Введение
Интраабдоминальные инфекции (ИАИ) и инфекции малого таза (ИМТ) представляют собой актуальную проблему сегодняшнего дня в связи с сохраняющейся высокой частотой, тяжелыми осложнениями, неблагоприятными непосредственными и отдаленными исходами. Как правило, после проведения хирургического вмешательства данный контингент больных помещается в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где осуществляется комплексное лечение, ключевым компонентом которого является назначение антибиотиков (АБ).
Своевременная и адекватная эмпирическая антибактериальная терапия (АБТ) лежит в основе достижения лечебного эффекта, сокращения сроков госпитализации и экономических затрат, а также снижения летальности [1].
Сложность решения данного вопроса обусловлена:
- многообразием этиологически значимых возбудителей указанных инфекций (“микст-инфекций”);
- необходимостью в связи с этим использования АБ широкого спектра действия или комбинаций АБ;
- эмпиризмом начальной терапии;
- частым нерациональным применением АБ и ростом вследствие этого резистентности возбудителей.
Наиболее трудным является выбор АБ при нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов.
Богатый арсенал имеющихся АБ обеспечивает достаточные возможности их выбора при ИАИ и ИМТ, однако в основе адекватной терапии должны лежать доказанные в ходе проведенных контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность АБ и данные локальной резистентности.
Уникальность группы фторхинолонов (ФХ) заключается в широте антимикробного спектра, наличии благоприятных фармакокинетических параметров, возможности использования ступенчатой схемы, а также, что особенно важно, в достаточном уровне чувствительности основных патогенов [2]. Результаты проведенных клинических исследований эффективности и безопасности новых ФХ при ИАИ и ИМТ позволяют рекомендовать данную группу АБ для лечения инфекций указанных локализаций.
Клинико-микробиологические особенности ИАИ и ИМТ
ИАИ могут быть как неосложненными, локализованными в пределах органа, так и осложненными, характеризующимися распространением инфекции (перитонит, абсцесс) и системным воспалительным ответом заболеваниями [1]. Возбудителями внебольничных ИАИ являются микроорганизмы, населяющие желудочно-кишечный тракт. Транслокация флоры в стерильную брюшную полость осуществляется чаще всего при перфорации полого органа на фоне травмы, ишемии, воспаления (80 %), операционного вмешательства (20 %). Такая форма ИАИ классифицируется как вторичный перитонит. При гематогенном пути распространения инфекции из других локусов развивается редкая форма – первичный перитонит. Третичный перитонит протекает вяло, с рецидивами, на фоне снижения реактивности организма [1, 3].
Ведущая роль в этиологии ИАИ принадлежит грамотрицательной флоре, в основном энтеробактериям (Ecsherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), Pseudomonas aeruginosa, неспорообразующим анаэробам (особенно Bacteroides fragilis) (табл. 1). Выделение грамположительных микроорганизмов наблюдается менее чем в 30 % случаев. При послеоперационных или развившихся в условиях стационара перитонитах выделяются госпитальные, как правило полирезистентные, штаммы Acinetobacter spp., Enterobacter spp., псевдомонад и др.
При неосложненных ИАИ представительство аэробных и анаэробных изолятов зависит от локализации очага (желчевыводящие пути, толстая кишка). Грамотрицательные возбудители внебольничных перитонитов, как правило, обладают хорошей чувствительностью к основным режимам АБТ: ингибиторозащищенным β-лактамам, цефалоспоринам, ФХ, аминогликозидам, карбапенемам. Рост резистентности анаэробов рода Bacteroides ограничивает монотерапию цефалоспоринами и пиперациллином. Активность ингибиторозащищенных β-лактамов в отношении B. fragilis сохраняется на высоком уровне (< 2 % резистентных штаммов), чувствительность к ним других групп анаэробов достаточно вариабильна [1, 3, 4].
В микробном представительстве нозокомиальных ИАИ главную роль играют штаммы коагулазонегативных стафилококков и энтерококков, а также Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P. aeruginosa, отличающиеся высокой и поливалентной резистентностью к АБ, значительно возросла роль грибов Candida.
При первичном перитоните выделяются E. coli, Klebsiella pneumoniae, пневмококки, стрептококки, но чаще возбудитель остается неустановленным.
Абсолютными показаниями к проведению АБТ ИАИ являются:
- различные формы перитонита любой этиологии;
- деструктивный аппендицит;
- деструктивный холецистит; холангит;
- перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки с давностью от начала заболевания более 6 часов;
- перфорация или некроз тонкой или толстой кишки любой этиологии;
- инфицированные формы панкреонекроза.
Главным в получении лечебного эффекта у данного контингента больных кроме неотложного хирургического вмешательства является своевременная (ургентная) грамотная эмпирическая АБТ. Неадекватность и позднее ее начало повышают смертность от перитонита в 2 раза [4]. Риск селекции резистентной флоры и частота контаминации полирезистентными штаммами при длительном нахождении пациента в ОРИТ возрастают.
Анализ и коррекция терапии должны осуществляться через 24–36 часов после забора материала во время операции и начала АБТ и основываться на результатах бактериологического исследования (ориентация на этиологически значимого возбудителя). При тяжелом течении и отсутствии клинической динамики возможна эскалация АБТ за счет назначения АБ с более широким спектром действия или применения синергических комбинаций. Данные антибиотикограммы в дальнейшем позволяют уточнять адекватность терапии. Клиническая эффективность – основной ориентир длительности терапии, которая должна быть оптимально ограничена.
ИМТ могут развиваться в послеоперационном или послеродовом периоде, но чаще они представляют собой воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ): эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит. Особенностями ВЗОМТ кроме полимикробной этиологии являются связь с инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), и ассоциации этиологически значимой эндогенной и специфической микрофлоры (табл. 2).
Частота встречаемости и соотношение возбудителей варьируются в зависимости от вида инфекции. При ВЗОМТ ведущее место занимают специфические возбудители Neisseria gonorrhoeae (25–50 %) и Chlamydia trachomatis (25–30 %), которые “прокладывают путь” эндогенной флоре (25–60 %), заселяющей влагалище: Bacteroides spp. (40–96 %), Peptostreptococcus spp., Gardnerella vaginalis и др. Этиологическая роль Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum при выделении монокультуры окончательно не определена. При послеоперационных и послеродовых инфекциях наибольшее значение имеют ассоциации грамположительной и грамотрицательной микрофлоры: Streptococcus группы В, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. (37–52 %), E. coli (17–37 %), K. pneumonia, Proteus spp., а также Clostridium spp.
Этиологический полиморфизм обусловливает необходимость комбинированной АБТ, включающей несколько препаратов (β-лактамы, макролиды, тетрациклины, ФХ, линкозамиды, метронидазол), для обеспечения эффекта в отношении всего спектра возбудителей.
Таким образом, ИАИ и ИМТ полиэтиологичны, имеют различную тяжесть течения и требуют больших материальных затрат, прежде всего касающихся АБТ. Адекватная своевременная АБТ обеспечивает шанс сохранения жизни, сокращение сроков госпитализации и профилактику селекции антибиотикорезистентности. В то же время поиск “идеального” варианта терапии не теряет актуальности и значимости в связи с изменением статуса эффективности ряда широкоприменяемых АБ. Например, использование цефалоспоринов сопряжено с распространенностью штаммов MRSA и микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (ESBL), особенно в госпитальных условиях. Фармакокинетические характеристики многих АБ диктуют необходимость многократного суточного введения, а клиническая и экономическая эффективность ступенчатой терапии может быть обеспечена только при условии высокой биодоступности оральной формы АБ.
Внедрение в клиническую практику новых ФХ создает условия для решения ряда проблем АБТ ИАИ и ИМТ.
Характеристика новых фторхинолонов
В 2007 г. исполняется 45 лет с момента появления АБ нового класса – хинолонов. По численному представительству они сопоставимы с макролидами и уступают только β-лактамам. Изменение химической структуры родоначальника класса – налидиксовой кислоты (I поколение) – путем добавления атома фтора в 6 позиции и последующих дополнительных модификаций [4, 5] привело к созданию трех (II–IV) поколений ФХ с моделированием высокой антимикробной активности отдельных препаратов, акцентированной в отношении грамотрицательной (ципрофлоксацин и др.), грамположительной аэробной флоры и внутриклеточных патогенов (“респираторные ФХ” – левофлоксацин и др.) и анаэробов (моксифлоксацин, гемифлоксацин). Именно представители III и IV поколений рассматриваются как “новые” ФХ, имеющие клинически значимые преимущества перед своими предшественниками [6, 7].
Механизм действия
ФХ оказывают бактерицидное действие путем ингибирования ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, отвечающих за функции отрицательной суперспирализации нитей и декатенации кольцевых молекул ДНК. В результате нарушаются процессы роста и деления бактериальной клетки. Для подавления жизнедеятельности микробной клетки может быть достаточным ингибирование активности только одного из ферментов. Первичной мишенью обычно является тот фермент, к которому в большей степени выражен аффинитет ФХ. У грамотрицательных бактерий первичной мишенью является ДНК-гираза, у грамположительных – топоизомераза IV [5, 8].
Спектр активности
При сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных возбудителей ФХ III и IV поколений сравнимо высокоактивны в отношении пневмококка (особенно моксифлоксацин и гемифлоксацин), в т. ч. его полирезистентных штаммов. Высокая чувствительность характерна для метициллиночувствительных штаммов S. aureus (MSSA) (левофлоксацин, моксифлоксацин). Активность в отношении анаэробов наиболее вариабильна. Высокой антианаэробной активностью, сравнимой с таковой метронидазола и клиндамицина, обладают моксифлоксацин и гатифлоксацин.
Behra-Miellet J. и соавт. [9] выполнили исследование антианаэробной активности моксифлоксацина в сравнении с ФХ II поколения, β-лактамами (амоксициллином, ингибиторозащищенными АБ, имипенемом), клиндамицином, метронидазолом. Высокая эффективность моксифлоксацина (МПК50 0,5 мг/л) наблюдалась в отношении B. fragilis. Подавление роста Porphyromonas, Prevotella, Fuzobacterium отмечено при концентрации ≤ 1 мг/л в 93,7 % и при 4 мг/л в 98 % случаев.
Положительные результаты клинических исследований, проведенных за рубежом и в России, характеризуют моксифлоксацин как наиболее перспективный препарат для терапии анаэробных инфекций, в т. ч. ИАИ и ИМТ.
Левофлоксацин – активный левовращающий стереоизомер офлоксацина. В сравнении с последним он более активен в отношении грамположительной флоры, высокоактивен в отношении внутриклеточных и грамотрицательных патогенов.
Гемифлоксацин обладает наибольшей активностью в отношении S. pneumoniae. При оценке чувствительности более 4000 изолятов (США и Канада) МПК90 гемифлоксацина оказалась наименьшей по сравнению с другими ФХ, не зависящей от степени чувствительности к пенициллину и макролидам и наличия устойчивости к ципрофлоксацину. Активность в отношении грамотрицательных возбудителей была сравнима с ципрофлоксацином, внутриклеточных – с “респираторными” ФХ [7].
Механизмы резистентности
Резистентность к ФХ обусловлена двумя механизмами: модификацией мишени действия и активным выведением (эффлюксом) ФХ из клетки. Эволюция резистентности связана с мутацией в генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (parC и parЕ), а также гена norA, кодирующего мембранные белки, реализующие эффлюкс [6].
Повышенный аффинитет моксифлоксацина и гемифлоксацина к топоизомеразе IV и ДНК-гиразе обусловливает меньший уровень резистентности к ним грамположительной флоры по сравнению с другими ФХ. Устойчивость, обусловленная эффлюксом, менее характерна для моксифлоксацина в связи с его гидрофобностью.
Как правило, резистентность к ФХ формируется ступенчато. Возникновение и селекция мутаций в первой мишени сопровождаются ростом МПК, при этом антибактериальный эффект сохраняется в результате ингибирования фермента второй мишени. Продолжающееся воздействие ФХ приводит к возникновению и селекции мутаций и во второй мишени. Согласно имеющимся данным, для развития резистентности к классическим ФХ (II поколения) может оказаться достаточно одной мутации, в то время как для новых ФХ (III–IV поколения) необходимы дополнительные мутации [6].
Фармакокинетика
Большинство ФХ обладают прекрасными фармакокинетическими свойствами. В отличие от ранних новые ФХ обладают более высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи (табл. 3). Длительный период полувыведения (Т1/2) позволяет принимать их раз в сутки. Хорошее проникновение в ткани обеспечивает высокие тканевые концентрации, превышающие МПК в отношении чувствительных микроорганизмов [10]. При исследовании фармакокинетических параметров моксифлоксацина при перитоните (концентрация в плазме и экссудате через 1 и 24 часа после внутривенного введения) установлено, что максимальный уровень препарата в перитонеальном экссудате нарастал более медленно и был, как и площадь под фармакокинетической кривой, выше, чем в плазме. Соотношение концентрации экссудат/плазма составило 1,45 через 2 часа и 1,91 через 24 часа [11]. Существенных различий фармакокинетических параметров моксифлоксацина при различных путях введения не выявлено. При легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина > 30 мл/мин) коррекции дозы гемифлоксацина и моксифлоксацина не требуется. Хорошая биодоступность при приеме внутрь, высокие концентрации в тканях обеспечивают оптимальный вариант применения современных ФХ для ступенчатой терапии [7, 12].
Клинико-микробиологическая эффективность новых фторхинолонов в абдоминальной хирургии и гинекологии
Позитивные результаты проведенных клинических исследований эффективности ФХ при ИАИ и ИМТ открывают перспективы их широкого практического внедрения в лечение данного контингента больных.
Первые исследования эффективности левофлоксацина в сочетании с метронидазолом были выполнены в сравнении со стандартной терапией при лечении перитонита. Сравнимая эффективность и ступенчатая терапия при однократном приеме препарата в сутки позволили снизить стоимость лечения [13].
Лечение острого холангита (проспективное рандомизированное исследование 60 пациентов с определением чувствительности возбудителей, выделенных из образцов желчи, полученной путем эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии до начала АБТ) проводилось комбинацией левофлоксацина и метронидазола в сравнении с цефтриаксоном. Частота резистентности среди выделенных у 40 пациентов возбудителей была более низкой к левофлоксацину, чем к цефтриаксону. Результаты лечения в плане клинического улучшения и выздоровления были сравнимы [13, 14].
Еще в одном многоцентровом исследовании клинический эффект левофлоксацина при лечении 137 пациентов с ИАИ отмечен в 93,4 %, что оказалось сопоставимо с результатами лечения комбинацией ципрофлоксацин + метронидазол (90,7 %) [15].
При лечении неосложненного пельвиоперитонита в течение 7–10 дней левофлоксацин продемонстрировал сравнимую с ципрофлоксацином клиническую эффективность, однако рецидивы наблюдались чаще [16]. Гатифлоксацин по эффективности был сравним с ципрофлоксацином (93 и 91 % соответственно) [17].
Клинические исследования, выполненные у женщин с ВЗОМТ (эндометрит, аднексит, абсцесс бартолиниевой железы), продемонстрировали высокую (96 %) клиническую эффективность левофлоксацина [18].
Моксифлоксацин наиболее активно исследовался в группах пациентов с ИАИ. Выявлена его более высокая активность в отношении мутагенной аэробной микрофлоры, меньшая степень селекции резистентных штаммов по сравнению с другими новыми ФХ.
Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности моксифлоксацина (внутривенно, затем внутрь) в сравнении со ступенчатой терапией пиперациллином/тазобактамом внутривенно, затем амоксициллином/клавуланатом внутрь у 579 пациентов с ИАИ (аппендикулярный перитонит, абсцесс брюшной полости) продемонстрировало сравнимую эффективность обоих режимов на 5–14-й день после операции и начала АБТ (на уровне 80 %). Причем при нозокомиальных ИАИ эффект в группе пациентов, получавших моксифлоксацин, оказался выше (82 против 55 %). По частоте развития нежелательных явлений различий практически не было [19].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании моксифлоксацина в сравнении с комбинацией офлоксацин + метронидазол при неосложненных ВЗОМТ выявлены сравнимые клиническая и бактериологическая эффективность (90,2/ 90,7 и 87,5/82,1 % соответственно). При этом в группе моксифлоксацина отмечено меньшее число нежелательных явлений (22,5 против 30,9 %), в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (14,3 и 19,6 %) [20].
При исследовании моксифлоксацина в сравнении с комбинацией ципрофлоксацин + доксициклин + метронидазол в терапии ИМТ также выявлена сравнимая клиническая (96,6 и 98 %) и бактериологическая (92,5 и 88,2 %) эффективность [21].
Таким образом, современные ФХ, прежде всего моксифлоксацин, могут рассматриваться в качестве альтернативы стандартной многокомпонентной терапии ИАИ и ИМТ. Перспективными направлениями представляются исследования эффективности профилактического использования современных ФХ: профилактика инфекций в области хирургического вмешательства; профилактика и терапия локальной инфекции при панкреатите, у пациентов с нейтропенией и т. д. [22].
Заключение
Результаты исследований и опыт клинического применения современных ФХ позволяют рекомендовать данную группу препаратов для лечения “микст(аэробно-анаэробных)-инфекций” различных локализаций, включая ИАИ и ИМТ. Доказательства эффективности монотерапии моксифлоксацином, полученные при проведении КИ, дают возможность рекомендовать этот режим для широкого практического применения. В связи с меньшей антианаэробной активностью левофлоксацина его следует применять в сочетании с метронидазолом. Адекватное назначение новых ФХ с учетом локального уровня резистентности, максимально быстрого перехода на ступенчатую терапию и сокращения общего курса лечения представляет основу эффективной терапии ИАИ и ИМТ.
Ограничение использования этой группы АБ как “повседневных” позволит снизить скорость селекции резистентности и препятствовать росту распространенности инфекций, вызванных полирезистентными штаммами.
