 56-й Сессии Американской Ассоциации по изучению болезней печени, и основано на способности данного вещества стимулировать активность коллагеназы, расщепляющей новообразующийся коллаген.
В экспериментах показана способность силимарина подавлять процесс превращения клеток Ито в печеночные миофибробласты, продуцирующие межклеточный матрикс.
Антифибротический эффект урсодеоксихолевой кислоты продемонстрирован при алкогольной ЖБП. Ее прием в дозе 13–15 мг/кг массы тела (максимально до 20–25 мг/кг) можно рекомендовать при холестатическом типе течения заболевания.
С учетом большого значения окислительного стресса и продукции свободных радикалов в стимуляции развития печеночной соединительной ткани при ЖБП патогенетически оправдано назначение препаратов с антиоксидантным потенциалом. Этот вопрос нуждается в дальнейшем подробном изучении. Механизм действия антиоксидантов заключается в стимуляции фермента супероксиддисмутазы, угнетении липоксигеназы, уменьшении продукции малонового альдегида, повышении запасов восстановленного глутатиона.
На сегодняшний день продолжает привлекать внимание возможность назначения в качестве антиоксидантов препаратов эссенциальных фосфолипидов (Эссенциале форте Н) и силимарина. В экспериментальных работах и отдельных наблюдениях показана способность этих веществ, а также витаминов С и Е вызывать регресс фиброза при НАСГ.
По данным Ohbayashi H., назначение ПФХ пациентам с НАСГ в течение 12 месяцев приводило к существенному снижению уровней трансаминаз и гамма-ГТ уже в течение первых 4 недель лечения.
Однако в отношении витаминов-антиоксидантов большинство исследователей занимают скептическую позицию. В клинических условиях при использовании в течение 12 месяцев витамина Е (300 мг/сут) существенный эффект отсутствовал, несмотря на то что в эксперименте было продемонстрировано его мощное противовоспалительное и антифибротическое действие.
Аторвастатин в дозе 10 мг/сут эффективно предотвращал прогрессирование НАСГ при наличии гиперлипидемии. Клофибрат не демонстрировал подобной эффективности. Гемфиброзил в дозе 600 мг/сут снижал мобилизацию свободных жирных кислот из жировых депо, что сопровождалось снижением сывороточных трансаминаз. Однако вопрос широкого применения гиполипидемических средств при НАСГ остается открытым в связи с наличием у этих препаратов потенциальных гепатотоксических эффектов и достаточно высоким риском развития внепеченочных побочных явлений.
С целью лечения НАСГ был предложен бетаин, функционирующий совместно с холином. Последний играет важную роль в мобилизации триглицеридов из гепатоцитов, т. к. он “использует” нейтральные жиры для выработки транспортных фосфолипидов. Бетаин необходим для деметилирования холина и поддержания запасов S-аденозилметионина в гепатоцитах. Назначение бетаина больным НАСГ по 20 г/сут в течение года сопровождалось снижением активности трансаминаз и выраженности воспаления в печени. Однако применение бетаина при неалкогольной ЖБП не получило дальнейшего развития.
Недостаточно надежные результаты у больных ЖБП получены при назначении в течение трех месяцев N-ацетилцистеина (в дозе 1 г/сут), являющегося предшественником глутатиона: отмечалась нормализация трансаминаз без существенной гистологической динамики.
У пациентов с доказанной инсулинорезистентностью применение лекарственных препаратов, повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов, может привести к улучшению течения ЖБП. К числу таких лекарственных средств относится метформин – препарат из группы бигуанидов, способный угнетать глюконеогенез и синтез липидов в печени, а также непосредственно воздействовать на инсулиновый рецептор, улучшая перенос глюкозы в клетки. Метформин обладает также центральным аноректическим действием. В экспериментах на животных применение этого препарата приводило к исчезновению цитолиза, уменьшению выраженности стеатоза печени, гистологической активности НАСГ. Его влияние на фиброз печени остается предметом исследований. В клинических исследованиях метформин не оказывал при НАСГ выраженного положительного действия.
Тиазолидиндионы (глитазоны, инсулиновые сенситайзеры) селективно повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину. Эти препараты благодаря связыванию с ядерными рецепторами, активируемыми пероксисомальным пролифератором гамма (PPARгамма), повышают скорость окисления жирных кислот, стимулируют активность клеточного транспортера глюкозы. Применение глитазонов второго поколения (пиоглитазон, росиглитазон) у больных НАСГ в течение 3–12 месяцев приводило к достоверному улучшению биохимических показателей крови, уменьшению стеатоза и выраженности некро-воспалительных изменений в печени.
Из числа всех перечисленных лекарственных средств достаточно универсальными и безопасными представляются препараты эссенциальных фосфолипидов, способные, по имеющимся данным, тормозить развитие фиброза и снижать воспалительную активность при НАСГ. Эти препараты содержат т. н. эссенциальные (незаменимые) полиненасыщенные жирные кислоты, главным образом линолевую (около 70 %), а также линоленовую и олеиновую. Главный активный ингредиент ПФХ — 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин. Эссенциальные фосфолипиды имеют высокую биодоступность при пероральном введении и обладают сродством к мембранным структурам гепатоцитов и эндотелию синусоидов. Они встраиваются в липидный бислой мембран, обеспечивая им свойство текучести и пластичности. При недостаточном содержании в мембранах этих веществ невозможна полноценная работа рецепторов и ионных насосов. Эссенциальные фосфолипиды способны нейтрализовать продукты перекисного окисления и нитриты.
Все эти эффекты определяют лечебный потенциал эссенциальных фосфолипидов при болезнях печени, сопровождающихся активацией процессов перекисного окисления и повреждениями мембран, в частности при НАСГ. Кроме того, стимуляция триглицерид-липазы гепатоцитов под действием ПФХ способствует высвобождению жирных кислот в кровоток и уменьшению стеатоза печени. Фосфолипиды также угнетают ацил-коэнзим А: холестеринацилтрансферазу – фермент, способствующий накоплению холестерина в печени. Наиболее известен препарат Эссенциале форте Н, характеризующийся наиболее высоким содержанием активного компонента ПФХ: 93 % – в ампулированной форме и около 70 % – в капсулах. При НАСГ целесообразно начинать лечение с назначения инъекционной формы Эссенциале форте Н с последующим переходом на пероральный прием препарата в капсулах. Эссенциале форте Н следует применять длительно (не менее 3 месяцев), т. к. именно при продолжительном приеме прослеживаются его антифибротический и противовоспалительный эффекты.
