Неоспоримые достижения в области лучевого и лекарственного лечения рака молочной железы (РМЖ), в первую очередь адъювантной терапии, которые нивелируют в ближайшей и отдаленной перспективе какие-либо преимущества агрессивного хирургического подхода, возведенные в свою максимальную степень в середине 1960-х работами Urban J. [1], направляют современные исследования ученых в сторону дальнейшей минимизации хирургической травмы.
Современные стандарты хирургического лечения ранних стадий РМЖ включают в себя органосохранное лечение (удаление опухоли) и диагностическое вмешательство на регионарном лимфоколлекторе – биопсию «сторожевого» лимфоузла (СЛУ) [2].
Все еще не сформировалось окончательное представление о том, какую роль играют регионарные лимфатические узлы при РМЖ – «инкубатора» для опухолевых клеток, удалив который можно предотвратить дальнейшую диссеминацию опухоли, или «индикатора» уже свершившегося процесса системного распространения болезни, удалив который, мы лишь уточняем прогноз заболевания и показания к адъювантному системному лечению [3].
Распространение тенденции к проведению неоадъювантной лекарственной терапии резектабельного РМЖ также ставит дополнительные задачи перед адекватным стадированием и ре-стадированием пациентов соответственно на каждом этапе – до начала какого-либо медицинского вмешательства, а также при оценке эффекта неоадъювантной терапии [4].
Так, по данным Giuliano А. и соавт., которые провели крупное рандомизированное исследование III фазы (Рандомизированное исследование Z0011 American College of Surgeons Oncology Group) c участием 901 больных РМЖ, подмышечная лимфаденэктомия (ПЛАЭ) у больных с метастазами в СЛУ не приводила к дополнительному улучшению как безрецидивной, так и общей выживаемости. При медиане периода наблюдения 6,3 года 5-летняя общая выживаемость составила 91,8% в группе больных, которым была выполнена ПЛАЭ, и 92,5% – в группе больных, которым была выполнена только биопсия СЛУ (БСЛУ). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 82,2% в группе больных, которым была выполнена ПЛАЭ, и 83,9% – в группе больных, которым была выполнена только БСЛУ. Отношение риска смерти после поправок на возраст и проведение адъювантной терапии в группах составило 0,87 (90% ДИ 0,62–1,23) и оказалось статистически незначимым [5]. Более того, по результатам этого же исследования было показано, что частота локальных и регионарных рецидивов (несмотря на вероятность наличия метастазов в несторожевых лимфатических узлах) также остается весьма низкой (0,9% и 0,5% в группах БСЛУ и ПЛАЭ соответственно) и не отличается между группами только БСЛУ и ПЛАЭ [5].
Результаты этой работы, а также нескольких других аналогичных работ [6–8] привели к постепенному изменению клинической практики в отношении локорегионарного лечения ранних стадий РМЖ. Манипуляции на подмышечной области у больных без клинически определяемых метастазов признаны исключительно диагностическими и, по сути, определяющими показания к адъювантной лекарственной терапии. И современные рекомендации многих национальных профессиональных онкологических обществ не рекомендуют большинству пациентов выполнять ПЛАЭ после БСЛУ. Например, рекомендации NCCN «освобождают» от ПЛАЭ больных с опухолью T1 или T2, у которых метастазы выявлены не более чем в 2 сторожевых лимфоузлах, которым планируется органосохранная операция с последующей лучевой терапией и которым ранее не проводилась неоадъювантная химиотерапия (так называемые критерии исследования Z001). Эти пациенты составляют значительную часть, если не большинство больных ранним РМЖ.
С учетом того, что даже такая мини-инвазивная манипуляция на подмышечном лимфоколлекторе иногда сопровождается хирургическими осложнениями (лимфорея, лимфостаз, парестезии и т.д.) [9, 10] и носит исключительно диагностический характер, широко изучаются различные способы заменить БСЛУ неинвазивными способами диагностики: УЗИ в различных режимах, магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или сочетание ПЭТ и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) и т.д.
Предоперационные способы визуализации в ранней диагностике метастазов в регионарных лимфоколлекторах при раке молочной железы
Для предоперационной диагностики состояния регионарных (в первую очередь аксиллярных) лимфоколлекторов исследованы различные неинвазивные способы визуализации. Так, например, рентгеновская маммография, которая используется как основной способ диагностики РМЖ, также может в ряде случаев выявлять увеличенные лимфатические узлы в аксиллярной впадине. Тем не менее, как правило, при маммографии подмышечные лимфоузлы не визуализируются полностью, и этот способ не является достаточно точным и эффективным средством обнаружения клинически не определяемых лимфатических узлов.
Другими способами детекции метастазов в клинически не увеличенных аксиллярных лимфатических узлах остаются УЗИ, МРТ, ПЭТ или ПЭТ-КТ.
Эти диагностические методы изучались для предоперационного стадирования больных РМЖ, однако, к сожалению, сведений о диагностической точности и клинической полезности МРТ для этих целей в литературе немного [11–19].
ПЭТ и ПЭТ-КТ демонстрируют хорошие результаты для выявления отдаленных метастазов, однако относительно недавно проведенные исследования не рекомендуют ПЭТ или ПЭТ-КТ для первичной оценки состояния аксиллярного лимфоколлектора.
Так, в относительно недавно проведенном мета-анализе Cooper и соавт. [19] проанализировали 35 исследований, среди которых 26 исследований были посвящены ПЭТ и 9 – МРТ. Из 7 исследований, оценивающих ПЭТ-КТ (n=862), медиана чувствительности метода составила 56% (95% ДИ 44–67%], а медиана специфичности 96% (95% ДИ 90–99%). Из 19 исследований, оценивающих только ПЭТ (n=1729), медиана чувствительности составила 66% (95% ДИ 50–79%), а медиана специфичности – 93% (95% ДИ 89–96%). ПЭТ менее эффективна при микрометастазах: медиана чувствительности составила 11% (95% ДИ 5–22%) для микрометастазов (≤2 мм; 5 исследований; n=63) и 57% (95% ДИ 47–66%) для макрометастазов (>2 мм; 4 исследования; n=111). Хотя самые маленькие метастатические узлы, обнаруженные с помощью ПЭТ, имеют размеры 3 мм, иногда на ПЭТ не удавалось обнаружить некоторые узлы размерами более 15 мм. В 5 исследованиях, оценивающих МРТ с использованием сверхмалых суперпарамагнитных частиц оксида железа (ССПОЖ) (n=93), медиана чувствительности составила 98% (95% ДИ 61–100%) и медиана специфичности – 96% (95% ДИ 72–100%). В 3 исследованиях МРТ с использованием производных гадолиния для контрастного усиления (n=187) медиана чувствительности метода составила 88% (95% ДИ 78–94%) и медиана специфичности – 73% (95% ДИ 63–81%). МРТ с усилением ССПОЖ продемонстрировала тенденцию к более высокой чувствительности и специфичности, чем МРТ с усилением производными гадолиния. Авторы приходят к выводу, что ПЭТ и МРТ имеют более низкую чувствительность и специфичность, чем БСЛУ и ограниченная ПЛАЭ (так называемая 4-узловая биопсия), но связаны с меньшим количеством побочных эффектов. Включенные исследования показали, что значительно более высокую медиану чувствительности имеет МРТ, чем ПЭТ, при этом МРТ с усилением ССПОЖ обеспечивает самую высокую чувствительность. Однако чувствительность и специфичность ПЭТ и МРТ сильно различались между собой, а исследования МРТ были относительно небольшими по количеству пациенток и различались методикой выполнения, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью [19].
Предоперационное ультразвуковое исследование в ранней диагностике метастазов в регионарных лимфоколлекторах
Подмышечные лимфатические узлы (ЛУ) дренируют до 95% лимфы, оттекающей от молочных желез [20, 21], так что уточнение статуса именно этого лимфоколлектора при помощи неинвазивных методик остается ключевой задачей. На протяжении последних 20 лет, по мере совершенствования УЗ-оборудования и накопления опыта применения данного метода в ранней диагностике поражения регионарных ЛУ, разрабатывалась УЗ-семиотика метастазирования в ЛУ при клинически (т.е. в первую очередь пальпаторно) не измененных ЛУ [22]. Благодаря такой уточняющей диагностике удается снизить число избыточных процедур БСЛУ от 14 до 29% [23, 24]. Казалось бы, успех метода очевиден: УЗИ регионарного лимфоколлектора c использованием стандартных критериев подозрения на метастатическое поражение и тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) подозрительного узла позволяет идентифицировать когорту пациентов, которым возможно сразу проводить ПЛАЭ или даже начинать неоадъювантное лечение с последующим проведением ПЛАЭ. Но какова потребность выполнения БСЛУ у больных с УЗИ-негативными (т.е. у которых отсутствуют признаки метастатического поражения) подмышечными ЛУ? Иначе говоря, существует ли необходимость выполнять БСЛУ больным при отсутствии УЗ-признаков метастатического поражения регионарного лимфоколлектора? Попробуем найти ответ на этот вопрос в ранее опубликованных исследованиях. Так, Holwitt D. и соавт. [24] приводят данные исследования 256 больных, которым перед операцией выполняли УЗИ аксиллярных ЛУ. Большая часть больных имели опухоль T1–T2 и были кандидатами для органосохранной операции. ЛУ подмышечной области описывали, как неизмененные или подозрительные в отношении метастазов, используя при этом стандартные критерии, – генерализованное или локальное утолщение коркового слоя, различие в размерах одного или нескольких ЛУ в сравнении с остальными, округлая форма и исчезновение жировой ткани в воротах ЛУ. Были получены следующие весьма интересные результаты: из 256 больных без клинических (т.е. пальпаторных) признаков метастазирования в подмышечные ЛУ, по данным УЗИ, было выявлено 110 (43%) больных с подозрением на метастазы в ЛУ. У пациентов с подозрением на метастазы в ЛУ выполнена ТАБ подозрительных узлов, которая оказалась положительной (т.е. обнаружены клетки злокачественной опухоли) у 74 (67% направленных на ТАБ) больных и негативной – у 36 (33%) больных. Далее всем больным выполняли либо БСЛУ, либо ПЛАЭ; таким образом, для всех больных имеется финальная гистологическая верификация состояния подмышечного лимфоколлектора. Из 74 больных, у которых по данным ТАБ были выявлены метастазы на предоперационном этапе, у 2 больных по данным гистологического исследования опухоли в ЛУ не обнаружили, что авторы публикации объясняют проведенной неоадъювантной химиотерапией. А из 67 больных, у которых по данным ТАБ опухоли в регионарных ЛУ не было, у 9 (13%) больных по данным гистологического исследования были обнаружены метастазы. На наш взгляд, наиболее важные результаты были получены в подгруппе больных, у которых не было выявлено УЗ-признаков регионарного метастазирования и, соответственно, не проводилась ТАБ. У 125/146 по данным морфологического исследования действительно не выявлены опухолевые клетки в регионарных лимфоузлах, но у 21 (14,4%) были выявлены метастазы в аксиллярных ЛУ [24]. Таким образом, чувствительность и специфичность только УЗИ аксиллярной области составили 79% и 81% соответственно. Чувствительность и специфичность ТАБ/core-биопсии составили 89% и 93% соответственно. Общая комбинированная чувствительность и специфичность ТАБ под контролем УЗИ составили 71% и 99% соответственно, с отрицательным прогностическим значением 84% и положительным прогностическим значением 97%. Не выявлено клинических факторов, которые бы существенно влияли на чувствительность и специфичность этого малоинвазивного метода. Регулярное использование УЗИ и ТАБ избавило 74 (29%) пациента от БСЛУ [24].
В исследование, проведенное Gilissen F. и соавт., были включены 195 больных РМЖ [21]. УЗИ выполняли при помощи датчиков частотой 10 МГц для всех трех уровней ЛУ подмышечной области, включая область грудных мышц и область СЛУ. Подмышечные ЛУ классифицируются как «подозрительные в отношении злокачественного новообразования», когда определяются короткий диаметр >5 мм, и/или толщина коры >2,3 мм, и/или соотношение коры/мозгового слоя асимметрично. При обнаружении подозрительных узлов радиолог выполнял ТАБ с помощью иглы диаметром 21G. Пациенту назначали БСЛУ, если не удавалось обнаружить ЛУ на УЗИ, или обнаруживались ЛУ, которые не были подозрительны в отношении специфического поражения, а также когда результаты ТАБ были отрицательными или неинформативными. Пациентам, у которых по результатам ТАБ обнаруживали метастазы, выполняли ПЛАЭ. В ряде случаев показаниями для ПЛАЭ служили мультицентрический рост опухоли или исходно большой размер первичной опухоли [21]. Авторы разделили своих пациентов на 3 группы: 1) больные с неизмененными ЛУ по данным УЗИ; 2) больные с метастазами в ЛУ, выявленными по данным УЗИ и подверженными ТАБ и 3) больные с подозрением на метастазы в ЛУ по данным УЗИ, не подверженными ТАБ.
Из 128 больных с неизмененными ЛУ по данным УЗИ у 37 были выявлены метастазы в подмышечных ЛУ, причем у 13 – только микрометастазы (менее 2 мм).
Из 52 больных с метастазами в ЛУ, выявленными по данным УЗИ и подверженными ТАБ, ПЛАЭ была выполнена 44 больным, 8 больным начата неоадъювантная химиотерапия. У всех 44 больных подтверждены метастазы в подмышечных ЛУ. Авторы приходят к выводу, что им удалось предотвратить 52 ненужные процедуры БСЛУ.
Наконец, из 15 больных с подозрением на метастазы в ЛУ по данным УЗИ и без ТАБ у 4 были выявлены метастазы в СЛУ.
Авторы полагают, что при нормальных результатах УЗИ подмышечной впадины подавляющее большинство (71%) процедур БСЛУ действительно не выявляли метастазов. При обнаружении УЗ-методом в сочетании с ТАБ метастазов в подмышечных ЛУ во всех случаях гистологическое заключение после ПЛАЭ также подтверждало наличие метастазов, и, таким образом, совершенно правильно, что БСЛУ не выполняли. Предоперационное УЗИ в сочетании с ТАБ аксиллярных ЛУ у больных РМЖ может выявить до половины всех случаев метастазов в аксиллярных лимфоузлах до операции, и, таким образом, можно предотвратить до четверти бесполезных БСЛУ. Авторы также утверждают, что предоперационное УЗИ подмышечной впадины в сочетании с ТАБ является обязательным у больных РМЖ [21].
Rocha и соавт. [25], используя высокочастотный линейный датчик (11 МГц) и аппарат GE Logic E9, пытались идентифицировать ЛУ в подмышечной области с морфологическими изменениями, поэтому ТАБ выполняли только ЛУ, которые имели критерии подозрения на метастатическое поражение, а именно: а) ЛУ с не ифференцирующимися воротами; б) ЛУ с утолщением коркового слоя >3 мм и эксцентричным расположением ворот (периферическим); в) ЛУ с любой областью утолщения коры >3 мм и центральным расположением ворот. Толщина коры ЛУ всегда измерялась в самой толстой ее части. ЛУ «а» и «б» были классифицированы как подозрительные, а лимфатические узлы «в» – как неопределенные. При отсутствии каких-либо подозрительных изменений ТАБ под УЗ-навигацией выполняли и в морфологически неизмененных ЛУ, идентифицированных на самом нижнем подмышечном уровне. В исследовании приняли участие 100 (97% с опухолью T1 или T2) пациентов.
Результаты этого исследования также оказались весьма интересными.
Из 100 больных, включенных в данное исследование, у 23 не было выявлено УЗ-признаков поражения регионарных ЛУ, и ТАБ не показала наличие метастазов, но у 6 (23%) из них, по данным БСЛУ, выявлены метастазы (N1a), при этом у 3/6 – метастазы менее 2 мм.
У больных с измененными ЛУ (n=77) у 23 не обнаруживались метастазы по данным ТАБ (29,8%), при этом по данным патоморфологического исследования у 8/23 (35%) были обнаружены метастазы, причем на стадии N1a только в 4 (17%) случаях, и микрометастазы менее 2 мм – только в 2 (8,6%)случаях.
Авторы приходят к выводу, что использование УЗИ и ТАБ под УЗ-навигацией позволило избежать БСЛУ у 54% пациентов в их выборке. Если же использовать УЗИ и ТАБ под УЗ-навигацией только у пациентов с измененными ЛУ (подозрительными или неопределенными), можно было бы избежать исследования СЛУ у 54/77 (70,1%) пациентов [25].
Тем не менее и в этом исследовании авторы считают, что пациентам с негативным результатом УЗИ требуется выполнение БСЛУ, так как у 6/23 (23%) больных с УЗ-негативными и ТАБ-негативными узлами при БСЛУ были выявлены метастазы.
В другом исследовании, выполненном Jung J. [26] из Национального университетского госпиталя Квингпук в Корее, принимали участие 189 больных РМЖ, при этом 61% больных имели размеры первичной опухоли до 2 см.
УЗИ проводили с использованием высокочастотного линейного матричного преобразователя. Обнаруженные ЛУ были классифицированы как подозрительные в отношении метастазов или неизмененные на основе их формы, морфологии коры и эхогенности. Узел считался подозрительным в отношении метастазов, если удовлетворял одному из следующих критериев: (1) круглый или овальный узел; (2) утолщение коры или эксцентрическое утолщение коры с облитерацией эхогенных ворот или (3) сниженная эхогенность по сравнению с окружающей жировой тканью. ТАБ под УЗ-навигацией была выполнена для всех ЛУ с положительными УЗ-характеристиками и лимфоузлов больше 1,0 см (независимо от того, кажутся ли узлы измененными или неизмененными). Цитологические результаты были классифицированы как отрицательные (неизмененные или реактивные ЛУ), положительные (подозрительные на злокачественные новообразования или явные признаки злокачественных новообразований) или непригодные для оценки. Всем больным после предоперационной диагностики выполняли ПЛАЭ.
Из 189 больных у 71 пациентки подмышечные ЛУ не визуализированы; у 34 больных они были расценены как неизмененные, при этом у 34 больных узлы были менее 1 см и не подвергались ТАБ. Среди этих 105 больных у 21 (20%) были выявлены метастазы в подмышечных лимфоузлах по данным патоморфологического исследования. У 84 больных, которым выполняли ТАБ, отрицательный или неинформативный результат был у 51, при этом среди них, по данным послеоперационного патоморфологического исследования, у 8 (16%) выявлены метастазы в подмышечных ЛУ [26].
Авторы приходят к заключению, что чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностическое значение только УЗИ составили 67, 84, 75 и 78% соответственно. Когда случаи без детектируемого ЛУ считались отрицательными, соответствующие значения составляли 54, 91, 75 и 81%. Чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностическое значение комбинации УЗИ и ТАБ под УЗ-навигацией составили 84, 97, 97 и 85% соответственно. Когда случаи с неинформативными результатами рассматривались как отрицательные, соответствующие значения составляли 80, 98, 97 и 84% соответственно [26].
Приведенные работы (наиболее крупные и хорошо организованные) в начале 2000-х демонстрируют нам одну и ту же проблему – от 15 до 30% больных с не измененными по данным УЗИ ЛУ при проведении хирургического стадирования имеют поражение лимфатического коллектора. При более внимательном изучении опубликованных данных можно обнаружить, что приблизительно от 30 до 50% «пропускаемых» на УЗИ метастазов в регионарных ЛУ имеют размеры менее 2 мм, т.е. носят характер микрометастазов.
Заключение
Применение мультипараметрического УЗИ регионарных лимфоколлекторов в сочетании с малоинвазивными методиками дает возможность корректировать объем хирургического вмешательства, снизить количество послеоперационных осложнений и повысить качество жизни пациенток с РМЖ.
