Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают широким спектром полезных свойств, определяющих их активное применение в самых разных областях медицины.
Особенности распределения и механизм действия НПВП
Все НПВП характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы и довольно высокой кислотностью (рН 3,5–5,5). Они в больших количествах поступают в печень, селезенку, кости, а также в участки организма с кислой экстрацеллюлярной средой, а именно в воспаленные ткани, верхние отделы желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), канальцевую систему почек. В отличие от классических НПВП (диклофенак, ибупрофен, кетопрофен и др.), парацетамол и метамизол (анальгин), имеющие нейтральный уровень рН и слабую связь с белками, относительно равномерно распределяются в органах и тканях и практически не обладают противовоспалительным действием [13].
Основные эффекты НПВП обусловлены блокадой синтеза простагландинов (ПГ). Непосредственной фармакологической мишенью НПВП является фермент циклооксигеназа (ЦОГ), катализирующая образование ПГ из арахидоновой кислоты. Благодаря успехам молекулярной биологии идентифицированы два изофермента ЦОГ – ЦОГ–1 (физиологическая, участвующая в регуляции состояния слизистой оболочки желудка, функции почек и агрегации тромбоцитов) и ЦОГ–2 (активируемая при повреждении и воспалении тканей). Классические НПВП действуют неселективно, блокируя оба изофермента.
Лечебные свойства НПВП связаны с ингибицией ЦОГ–2 и, следовательно, продукции ПГ, в частности ПГЕ2. Именно ПГЕ2 в условиях травмы и воспаления сенситизируют периферические болевые нервные окончания (рецепторы), активируют их, вызывают первичную гиперальгезию с последующим распространением болевой импульсации на структуры спинного мозга, формированием центральной сенситизации, вторичной гиперальгезии и ощущение сильной боли. НПВП подавляют синтез ПГЕ2 не только в зоне повреждения и воспаления, но и в структурах ЦНС, оказывая тем самым анальгетическое действие [15]. С угнетением образования ПГЕ2 связано также противовоспалительное и противоотечное действие НПВП.
Побочные эффекты НПВП являются одним из проявлений их неравномерного распределения в тканях и органах. В зонах максимального накопления НПВП приводят к почти полной локальной ингибиции ЦОГ, поэтому наряду с полезными свойствами (обезболивающее и противовоспалительное действие вследствие блокады ЦОГ–2 в патологическом очаге) им присущи побочные эффекты, связанные с блокадой ЦОГ–1 в зонах селективного накопления:
- снижение барьерной функции слизистой оболочки желудка с возможным эрозированием;
- повышенная кровоточивость как результат ослабления агрегационной способности тромбоцитов;
- тенденция к ухудшению почечного кровотока, снижению диуреза, задержке воды, натрия и калия [10, 14].
При хроническом воспалении дыхательных путей накопление НПВП в слизистой оболочке бронхов может привести к выраженному бронхоспазму (“аспириновая астма”), поэтому применение НПВП у больных бронхиальной астмой сопряжено со значительным риском.
Группы НПВП и выбор препарата
В зависимости от химической структуры и фармакологических свойств выделяют несколько групп НПВП (см. таблицу), что имеет важное клиническое значение.
Соотношение активности (анальгетической и противовоспалительной) и скорости элиминации у НПВП разных групп является основой выбора препарата при лечении острой или хронической боли, ассоциированной с воспалением, в разных областях медицины. При острой непродолжительной боли нет смысла назначать медленноэлиминирующиеся НПВП, отличающиеся также высокой степенью кишечно–печеночной циркуляции [18]. Такие препараты предназначены для лечения хронической боли, однако длительное сохранение в организме введенной дозы подобного НПВП сопряжено с более частым развитием серьезных побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек [16].
Для использования в хирургии, где послеоперационный болевой синдром характеризуется остротой и высокой интенсивностью, наиболее оптимальными представляются не только высокоактивные, но и быстроэлиминирующиеся НПВП. У хирургических онкологических больных риск проявления побочных эффектов НПВП возрастает по многим причинам: психологический стресс, часто пожилой возраст, сопутствующие заболевания, сопутствующая (в т. ч. противоопухолевая) лекарственная терапия, сопряженная с токсическим действием на почки, печень, кровь. В этих условиях при развитии побочных явлений на фоне терапии НПВП риск осложнений после отмены быстроэлиминирующегося препарата будет ниже по сравнению с медленноэлиминирующимся, действие которого может сохраняться в течение нескольких дней после отмены.
Учитывая эти соображения, мы предпочитаем применять у онкологических больных при острой (послеоперационной) боли высокоактивные НПВП, обладающие коротким периодом полувыведения.
Опыт применения НПВП в онкологии
Наш собственный опыт применения различных НПВП для лечения послеоперационной и хронической боли у онкологических больных превышает 5000 наблюдений и представлен во многих публикациях [4–6, 8 и др.].
В данной статье обобщается весь накопленный нами опыт использования различных высокоактивных и быстроэлиминирующихся НПВП (кетопрофен, диклофенак, кеторолак, лорноксикам), назначаемых в качестве неопиоидного компонента анальгетической терапии при лечении послеоперационной боли у онкологических больных, не имеющих противопоказаний к применению этой группы препаратов. Детальная оценка указанных НПВП содержится в наших предыдущих публикациях; в данной работе подводится общий итог результатов использования НПВП: их польза и риск при острой и хронической боли, предпочтения в выборе конкретных препаратов.
Показания к назначению НПВП появляются при возникновении очага острой или хронической боли, обусловленной патологическим процессом или повреждением тканей, т. к. в любом из этих случаев пусковым фактором боли признана избыточная продукция ПГЕ2 в пораженных тканях, вызывающая резкое повышение возбудимости периферических болевых рецепторов, афферентных болевых путей и структур спинного мозга. НПВП рассматриваются как средство прямого патогенетического действия, ингибирующее этот механизм.
Практика показывает, что, чем раньше с момента появления первых признаков боли начата терапия НПВП, тем легче ее купировать в дальнейшем. Более того, наш многолетний опыт свидетельствует, что при плановых хирургических и других инвазивных вмешательствах интенсивность послеоперационного болевого синдрома и необходимость применения дополнительных, в т. ч. опиоидных, анальгетиков уменьшается, если за 30–40 минут до манипуляции ввести внутримышечно (в/м) один из НПВП в максимальной рекомендуемой разовой дозе и затем продолжить его применение в послеоперационном периоде. Такой подход, широко используемый в нашей работе, позволяет уменьшить боль за счет ограничения потока болевой импульсации из очага травмы к структурам ЦНС.
Степень защиты от боли с помощью НПВП, оказывающих прежде всего местное действие, зависит от масштабов травмы или развития патологического процесса. Моноанальгезия НПВП достаточна только при небольшом объеме повреждения (в нашей практике, например, после удаления опухоли мягких тканей, а в широкой медицинской практике – после удаления зуба, вскрытия абсцесса и т. д.). В то же время при обширном опухолевом процессе или после больших полостных операций, связанных с массивной травмой и, следовательно, мощным афферентным потоком болевой импульсации к структурам ЦНС, НПВП следует рассматривать как вспомогательный, хотя и важный, компонент защиты пациента от боли. Ведущая роль в этих случаях принадлежит опиоидному анальгетику, тормозящему центральные механизмы боли. Однако, если проводить обезболивание только опиоидным анальгетиком без использования защитного действия НПВП на периферическом уровне, требуется применение более высоких доз опиоида, что чревато серьезными побочными эффектами, осложнениями и ухудшением результатов лечения (депрессия сознания, дыхания, двигательной активности; гиповентиляция легких; риск развития пневмонии; нарушение функции ЖКТ и мочеиспускания). Согласно нашим данным, потребность в опиоидном анальгетике на фоне терапии острой и хронической боли НПВП снижается на 30–50 % [4, 6, 8].
При хронической боли НПВП обеспечивают особенно хороший эффект у больных с опухолями и метастазами, поражающими мягкие ткани и кости, которые всегда сопровождаются выраженным воспалением. При сильной боли, обусловленной метастазами в позвоночнике и ребрах, и резком ограничении движения опиоидный анальгетик нередко не приносит облегчения, а дополнительное назначение или даже замена опиоида одним из НПВП устраняет боль, поскольку основной фармакологической мишенью в данном случае является медиатор боли и воспаления – ПГЕ2.
В настоящее время опиоидная монотерапия сильной острой и хронической боли признана нецелесообразной специалистами всего мира, стоящими на позициях мультимодальной противоболевой защиты пациента. Первичное звено этой защиты лучше всего обеспечивают НПВП, которые рассматриваются в официальных отечественных и зарубежных изданиях как основное средство базисной анальгезии при комплексной системной фармакотерапии острых и хронических болевых синдромов [1, 11, 12].
Противопоказания к применению НПВП и факторы риска их побочных эффектов оцениваются в нашей практике на основании прицельно собранного анамнеза (гастрит, язвенная болезнь, бронхиальная астма, болезни печени и почек, кровотечения, явления непереносимости НПВП) и данных обследования. При наличии анамнестических указаний на какое–либо из перечисленных патологических состояний и/или подтверждающих их результаты обследования, НПВП для лечения острой и хронической боли не назначается и заменяется неопиоидным анальгетиком другого ряда, не обладающим опасными для данного пациента свойствами (парацетамол, метамизол). Столь строгий отбор пациентов для терапии НПВП себя оправдывает. Именно этим мы объясняем отсутствие опасных осложнений, обусловленных широкоприменяемой в последние 10 лет плановой терапией различными НПВП послеоперационной и хронической боли у онкологических больных. Случаев острых пептических язв, кровотечений и гематологических нарушений при применении НПВП нами не наблюдалось. Важным фактором безопасности терапии НПВП мы считаем также отсутствие у пациента гиповолемии, которая может способствовать нарушению функции почек. Без предварительной коррекции гиповолемии с помощью инфузионной терапии НПВП не назначаются. Еще одно важное правило – не превышать рекомендуемые инструкцией максимальные суточные дозы каждого из НПВП, т. к. с увеличением дозы повышается не только качество анальгезии, но и опасность развития побочных эффектов. Придерживаясь этого правила, мы достигаем определенного уровня безопасной базисной анальгезии.
Анализ эффективности различных НПВП при послеоперационной и хронической боли у онкологических больных был выполнен нами в рамках специальных клинических исследований у 307 пациентов [5–9]. Оценивались разные препараты кетопрофена (Флексен, Кетонал, Артрозилен), кеторолака (Кетродол, Кетанов), лорноксикам (Ксефокам), а также водорастворимые препараты ацетилсалициловой кислоты (Аспизол, Ацелизин).
Наибольшее применение в нашей практике имеет кетопрофен благодаря его эффективности, хорошей переносимости при лечении как послеоперационной, так и хронической боли, разнообразию и удобству лекарственных форм, возможности использования разных путей введения (внутрь, парентерально, ректально, наружно).
Инъекции кетопрофена (Флексен, Кетонал по 100 мг дважды в сутки в/м, Артрозилен по 160 мг дважды в сутки в/м или внутривенно) используются для профилактики и лечения послеоперационной боли. Предпочтительно введение первой (профилактической) дозы за 30 минут до начала операции с последующим продолжением терапии после ее завершения. Такая превентивная анальгезия позволяет сокращать поток болевой импульсации из операционной раны, а затем поддерживать его торможение в раннем послеоперационном периоде [6].
На фоне базисной терапии кетопрофеном полноценное обезболивание после радикальных неполостных операций (ларингэктомия, тиреоидэктомия с шейной лимфаденэктомией) достигается дополнительным применением небольшой дозы “малого” опиоида трамадола (200 ± 66,7 мг/сут), а не сильного наркотика (в нашей практике – бупренорфина), который обычно приходится назначать в первые сутки после таких операций пациентам, по тем или иным причинам не получавшим НПВП.
При больших абдоминальных операциях (гастрэктомия, гемиколэктомия, экстирпация прямой кишки и другие с расширенными лимфаденэктомиями) описанная тактика применения кетопрофена не только улучшает качество послеоперационного обезболивания, но и оптимизирует течение послеоперационного периода, т. к. позволяет снизить дозу бупренорфина и тем самым уменьшить выраженность побочных эффектов последнего – прежде всего седации, гиповентиляции легких, адинамии. Пациенты более активны, способны выполнять глубокое дыхание и кашлевые движения, что является главным условием профилактики послеоперационной пневмонии. Суточная потребность в бупренорфине при этом составляет 0,6 мг (две в/м инъекции по 0,3 мг), что почти вдвое ниже дозы, приводимой в литературе для абдоминальных операций при моноанальгезии бупренорфином, – 1,14 ± 0,08 мг [3]. В этом исследовании моноанальгезия бупренорфином сопровождалась снижением минутной вентиляции легких на 36 % и элиминации углекислоты на 27 %, т. е. развивалась значительная депрессия дыхания и гиповентиляция легких.
Анализ побочных эффектов всех перечисленных НПВП при периоперационном применении показал, что они не имели существенного клинического значения. У трети пациентов развитие анальгезии сочеталось с умеренным чувством жара и потоотделением, что является проявлением жаропонижающего действия НПВП.
Геморрагических осложнений у больных, получавших кетопрофен, кеторолак и лорноксикам, не наблюдалось. С учетом антиагрегационных свойств НПВП для объективизации их возможного гипокоагуляционного действия были выполнены серии исследований по оценке состояния гемокоагуляции до применения и на высоте действия трех разных препаратов – кеторолака (Кетанов, 30 мг), кетопрофена (Артрозилен, 160 мг) и лорноксикама (Ксефокам, 8 мг) – методом электрокоагулографии. Статистически значимых изменений времени начала и продолжительности свертывания крови не выявлено [6, 8, 9].
Вместе с тем периоперационное назначение НПВП пациентам, получающим антитромботическую профилактику препаратами гепарина, опасно из–за увеличения интраоперационной кровопотери. Это было установлено нами в специальном исследовании по разработке оптимальной профилактики тромбоза микрососудистых анастомозов при обширных онкологических операциях с пластикой раневого дефекта аутотканями пациента [2]. Сочетанное профилактическое назначение Фраксипарина и Кетонала в целях достижения наилучшего антитромбогенного эффекта приводило к повышенной кровоточивости тканей с самого начала операции, что осложняло работу хирургов, а общая кровопотеря более чем в 2 раза превышала наблюдавшуюся в других группах, где использовали Фраксипарин или Кетонал в моноварианте. Поэтому данная тактика признана нецелесообразной.
У всего многочисленного контингента наших больных, получавших периоперационную терапию НПВП, не было отмечено случаев острой пептической язвы – наиболее тяжелого проявления гастротоксичности НПВП, что стало результатом обязательного соблюдения условий безопасности терапии этими препаратами, изложенных выше. Анализ различных диспепсических симптомов (тошнота, рвота, боли в животе) и аллергических реакций на НПВП у оперированных больных был затруднен ввиду влияния множества других факторов, способных вызывать аналогичные проявления, – остаточное действие средств общей анестезии, мультимодальная инфузионная и послеоперационная интенсивная фармакотерапия, включающая опиоидные анальгетики и др. Среди наблюдавшихся у пациентов аллергических и диспепсических проявлений было невозможно вычленить связанные непосредственно с применением НПВП. Тяжелых осложнений такого рода не отмечалось ни в одном из случаев.
Следует, однако, сделать оговорку, что в наших наблюдениях у преобладающего числа пациентов применялся кетопрофен и только у 4 и 5 % – лорноксикам и кеторолак соответственно. Кетопрофен, как и диклофенак, имеет наиболее благоприятное (равномерное) соотношение ингибирующего действия на ЦОГ–1 и ЦОГ–2 [13], что обусловливает меньшую выраженность побочных эффектов, связанных с блокадой ЦОГ–1. Кеторолак в этом отношении уступает указанным и имеет более выраженную гастротоксичность, тем не менее мы в своей практике не наблюдали осложнений, связанных с его применением.
Наш клинический опыт позволяет сделать вывод о безопасности использования НПВП в качестве неопиоидного анальгетического компонента защиты пациента от боли в хирургии, если учитывать все противопоказания и ограничения к их применению и не превышать рекомендуемых доз.
Заключение
Неселективные НПВП являются эффективными патогенетическими средствами профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома в онкохирургии, уменьшающими интенсивность болевой импульсации из зоны операции и возбудимость ноцицептивных структур спинного мозга за счет ингибирования на этих уровнях активирующего воздействия ПГЕ2. Они снижают выраженность послеоперационной (посттравматической) боли и позволяют уменьшать необходимую для полного обезболивания дозу опиоидного анальгетика. Благодаря этому достигается полноценная послеоперационная анальгезия, не сопровождающаяся побочными эффектами и осложнениями, свойственными опиоидным анальгетикам в больших дозах, необходимых для обезболивания без сочетания с неопиоидным анальгетиком.
Обширный собственный опыт нашего коллектива базируется на периоперационном применении различных НПВП, подавляющее большинство из которых составляли препараты кетопрофена (Флексен, Кетонал, Артрозилен), показавшие свою эффективность и безопасность.
Неселективные НПВП, в равной степени ингибирующие ЦОГ–1 и ЦОГ–2, по–прежнему занимают прочные позиции в медицине, в частности в анестезиологии. Преимущества селективных ингибиторов ЦОГ–2 перед ними пока не доказаны. Основным аргументом в пользу этого положения является наличие у ингибиторов ЦОГ–2 специфических побочных эффектов, связанных с риском развития сердечно–сосудистой недостаточности, инфаркта миокарда, цереброваскулярных осложнений и др., что особенно существенно для пожилых пациентов. Возможны также нежелательные последствия изолированной блокады продукции ПГЕ2, регулирующего многие важные физиологические процессы в эндотелии сосудов, почках, яичниках, матке, головном и спинном мозге и других органах [13].
