Ревматоидный артрит (РА) – системное аутоиммунное ревматическое заболевание, при котором наряду с поражением суставов отмечается широкий спектр экстраартикулярных проявлений. К внесуставным проявлениям (РА) относится легочная патология (ЛП). На развитие ЛП у больных РА могут влиять непосредственно течение заболевания, инфекция, а также терапия базисными противовоспалительными препаратами. В «золотой» стандарт терапии РА входит лечение метотрексатом. В статье представлен обзор результатов исследований последних лет в области изучения роли метотрексата в развитии ЛП у больных РА.
Введение
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных проявлений (ВП) [1–8].
К наиболее частым ВП РА относится легочная патология (ЛП), которая может проявляться поражением бронхиального дерева, плевры, паренхимы легких (интерстициальное поражение легких – ИПЛ), ревматоидными узелками, синдромом Каплана [9–11]. Необходимо напомнить о первом упоминании ЛП при РА, датированном 1948 г., когда P. Ellman и R. Ball [12] представили результаты морфологического исследования легких с фиброзной перестройкой паренхимы у трех пациентов с РА. В последующем проведенные работы показали актуальность ИПЛ для больных РА [13–18]. Наличие ИПЛ влияет на выбор терапевтической тактики для больных РА [19–21]. Течение ИПЛ может осложняться вероятным токсическим эффектом используемых для лечения РА ряда базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), таких как метотрексат (МТ), лефлуномид [22, 23], а также генно-инженерных биологических препаратов – ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [24, 25].
ИПЛ, индуцированное метотрексатом, служит моделью ЛП больных РА, связанной с проводимой противовоспалительной терапией. Первые сведения об ЛП, проявившейся во время лечения метотрексатом детей с лейкемией, представлены в 1969 г. [26]. Уже в 1983 г. J.A. Engelbrecht et al. обнаружили ЛП у больных РА на фоне терапии низкими дозами МТ [27].
ЛП, ассоциированная с терапией МТ, выявляется среди 0,3–8% пациентов, получавших МТ при ревматических заболеваниях, включая РА [28]. В то же время C. Salliot и D. van der Heijde, анализируя трехгодовую терапию 3463 пациентов с РА, получавших МТ [29], обнаружили лишь 15 случаев MT-индуцированной ЛП. В другом исследовании выявлено пять случаев MT-пневмонита (0,9%) среди 551 пациента с РА [30]. По результатам мета-анализа, включившего 21 исследование, R. Conway et al. показали, что терапия MT не повышает риска развития неблагоприятных респираторных проявлений, а также не выявляет различий в показателях смертности от ЛП у больных РА, которые получали или не получали МТ в качестве базисной противовоспалительной терапии [31].
Клиника ЛП, ассоциированная с терапией МТ
ЛП, индуцированная МТ, может проявляться в виде острого/подострого пневмонита [32], в то же время хронически протекающий пневмонит встречается нечасто [33]. Таким образом, MT может вызывать острый и подострый гиперчувствительный пневмонит, интерстициальный фиброз, острое повреждение легких с некардиогенным отеком легких, организующуюся пневмонию, сухой и экссудативный плеврит в легких [34]. Наиболее частой формой ЛП служит острый интерстициальный аллергический пневмонит. При этом клиническая симптоматика (одышка, лихорадка и непродуктивный кашель) развивается после нескольких дней или недель терапии низкими дозами MT и проявляется в острой форме с постепенным переходом в подострое течение [35], а может прогрессировать вплоть до появления острой дыхательной недостаточности [36].
Обычно патология легких проявляется в течение первого года терапии МТ [37], а прогрессирование хронического пневмонита и появление признаков дыхательной недостаточности происходят в течение нескольких недель или месяцев, кроме того, сообщается о пяти случаях летального исхода [37, 38].
В одном из исследований, проведенном J. K. Dawson et al., доказательств того, что MT индуцирует легочный фиброз у больных РА, выявлено не было, при этом оценивались респираторная симптоматика и показатели функциональных легочных тестов (ФЛТ) [39]. Кроме того, у пациентов с РА-индуцированным фиброзом легких MT в начале исследования не вызывал ухудшения показателей функции внешнего дыхания (ФВД) [40]. Похожие результаты получены в работе V. Cottin et al., где в отношении 96 пациентов с РА, лечившихся МТ, проводилась ежегодная оценка параметров ФЛТ [41]. Кроме того, N.J. Cook et al. представили сведения об умеренно выраженном субклиническом снижении ФВД у 124 больных РА, которые в течение года получали терапию низкими дозами MT [42]. Несмотря на статистически значимые изменения параметров ФЛТ, исследователи не рекомендуют систематическое исследование ФВД больных, получающих MT, поскольку мониторинг параметров ФЛТ не смог предсказать MT-индуцированный пневмонит у четырех находившихся под наблюдением больных [42]. Однако M.E. Khadadah et al. выявили значительное снижение ФВД у 55 пациентов с РА и рекомендовали проводить динамическое исследование функции легких [43].
На сегодняшний день патогенетические звенья MТ ЛП остаются не до конца изученными. Морфологическая картина гиперчувствительного интерстициального пневмонита проявляется небольшими гранулемами без некроза. При этом увеличение числа эозинофилов и лимфоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа прямо коррелирует с периферической эозинофилией, клинической картиной больного и нормализуется после приема глюкокортикостероидов (ГКС) [43]. В то же время прямое токсическое действие МТ на легкие предполагает накопление препарата в легочной ткани с повреждением легочной структуры и обнаружение атипичных клеток при биопсии, однако отсутствие связи между дозировкой или продолжительностью терапии MТ и легочным повреждением свидетельствует против этой гипотезы и предполагает другой механизм развития [44, 45].
Диагностика MT-индуцированной ЛП
Поскольку MT-индуцированная ЛП не имеет патогномоничных признаков, диагноз определяется с учетом клинических проявлений, компьютерно-рентгенологического исследования легких, параметров ФЛТ, а также, что важно, улучшения состояния после отмены препарата. При проведении компьютерной томографии высокого разрешения выявляются диффузные интерстициальные инфильтраты и зоны «матового стекла» [46, 47].
ФВД обычно демонстрирует рестриктивный тип нарушения вентиляции легких и сопровождается снижением диффузионной способности легких [48]. Тем не менее корреляции между тяжестью ЛП, ассоциированной с приемом MT и параметрами функции внешнего дыхания, выявлено не было, а также не была определена необходимость мониторинга ФВД у больных РА с целью ранней диагностики MT-индуцированного ЛП [42–47]. Показатели ФВД рекомендуется исследовать при появлении одышки [37], при этом в бронхиальной лаважной жидкости выявляют увеличение соотношения CD4/CD8 [49]. Проведение биопсии легкого требуется не всегда, особенно если больные быстро реагируют на отмену MT, но может быть полезным в некоторых других случаях. При остром или подостром пневмоните обычно повреждаются эпителиальные клетки и альвеолоциты II типа, происходит лимфоцитарная или реже эозинофильная инфильтрация интерстиция [48]. Альвеолярный отек и диффузные альвеолярные повреждения характеризуют тяжелые, острые случаи при хроническом пневмоните, обычно отмечаются обширные участки фиброза и сотовой перестройки легких [37].
Факторы риска MT-индуцированной ЛП
В результате проведенных исследований определены факторы риска MT ЛП: возраст старше 60 лет, ассоциированная с РА патология легких и плевры, сахарный диабет, а также использование в терапии ряда других БПВП (сульфасалазин, препараты золота, D-пеницилламин) [32].
Кроме того, к дополнительным факторам риска отнесены перенесенные заболевания легких с интерстициальными инфильтратами на рентгенограммах [50].
Принципы терапии MT-индуцированной ЛП
Тактика терапии МТ-индуци-рованной ЛП основана на исключении из терапии МТ и назначении ГКС [45, 51], особенно больным, у которых респираторная симптоматика сохраняется и после отмены МТ.
Заключение
Таким образом, на развитие легочной патологии при РА могут влиять иммуновоспалительный процесс, инфекция, а также терапия базисными противовоспалительными препаратами. Прогноз MT-ассоциированной острой/подострой ЛП, как правило, благоприятный. В то же время у части больных в последующем сохраняются признаки дыхательной недостаточности. В одной из проведенных работ сделан анализ 123 случаев пневмонита, индуцированного терапией MT, в т.ч. 62 случая при РА, при этом сообщалось о 13%-ной смертности при вторичной ЛП [30]. Наконец, необходимо отметить, что, несмотря на наличие сведений об успешном возобновлении терапии МТ [42], прибегать к такой тактике не рекомендуется.
1. Насонов Е.Л., Насоновa В.А. Ревматология: Национальное руководство М., 2008.
2. Caporali R., Cavagna L., Montecucco C. Pain in arthritis. Eur J Pain. 2009;3(Suppl. 2):123–27. Doi: 10.1016/j.eujps.2009.07.009
3. Govoni M., Caporali R. Predicting and managing the progression of structural damage in rheumatoid arthritis: where do we stand? Clin Exp Rheumatol. 2012;30(4):459–63.
4. Krishnan E., Lingala B., Bruce B., Fries J.F. Disability in rheumatoid arthritis in the era of biological treatments. Ann Rheum Dis. 2012;71(4):213–18. Doi: 10.1136/annrheumdis2011-200354 .
5. Gabriel S.E., Crowson C.S., Kremers H.M., et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthr Rheum. 2003;48(1):54–8. Doi: 10.1002/art.10705.
6. Cimmino M.A., Salvarani C., Macchioni P., et al. Extra-articular manifestations in 587 Italian patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2000;19(6):213–17. Doi: 10.1007/PL00006853.
7. Cavagna L., Boffini N., Cagnotto G., et al. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis: more than a simple association. Mediators Inflamm. 2012;2012:147354. Doi: 10.1155/2012/147354.
8. Turesson C. Extra-articular rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2013;25(3):360–66. Doi: 10.1097/BOR.0b013e32835f693f.
9. Gauhar U.A., Gaffo A.L., Alarcon G.S. Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis. Semin Respir Crit Care Med. 2007;28(4):430–40. Doi: 10.1055/s-2007-985664.
10. Young A., Koduri G. Extra-articular manifestations and complications of rheumatoid arthritis. Best practice and research. Clin Rheumatol. 2007;21(5):907–27. Doi: 10.1016/j.berh.2007.05.007.
11. De Lauretis A., Veeraraghavan S., Renzoni E.Connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Chron Respir Dis. 2011;8(1):53–82. Doi: 10.1177/1479972310393758.
12. Ellman P., Ball R. Rheumatoid arthritis with joint and pulmonary manifestations. Br Med J. 1948;2(4583):816–20. Doi: 10.1136/bmj.2.4583.816.
13. Бестаев Д.В., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Интерстициальное поражение легких у больных ревматоидным артритом в эру применения генно-инженерных биологических препаратов. Клиническая фармакология и терапия. 2013;22(1):55–61.
14. Kim E.J., Elicker B.M., Maldonado F., et al. Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J. 2010;35(6):1322–28. Doi: 10.1183/09031936.00092309.
15. Ascherman D.P. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2010;12(5):363–69. Doi: 10.1007/s11926-010-0116-z.
16. Hunninghake G.W., Fauci A.S. Pulmonary involvement in the collagen vascular diseases. Am Rev Respir Dis. 1979;119(3):471–503. Doi: 10.1164/arrd.1979.119.3.471.
17. Cervantes-Perez P., Toro-Perez A.H., Rodriguez-Jurado P. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. J Am Med Association. 1980;243(17):1715–19. Doi: 10.1001/jama.243.17.1715.
18. Mori S., Koga Y., Sugimoto M. Different risk factors between interstitial lung disease and airway disease in rheumatoid arthritis. Respir Med. 2012;106(11):1591–99. Doi: 10.1016/j.rmed.2012.07.006.
19. Saag K.G., Kolluri S., Koehnke R.K., et al. Rheumatoid arthritis lung disease. Determinants of radiographic and physiologic abnormalities. Arthr Rheum. 1996;39(10):1711–19. Doi: 10.1002/art.1780391014.
20. Koduri G., Norton S., Young A., et al. Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis: results from an inception cohort. Rheumatol. (Oxford). 2010;49(8): 1483–89. Doi: 10.1093/rheumatology/keq035.
21. Bongartz T., Nannini C., Medina-Velasquez Y.F., et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis – a population-based study. Arthr Rheum. 2010;62(6):1583–91. Doi: 10.1002/art.27405.
22. Toyoshima M., Chida K., Suda T., Sato M. Methotrexate might increase mortality from interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(9):1024. Doi: 10.1164/ajrccm.185.9.1024.
23. Inokuma S. Leflunomide-induced interstitial pneumonitis might be a representative of disease-modifying antirheumatic druginduced lung injury. Exp Opin Drug Safety. 2011;10(4):603–11. Doi: 10.1517/14740338.2011.560835.
24. Perez-Alvarez R., Perez-de-Lis M., Diaz-Lagares C.,et al. Interstitial lung disease induced or exacerbated by TNF-targeted therapies: analysis of 122 cases. Semin Arthr Rheum. 2011;41(2):256–64. Doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.11.002.
25. Panopoulos S.T., Sfikakis P.P. Biological treatments and connective tissue disease associated interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med. 2011;17(5):362–67. Doi: 10.1097/MCP.0b013e3283483ea5.
26. Acute lymphocytic leukemia in children: maintenance therapy with methotrexate administered intermittently. Acute leukemia Group B. JAMA. 1969;207(5):923–28. Doi: 10.1001/jama.1969.03150180053011.
27. Engelbrecht J.A., Calhonn S.L., Scherrer J.J.Methotrexate pneumonitis after low-dose therapy for rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 1983;26:1275–78. Doi: 10.1002/art.1780261016.
28. Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O., Helmers R.A. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J. 2000;15:373–81.
29. Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann Rheum Dis. 2009;68:1100–104. Doi: 10.1136/ard.2008.093690.
30. Kinder A.J., Hassell A.B., Brand J., et al. The treatment of inflammatory arthritis with methotrexate in clinical practice: treatment duration and incidence of adverse drug reactions. Rheumatol. (Oxford).2005;44:61–6. Doi: 10.1093/rheumatology/keh512.
31. Conway R., Low C., Cotighian R.J., et al. Methotrexate and interstitial lung disease in rheumatoid arthritis a systematic literature review and meta-analysis. Arthr Rheum. 2012;64:5918. Doi: 10.1002/art.38322.
32. Alarcon G.S., Kremer J.M., Macaluso M., et al. Risk factors for methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. A multicenter, case-control study. Methotrexate-Lung Study Group. Ann Intern Med. 1997;127:356–64. Doi: 10.7326/0003-4819-127-5-199709010-00003.
33. Bedrossian C.W., Miller W.C., Luna M.A. Methotrexate-induced diffuse interstitial pulmonary fibrosis. South Med J. 1979;72:313–18. Doi: 10.1097/00007611-197903000-00023.
34. Cannon G.W., Ward J.R., Clegg D.O., et al. Acute lung disease associated with low-dose pulse methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 1983;26:269–74. Doi: 10.1002/art.1780261015.
35. Collins K., Aspey H., Todd A., et al. Methotrexate pneumonitis precipitated by switching from oral to parenteral administration. Rheumatol. (Oxford). 2008;47:109–10. Doi: 10.1093/rheumatology/kem230.
36. Barrera P., van Ede A.E., Laan R.F., et al. Methotrexate-related pulmonary complications in patients with rheumatoid arthritis; cluster of five cases in a period of three months. Ann Rheum Dis. 1994;53:479–30. Doi: 10.1136/ard.53.7.479.
37. Kremer J.M., Alarcon G.S., Weinblatt M.E., et al. Clinical, laboratory, radiographic, and histopathologic features of methotrexate-assonated lung injury in patients with rheumatoid arthritis: a multicenter study with literature review. Arthr Rheum. 1997;40:1829–37. Doi: 10.1002/art.1780401016.
38. van der Veen M.J., Dekker J.J., Dmant H.J., et al. Fatal pulmonary fibrosis complicating low dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1995;22:1766–68.
39. Dawson J.K., Graham D.R., Desmond J., et al. Investigation of the chronic pulmonary effects of low-dose oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study incorporating HRCT scanning and pulmonary function tests. Rheumatol. (Oxford).2002;41:262–67. Doi: 10.1093/rheumatology/41.3.262.
40. Beyeler C., Jordi B., Gerber N.J., ImHof V. Pulmonary function in rheumatoid arthritis treated with low-dose methotrexate: a longitudinal study. Br J Rheumatol. 1996;35:446–52.
41. Cottin V., Tebib J., Massonnet B., et al. Pulmonary function in patients receiving long-term low-dose methotrexate. Chest. 1996;109:933–38. Doi: 10.1378/chest.109.4.933.
42. Cook N.J., Carroll G.J. Successful reintroduction of methotrexate after pneumonitis in two patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1992;51:272–74. Doi: 10.1136/ard.51.2.272.
43. Khadadah M.E., Jayakrishnan B., AI-Gorair S.,et al. Effect of methotrexate on pulmonary function in patients with rheumatoid arthritis a prospective study. Rheumatol. 2002;22:204–7. Doi: 10.1007/s00296-002-0227-6.
44. Iikuni N., Kitahama M., Ohta S., et al. Evaluation of Pneumocystis pneumonia infection risk factors in patients with connective tissue disease. Mod Rheumatol. 2006;16(5):282–88. Doi: 10.1007/s10165-006-0502-6.
45. Hsu P.C., Lan J.L.. Hsieh T.Y., et al. Methotrexate pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis. J Microbiol Immunol Infect. 2003;36:137–40.
46. Arakawa H., Yamasaki M., Kurihara Y., et al. Methotrexate-induced pulmonary injury: serial CT findings. J Thorac Imaging. 2003;18(4):231–36.
47. Ohosone Y., Okano Y., Kameda H., et al. Clinical characteristics of patients with rheumatoid arthritis and methotrexate induced pneumonitis. J Rheumatol. 1997;24(12):2299–303.
48. Lateef O., Shakoor N., Balk K.A. Methotrexate pulmonary toxicity. Expert Opin Drug Saf. 2005;4(4):723–30. Doi: 10.1517/14740338.4.4.723.
49. Leduc D., De Vuyst P., Lheureux P., et al. Pneumonitis complicating low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Discrepancies between lung biopsy and bronchoalveolar lavage findings. Chest. 1993;104(5):1620–23. Doi: 10.1378/chest.104.5.1620.
50. Golden M.R., Katz R.S., Balk R., Golden H.E. The relationship of preexisting lung disease to the development of methotrexate pneumonitis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1995;22(6):1043–47.
51. Carson C.W., Cannon G.W., Egger M.J., et al. Pulmonary disease during the treatment of rheumatoid arthritis with low dose pulse methotrexate. Semin Arthr Rheum. 1987;16(3):186–95.
