Некоторые проблемы фармакотерапии хронической ишемической болезни сердца в свете новых исследований

В течение последних лет в области фармакотерапии хронической ишемической болезни сердца (ИБС) был завершен целый ряд крупных исследований – EUROPA (2003), PEACE (2004), ACTION (2004), CAMELOT (2004), TNT (2005). Их результаты не только расширяют представления о возможностях лекарственного контроля заболевания, но и имеют существенное значение для повседневной клинической практики. В табл. 1 представлена краткая характеристика завершенных исследований [1–5]. Ниже представлен перечень проблем, поднимавшихся в указанных исследованиях.

После публикации результатов исследования EUROPA, показавшего, что рутинное назначение периндоприла больным хронической ИБС без клинических симптомов сердечной недостаточности снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, безусловно, возник вопрос: является ли данный эффект уникальной характеристикой периндоприла либо свойственен и другим представителям класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ; исследование PEACE). Более того, результаты одного из завершенных исследований стали поводом к осторожной постановке вопроса об обоснованности применения иАПФ в качестве средств базисной терапии хронической ИБС без сердечной недостаточности (исследование CAMELOT).

После известного мета-анализа C.D. Furberg и B.M. Psaty в отношении дигидропиридиновых антагонистов кальция I поколения практически важным было получение определенного ответа на вопрос о безопасности и реальной эффективности длительно действующих дигидропиридинов в условиях хронической многолетней терапии больных стенокардией (исследование ACTION).

В исследовании TNT решался вопрос: имеет ли преимущества в лечении хронической ИБС “агрессивная” липидснижающая терапия (ЛСТ) с достижением более низких по отношению к рекомендуемым (< 100 мг/дл, или 2,6 ммоль/л) уровней холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Вследствие относительно благоприятного прогноза и относительно низких (например, в сравнении с острыми коронарными синдромами) показателей смертности получение сведений о влиянии какого-либо лекарственного средства на выживаемость больных стабильной ИБС – довольно сложная задача. Как правило, для этого требуются многолетние наблюдения многих тысяч больных. Практически все исследования хронической ИБС для оценки эффективности лекарств используют кумулятивные критерии; при этом общая или сердечно-сосудистая смертность являются лишь составляющими композитной “конечной точки”. Нередко оценка влияния препарата на общую или сердечно-сосудистую смертность заранее не планируется; подобные данные требуют крайне осторожной интерпретации. Следует отметить, что целые группы лекарственных средств (например, нитраты) вообще никогда не оценивались (и вряд ли будут) с позиций их влияния на выживаемость больных хронической стенокардией. В силу вышеуказанных причин знания о влиянии проводимой лекарственной терапии на выживаемость больных хронической ИБС в значительной степени основываются на результатах мета-анализов рандомизированных исследований, а также экстраполяции результатов, полученных в популяциях больных с более высоким уровнем сердечно-сосудистого риска (например, перенесших инфаркт миокарда – ИМ).

Ежегодная смертность от всех причин в современных исследованиях хронической ИБС, как правило, не превышает 2 %. Очевидно, что этот показатель характеризует не только хорошую клиническую практику, но и является результатом строгих критериев отбора больных в проводимые исследования. Необходимо подчеркнуть существование очевидной зависимости смертности от интегрального коронарного риска, основными детерминантами которого являются возраст, факторы риска (курение, повышенное АД, гиперхолестеринемия, сахарный диабет), перенесенный ИМ, аритмии, сердечная недостаточность, выраженность коронарного атеросклероза, наличие атеросклероза в других сосудистых бассейнах.

Сегодня существует убеждение, что антитромбоцитарные средства (аспирин, клопидогрель), статины,  бета-адреноблокаторы, иАПФ – основные группы препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистых катастроф и увеличивающих продолжительность жизни больных хронической ИБС. Эти лекарственные средства составляют основу ее современной фармакотерапии и “рекомендуются всем больным стенокардией при отсутствии противопоказаний” [6].

Антитромбоцитарные средства

Аспирин по-прежнему сохраняет позиции основного антитромбоцитарного вмешательства при ИБС. Его способность предупреждать сердечно-сосудистые осложнения в значительной степени зависит от уровня их риска: лишь при высоком сердечно-сосудистом риске протективные эффекты аспирина многократно превалируют над потенциальной угрозой геморрагических осложнений. Эксперты Antithrombotic Trialists Collaboration на основании мета-анализа рандомизированных исследований показали, что аспирин в дозах не менее 75 мг/сут снижает сердечно-сосудистую смертность в группах высокого риска на 15 % (р < 0,0001), а развитие нефатальных ИМ — на 34 % (p < 0,0001) [7]. Уменьшение суточной дозы аспирина (< 75 мг), по данным этих же исследователей, сопровождается частичной утратой его протективных свойств.

Имеющаяся к настоящему времени доказательная база позволяет рассматривать лишь клопидогрель в дозе 75 мг/сут в качестве альтернативного аспирину средства (в случаях непереносимости последнего) с сопоставимой (по меньшей мере) эффективностью [8].

Сферы комбинированной антитромбоцитарной терапии (аспирин 75–100 мг/сут в сочетании с клопидогрелем 75 мг/сут) в лечении ИБС постоянно расширяются: консервативное лечение острого коронарного синдрома без подъемов сегмента ST, чрескожные коронарные вмешательства [9–11]. В 2005 г. были завершены сразу 2 исследования – CLARITY-TIMI 28 и COMMIT CCS-2, изучавшие эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии в госпитальную фазу лечения ИМ с подъемами ST. При этом масштабы и статистический дизайн последнего исследования позволили впервые показать преимущества комбинированной терапии (в сравнении с применением одного аспирина) по влиянию на выживаемость больных ИМ. Безусловно, результаты этих исследований не стоит экстраполировать на больных с хроническими формами ИБС. По-видимому, после завершения текущего исследования CHARISMA позиции комбинированной антитромбоцитарной терапии в лечении хронических форм ИБС станут более определенными.

Статины

Способность статинов снижать общую и сердечно-сосудистую смертность, а также риск нефатальных сердечно-сосудистых осложнений доказана как в отношении больных, перенесших ИМ (4S, CARE, LIPID), так и лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, в т. ч. с хроническими формами ИБС (HPS). Анализ первичных “конечных точек” показал достоверное снижение относительного риска смерти от всех причин в исследовании 4S на 30 %, относительного риска сердечной смерти либо нефатального ИМ в LIPID — на 24 % (смертность от всех причин снизилась на 22 %, p < 0,001), относительного риска сердечной смерти либо нефатального ИМ в CARE – на 24 %.

В 2004 г. было установлено, что в сравнении с “обычной” стратегией ЛСТ достижение более низкого уровня ХС ЛПНП (~ 70 мг/дл, или 1,8 ммоль/л) сопровождается стабилизацией и прекращением дальнейшего роста бляшек в коронарных артериях, улучшением прогноза острых коронарных синдромов (данные REVERSAL, PROVE-IT TIMI 22). Результаты указанных исследований дали основание экспертам National Cholesterol Education Program рекомендовать достижение уровня ХС ЛПНП ниже 70 мг/дл у больных ИБС с очень высоким сердечно-сосудистым риском.

TNT (Treating to New Targets) стало первым крупным исследованием, сравнивавшим эффективность двух стратегий (“агрессивной” и “обычной”) Л-СТ в лечении хронической ИБС [5]. Среди 15 464 больных с исходным ХС ЛПНП 130–250 мг/дл, получавших в течение 2 месяцев аторвастатин 10 мг/сут, в фазу двойного слепого исследования был отобран 10 001 пациент с уровнем ХС ЛПНП ниже 130 мг/дл. Из них половина (n = 5006) продолжала лечение аторвастатином 10 мг/сут, второй половине (n = 4995) был назначен аторвастатин 80 мг/сут. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,9 года. Первичным критерием эффективности лечения был композитный критерий, включавший развитие первого из перечисленных событий – смерти вследствие ИБС, спонтанного (не связанного с реваскуляризацией) ИМ, остановки кровообращения с проведением успешной реанимации, а также фатального и нефатального мозгового инсульта.

В целом результаты TNT подтвердили концепцию “чем ниже, тем лучше” в отношении снижения ХС ЛПНП у больных ИБС. К концу наблюдения средний уровень ХС ЛПНП у пациентов, получавших “обычную” дозу аторвастатина, составил 101 мг/дл; среди больных, получавших аторвастатин 80 мг/сут, – 77 мг/дл. При этом риск развития первичной – “конечной точки” оказался на 22 % меньшим в случаях более выраженного снижения ХС ЛПНП (рис. 1). В пользу “агрессивной” ЛСТ было статистически значимое снижение риска нефатальных ИМ, а также всех случаев мозгового инсульта. Отмечались тенденции к снижению риска смертей вследствие ИБС, остановки кровообращения. В то же время следует обратить внимание, что показатели смертности от всех причин в двух группах больных были практически идентичными. Анализ структуры смертности показал ее перераспределение в двух группах больных ИБС. Среди лиц, получавших аторвастатин 80 мг/сут, при относительном снижении риска смерти вследствие сердечно-сосудистых причин имел место относительный рост смертей вследствие других причин. Среди больных, получавших аторвастатин 10 мг/сут, в структуре смертности отмечались противоположные тенденции (табл. 2). Применение большой дозы аторвастатина сопровождалось ростом лекарственных поражений печени: повышение уровня АсАТ/АлАТ выше 3 норм отмечалось у 0,2 % больных, получавших аторвастатин 10 мг/сут, и у 1,2 % пациентов, получавших его в дозе 80 мг/сут (р < 0,001).

Являются ли результаты TNT основанием для изменения представлений о “целевом” уровне ХС ЛПНП у больных хронической ИБС? Для утвердительного ответа хотелось бы иметь убеждение, что относительное увеличение смертей, не связанных с сердечно-сосудистыми причинами, наблюдавшееся в исследовании, было “игрой случая”, а “агрессивная” ЛСТ будет проводиться именно в тех случаях хронической ИБС, когда сердечно-сосудистые риски превышают все остальные.

Бета-адреноблокаторы

Доказанная (особенно среди больных, перенесших ИМ) способность увеличивать продолжительность жизни и наличие выраженной противоишемической активности – важнейшие из обстоятельств, определяющих современные позиции  бета-адреноблокаторов в лечении ИБС. По данным мета-анализа рандомизированных исследований, включавших около 35 тыс. больных, перенесших ИМ, применение  бета-адреноблокаторов сопровождалось снижением смертности вследствие всех причин на 20–25 %. При этом  бета-адреноблокаторы уменьшали риск как внезапных, так и сердечно-сосудистых смертей, повторных обострений ИБС [12].

Поражает, что эффекты  бета-адреноблокаторов реализуются независимо от характера реперфузионной терапии в остром периоде ИМ и проводимых в дальнейшем фармакотерапевтических и инвазивных вмешательств. Их эффективность повышается пропорционально риску сердечно-сосудистых осложнений. С учетом данных о благоприятных последствиях, ассоциирующихся с длительным лечением  бета-адреноблокаторами, все существующие рекомендации единодушны в том, что основным принципом их назначения при ИБС является “всем, кому не противопоказано”.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Общеизвестны позиции иАПФ как жизнесохраняющих средств у больных сердечной недостаточностью. В исследовании HOPE впервые было показано, что применение иАПФ (рамиприл 10 мг/сут) улучшает выживаемость больных без сердечной недостаточности, но имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Исследование EUROPA стало первым исследованием, показавшим целесообразность применения иАПФ в качестве рутинного вмешательства в лечении хронической ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности. В исследование были включены 12 218 больных. Половине из них в дополнение к проводимому лечению был назначен периндоприл 8 мг/сут, другой половине – плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,2 года. Применение периндоприла сопровождалось статистически значимым снижением риска сердечно-сосудистых осложнений. Как следует из данных, представленных на рис. 2, кумулятивный риск сердечно-сосудистой смерти, или нефатального ИМ, или остановки кровообращения с успешной реанимацией (первичная “конечная точка” исследования) оказался на 20 % меньшим в сравнении с больными, получавшими плацебо. Показатели общей и сердечно-сосудистой смертности в группе периндоприла уменьшились соответственно на 11 и 14 % (при отсутствии статистической значимости различий). Протективные свойства периндоприла проявлялись независимо от наличия артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета, сопутствующего лечения. Рутинное применение периндоприла ассоциировалось с достоверным снижением риска новых случаев ИМ (на 24 %, р < 0,001) и сердечной недостаточности (на 39 %, р = 0,002).

Являются ли эффекты периндоприла уникальными характеристиками этого препарата либо свойственны и другим представителям иАПФ? Попытка утвердительного ответа на вторую часть поставленного вопроса закончилась неудачей, по крайней мере, в отношении одного из “других”. В исследовании PEACE рутинное назначение больным хронической ИБС без сердечной недостаточности трандолаприла 4 мг/сут не сопровождалось сколько-либо значимым изменением риска сердечно-сосудистых осложнений в течение 4,8 лет наблюдения (рис. 3). Приводят различные объяснения неожиданного результата PEACE: более низкий риск сердечно-сосудистых осложнений в популяции больных, участвовавших в этом исследовании; более частое применение статинов; лучший контроль АД; большая частота проведения реваскуляризации; использование субоптимальной дозы трандолаприла. Тем не менее, обсуждая позиции иАПФ в качестве средств базисного лечения больных хронической ИБС без сердечной недостаточности, следует иметь в виду, прежде всего, периндоприл 8 мг/сут; при этом на соблюдение указанного режима дозирования препарата следует обратить особое внимание.

Антагонисты кальция

Оценка безопасности и эффективности одного из представителей дигидропиридинов II поколения – нифедипина ГИТС в комплексной терапии больных стабильной стенокардией являлась основной целью ACTION – рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого проспективного исследования [4]. В нем участвовали лица обоего пола с верифицированным диагнозом ИБС в возрасте 35 лет и старше, имевшие, несмотря на проводимое лечение, приступы стенокардии. Всего были включены 7665 больных ИБС: 3825 – в группу нифедипина ГИТС, 3840 – в группу плацебо. Лечение нифедипином ГИТС начинали с 30 мг/сут, в течение последующих 6 недель дозу повышали до 60 мг/сут. Средняя длительность наблюдения составила 4,9 ± 1,1 года. Эффективность лечения оценивали по частоте развития первого из следующих событий – смерти от любой причины, ИМ, рефрактерной стенокардии, новых случаев сердечной недостаточности, мозгового инсульта, а также реваскуляризации периферических артерий (комбинированная первичная “конечная точка”). О безопасности лечения судили по частоте развития смертей от любых причин, либо ИМ, либо мозговых инсультов (комбинированный первичный критерий безопасности). В качестве вторичных оценочных критериев были использованы:

• развитие любого сердечно-сосудистого события;
• развитие смертей от любых причин, сердечно-сосудистых событий или проведение вмешательств на сосудах, включая коронарные;
• развитие любого сосудистого события или вмешательства на сосудах.

Результаты исследования ACTION уже рассматривались нами ранее [13]. Исследование показало полную безопасность нифедипина ГИТС в условиях многолетнего лечения: кумулятивный риск смерти, инсульта и ИМ был практически идентичным среди больных ИБС, получавших нифедипин ГИТС и плацебо. По частоте развития обозначенной выше первичной “конечной точки” (первичный критерий эффективности лечения) обе группы также не различались. Более детальный анализ показал снижение потребности в проведении коронарной ангиографии (на 18 %, р < 0,0001), аорто-коронарного шунтирования (на 21 %, р = 0,0021) среди больных, получавших нифедипин ГИТС. Отмечалась высокая эффективность препарата в предупреждении новых случаев сердечной недостаточности, риск развития которых снизился на 29 % (р = 0,015). Имелась тенденция к увеличению числа вмешательств на периферических сосудах, которую авторы связали с повышением “мобильности” больных вследствие ослабления симптомов ИБС.

Более половины больных ИБС (52 %), включенных в исследование ACTION, имели сопутствующую АГ, исходный уровень АД у них в среднем составлял 151/85 мм рт. ст. На фоне приема нифедипина ГИТС систолическое АД среди гипертензивных больных снизилось в среднем на 6,6 мм рт. ст., диастолическое – на 3,5 мм рт. ст. Среди нормотензивных больных среднее снижение систолического и диастолического АД составило соответственно 3,9 и 2,4 мм рт. ст. В отличие от результатов исследования ACTION в целом, анализ подгруппы больных с АГ показал статистически значимое снижение риска первичного комбинированного критерия в группе нифедипина ГИТС на 13 % по отношению к плацебо (р = 0,015). Результаты ACTION показали чрезвычайную важность достижения оптимального контроля АД у больных ИБС с сопутствующей АГ. Как следует из данных, представленных на рис. 4, в дополнение к основному результату применение нифедипина ГИТС у больных с АГ ассоциировалось со снижением риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений (вторичных “конечных точек”): любых сердечно-сосудистых событий; смерти от любых причин, сердечно-сосудистых событий или вмешательств на сосудах; сосудистых событий или вмешательств на сосудах.

В 2004 г. было завершено сравнительно небольшое, но чрезвычайно интересное исследование CAMELOT [3]. В него был включен 1991 больной с документированной коронарной ангиографией ИБС и уровнем диастолического АД менее 100 мм рт. ст. Хотя 60 % наблюдавшихся имели сопутствующую АГ, исходный уровень АД в среднем составлял 129/78 мм рт. ст. Все пациенты были рандомизированы в 3 группы: больным первой группы, помимо всей необходимой терапии, был назначен амлодипин 10 мг/сут, второй – эналаприл 20 мг/сут, третьей – плацебо. Длительность наблюдения составила 2 года. Первичным критерием оценки эффективности проводимого лечения была частота сердечно-сосудистых событий в группе амлодипина по сравнению с больными, получавшими плацебо. Первичный критерий эффективности был композитным и включал случаи наступления сердечно-сосудистой смерти, развития нефатального ИМ, мозгового инсульта или преходящих ишемических атак, остановки кровообращения с успешной реанимацией, проведения коронарной реваскуляризации, госпитализации в связи со стенокардией и сердечной недостаточностью, вновь диагностированных поражений периферических артерий. Кроме того, проводили сравнение эффективности лечения амлодипином и эналаприлом, а также эналаприлом по отношению к плацебо (вторичные критерии). Заранее запланированным вторичным критерием была и смертность от всех причин в трех группах больных.

Уровень достигнутого снижения АД был сопоставимым среди больных, получавших амлодипин и эналаприл; средний уровень систолического АД в обеих группах активного вмешательства составлял 124 мм рт. ст.

Применение амлодипина сопровождалось достоверным снижением риска развития первичной “конечной точки” по отношению к плацебо на 31 % (рис. 5). Указанный эффект был обусловлен, главным образом, снижением числа реваскуляризаций и госпитализаций по поводу стенокардии, т. е. противоишемической активностью амлодипина.

Частота сердечно-сосудистых осложнений между больными, получавшими эналаприл и плацебо, существенно не различалась: снижение относительного риска на 15 % в пользу эналаприла не было статистически значимым.

Сравнение амлодипина и эналаприла показало отсутствие существенных различий между препаратами по влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений. Показатели общей и сердечно-сосудистой смертности в двух группах не различались. Больные ИБС, получавшие амлодипин, существенно реже госпитализировались по поводу стенокардии (относительный риск 0,59, р = 0,003).

Таким образом, исследование CAMELOT установило преимущества амлодипина перед эналаприлом (при сопоставимом снижении АД) по влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ИБС. Полученные результаты дали основание подвергнуть сомнению позиции иАПФ как средств базисной терапии хронической ИБС без проявлений сердечной недостаточности. По мнению Nissen S.E., PEACE и CAMELOT “развеяли миф” о целесообразности применения иАПФ у всех больных с ИБС. Однако вряд ли (при очевидной целесообразности дальнейших исследований) результаты CAMELOT дают для этого достаточно веские основания. Во-первых, преимущество амлодипина перед эналаприлом было обусловлено главным образом антиангинальными эффектами антагониста кальция; во-вторых, однократное применение эналаприла 20 мг/сут, по-видимому, нельзя считать достаточным для оптимальной блокады ренин-ангиотензиновой системы; в-третьих, очевидно, что преимущества новой стратегии будут убедительными лишь при сравнении с иАПФ, доказавшим свою эффективность (периндоприл 8 мг/сут).

Исследование CAMELOT показало, что у больных ИБС достижение более низкого АД (его средний уровень в группе амлодипина снизился со 130/78 мм рт. ст. в начале исследования до 125/75 мм рт. ст.) в сравнении с рекомендуемым в настоящее время (< 140/90 мм рт. ст.) сопровождается дополнительным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений.