Новые направления в лечении ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) – частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции превышает 1,0% [1-3], а экономические последствия сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца [4]. После 20 лет от начала болезни примерно 90% пациентов, в большей или меньшей степени, теряют трудоспособность, а треть – становится полными инвалидами [2,3]. Жизненный прогноз у многих больных РА столь же неблагоприятен, как и при лимфогранулематозе, инсулин-зависимом сахарном диабете и распространенном поражении коронарных артерий. Увеличение смертности во многом обусловлено ростом сопутствующих заболеваний (инфекции, поражения сердечно-сосудистой системы и почек, остеопоретические переломы и др.), развитие которых патогенетически связано как с характерными для РА дефектами иммунитета, так и с недостаточно контролируемым ревматоидным воспалением. Хотя у многих больных с помощью современных базисных противоревматических препаратов удается достигнуть существенного замедления прогрессирования заболевания и в целом улучшить прогноз, возможность полного «излечения» от РА представляется сомнительной [5].

Проблемы диагностики

Диагностика РА основывается на критериях Американской коллегии ревматологов, разработанных еще в 1987 г. [6] (рис. 1). Эти критерии обладают довольно высокой чувствительностью (78-87%), но низкой специфичностью (26-47%) при «раннем» (менее 12 недель от начала болезни) РА [7]. Кроме того, они не позволяют прогнозировать течение РА с точки зрения прогрессирования деструктивных изменений в суставах и потери трудоспособности пациентов [8].

Важность ранней диагностики РА объясняется несколькими обстоятельствами [9,10]:

• При рентгенологическом исследовании у 2/3 пациентов структурные изменения (эрозии) в суставах обнаруживаются уже в течение первых 2 лет от начала болезни.
• Предотвращение структурных повреждений на ранних стадиях заболевания способствует сохранению функциональной активности пациентов в долговременной перспективе.
• Промежуток времени, в течение которого активная противовоспалительная терапия может эффективно затормозить прогрессирование поражения суставов, весьма короток и иногда составляет всего несколько месяцев от начала болезни.
• Пациенты, длительно страдающие РА, значительно хуже «отвечают» на «базисные» противовоспалительные препараты, чем больные, получавшие эту терапию уже на ранней стадии заболевания.

Таким образом, одна из причин неблагоприятного прогноза при РА – длительный период времени между началом болезни и поступлением пациента под наблюдение ревматолога, который может, уточнив диагноз, назначить адекватную базисную противовоспалительную терапию. РА представляет собой яркий пример заболеваний, при которых отдаленный прогноз во многом зависит от ранней диагностики. Разработан алгоритм, цель которого создать условия для более активного выявления пациентов с «ранним» РА на поликлиническом этапе врачами общей практики [10] (рис. 2).

Патогенетическое обоснование фармакотерапии РА

По современным представлениям, РА инициируется Т-клеточным иммунным ответом против «артритогенных» (ауто)антигенов, природа которых в настоящее время до конца не ясна. Обсуждается значение белков стрессорного шока, компонентов синовиальной оболочки или хряща и др. Активация Т-лимфоцитов индуцирует активацию макрофагов, синтезирующих широкий спектр «провоспалительных» медиаторов, в первую очередь, цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) и интерлейкин (ИЛ - 1) [11,12]. ФНО-альфа играет важную роль в развитии разнообразных органных нарушений (рис. 3) не только при РА, но и при других воспалительных заболеваниях человека. Полагают, что поскольку ФНО-альфа стимулирует как синтез ИЛ-1, так и широкий спектр других «провоспалительных медиаторов», именно ФНО-альфа занимает центральное место в развитии ревматоидного воспаления. В то же время ИЛ-1 играет важную роль в деструкции хряща за счет не зависимых от ФНО-альфа механизмов (рис. 4). Важный эффекторный механизм цитокин-зависимой деструкции сустава – синтез матриксных металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин, желатиназа) в зоне ревматоидного пануса (ведущий морфологический признак ревматоидного воспаления – эктопический очаг гиперплазии синовиальной ткани, инвазивный рост которого приводит к разрушению суставного хряща и субхондральной кости).

Стратегической задачей фармакотерапии РА является, во-первых, симптоматическое улучшение (уменьшение болей в суставах), во-вторых, подавление прогрессирования и генерализации поражения суставов. Деструкция хрящевой ткани протекает параллельно воспалению, одним из ключевых медиаторов которого являются простагландины. В то же время частично деструктивный процесс может определяться не зависимыми от воспаления механизмами. Это позволяет объяснить, почему нестероидные противовоспалительные препараты, эффективно подавляя простагландин-зависимое воспаление и боль, не оказывают существенного влияния на прогрессирование деструкции суставов.

Для подавления воспаления и патологической активации иммунной системы при РА используются разнообразные препараты (и методы лечения), которые условно можно разделить на 2 группы (табл. 1). К первой относятся глюкокортикоиды и классические «базисные» противовоспалительные средства. Ко второй – специфические ингибиторы синтеза «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь, представители группы лекарственных средств, получивших название «биологические модификаторы иммунного ответа». Классические «базисные» противовоспалительные препараты объединяет способность подавлять за счет различных механизмов воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета (табл. 2). Хотя применение этих медикаментов, особенно если они назначаются на ранней стадии РА может быть достаточно эффективным. Тем не менее существует много факторов, ограничивающих возможности их использования [13].

Биологические модификаторы иммунного ответа

Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека связано с разработкой биологических модификаторов иммунного ответа, к числу которых относятся моноклональные антитела (мАТ) против определенных детерминант иммунокомпетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, рекомбинантные «антивоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [14].

Первыми внедренными в клиническую практику мАТ к ФНО-альфа, разрешенными для лечения РА, стал препарат инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough) [15,16]. Препарат представляет собой химерные мАТ, состоящие из вариабильной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных мАТ к ФНО-альфа, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающей 2/3 молекулы АТ и обеспечивающей ее эффекторные функции (рис. 5).

По данным фармакокинетических исследований, у больных РА максимальная концентрация инфликсимаба в плазме (Сmax) и площадь под кривой (AUC) пропорциональны его вводимой дозе. Объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8-12 дней. При повторном введении инфликсимаб не накапливается в организме, его концентрация в кровяном русле соответствует вводимой дозе. Будучи белковым препаратом, инфликсимаб не подвергается опосредованному системой цитохрома Р450 метаболизму в печени. Поэтому генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р450, нередко обусловливающий различную частоту токсических реакций на фоне приема химиотерапевтических средств, не имеет существенного значения при лечении инфликсимабом.

Убедительные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности длительной комбинированной терапии Ремикейдом и метотрексатом были получены в процессе международного, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования АTTRACT (Anti-TNFa Trial in Rheumatoid Arthritis with Сoncominant Therapy) [17]. Установлено, что положительная динамика стандартных клинических проявлений на фоне введения первой дозы Ремикейда развивается очень быстро, в течение первых 2 недель. Через 2 недели улучшение клинико-лабораторных параметров на 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20) отмечено более чем у половины больных, а через 6 недель – почти у 90%. Эти данные свидетельствуют об очень быстром эффекте инфликсимаба, напоминающем действие пульс-терапии глюкокортикоидами. Через 30 недель положительный эффект, по критериям АКР20, был отмечен у 50% пациентов, получавших Ремикейд в дозе 3 мг/кг, 52% - в дозе 10 мг/кг препарата и лишь у 20% в группе плацебо (р <0,001). Эффективность не зависела от активности заболевания и возраста пациентов. Через 54 недели число пациентов с улучшением, по критериям АКР20, составило в группах Ремикейда 42% (3 мг/кг) и 59% (10 мг/кг), а в группе плацебо – 17% (р <0,001). Особенно важными представляются данные о том, что у части пациентов лечение Ремикейдом приводило не только к умеренному (на 20%), но и выраженному – на 50% (АКР50) и 70% (АКР70) улучшению (рис.6). Через 30 недель улучшение по критерию АКР50 было отмечено у 27% и 31% пациентов, получавших Ремикейд в дозе 3 мг/кг и 10 мг/кг соответственно, а в группе плацебо – только у 5% (р <0,001). Через 54 недели ответ по АКР50 отмечен у 33% больных, получавших инфликсимаб, и только у 18% - в группе плацебо. Наконец, улучшение по критерию АКР70 через 30 недель имело место, соответственно, у 8% (p <0,05) и 18% (р <0,001) больных, леченных инфликсимабом в вышеуказанных дозах, и ни у одного из получавших плацебо; через 54 недели – у 11% (р <0,05), 26% (p <0,001) и 3%. Важно подчеркнуть, что у некоторых пациентов, леченных инфликсимабом, выраженный эффект по АКР50 и АКР70 отмечался уже через 2 недели после первой инфузии препарата. На фоне лечения инфликсимабом наблюдалась отчетливая положительная динамика С-реактивного белка, средняя концентрация которого через 54 недели снизилась до нормы (<1 мкг/мл) у подавляющего большинства больных, а в группе плацебо оставалась без изменений. К концу исследования отмечено положительное влияние лечения инфликсимабом на качество жизни пациентов (по опросникам состояния здоровья – HAQ и SF-36) по сравнению с плацебо (p <0,001). Следует особо подчеркнуть, что улучшение функционального состояния было достигнуто у пациентов, страдающих тяжелым резистентным к «патогенетической» терапии (не менее 3 препаратами) РА на протяжении, в среднем, 8 лет. Анализ рентгенологической динамики в конце исследования показал, что терапия инфликсимабом замедляет и даже приостанавливает прогрессирование суставной деструкции у большинства больных РА не зависимо от динамики клинических показателей. Усредненные изменения модифицированного индекса Шарпа у пациентов, получавших инфликсимаб в дозах 3 мг/кг и 10 мг/кг, составили соответственно 1,2 и 0,4, а в группе плацебо – 7,0. Улучшение показателей модифицированного индекса Шарпа достоверно чаще отмечалось у пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг (45%) и 10 мг/кг (39%), чем плацебо (14%; рис. 7).

Недавно в ГУ Институт ревматологии РАМН было проведено открытое клиническое исследование инфликсимаба у 25 пациентов (24 женщины и 1 мужчина), страдающих РА, активность которого сохранялась несмотря на предшествующую терапию «базисными» противоревматическими препаратами, в первую очередь, метотрексатом. У большинства больных уже после первой инфузии препарата отмечалась быстрая (в среднем через неделю) и положительная динамика клинических и лабораторных проявлений заболевания. Значительное уменьшение выраженности поражения суставов, длительности утренней скованности было отмечено уже через 2 недели после начала лечения (т.е. после первого введения препарата). К этому времени достоверно улучшились все исследуемые клинические и лабораторные показатели активности болезни. В дальнейшем, на фоне продолжающегося лечения этот эффект сохранялся до 22 недели. При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR 20% улучшение после первой инфузии было достигнуто у 12 больных, 70% улучшение – у 1. После 4 инфузии 20% улучшение наблюдалось у 9 больных, 50% - у 2 и 70% - у 6. Переносимость инфликсимаба в целом была хорошей. Самыми частыми побочными эффектами во время введения препарата являлись: снижение артериального давления на 10-20 мм рт. ст. от исходного уровня и небольшое повышение температуры тела (до 37,20С). У одного больного во время 4 инфузии развилась коллаптоидная реакция, выраженные боли в мышцах и усиление болей в суставах, в связи с чем препарат был отменен.

Наиболее важный механизм действия мАТ к ФНО-альфа – ингибиция синтеза не только самого ФНО-альфа, но и других «провоспалительных» медиаторов, продукция которых индуцируется ФНО-альфа. На фоне лечения инфликсимабом наблюдается снижение сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-1 и тканевой экспрессии ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, а также других медиаторов (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин), играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА (табл. 3). Снижение концентрации С-реактивного белка предшествовало снижению уровня ИЛ-6, имело место на фоне лечения как высокими, так и низкими дозами препарата, но длительность супрессии имела зависимый от дозы характер. Отмечено также подавление синтеза ИЛ-1 макрофагами синовиальной ткани, полученными от больных РА. Другая важная точка приложения действия инфликсимаба – «деактивация» сосудистого эндотелия, приводящая к снижению аккумуляции лейкоцитов в синовиальной ткани. Об этом свидетельствует снижение уровня растворимых форм молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина), также хорошо коррелирующее с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества CD3⁺Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. На фоне лечения инфликсимабом наблюдается снижение образования новых сосудов в синовиальной мембране, что свидетельствует об антинеоангиогенной активности препарата. Этот эффект, вероятно, связан с ингибированием синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), снижение сывороточной концентрации которого зарегистрировано на фоне лечения инфликсимабом. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что подавление синтеза ФНО-альфа может модулировать апоптоз синовиальных клеток и, тем самым, сдерживать развитие синовиальной гиперплазии.

Таким образом, внедрение в клиническую практику инфликсимаба (Ремикейд) и других биологических модификаторов иммунного ответа стало одним из наиболее крупных достижений РА последнего десятилетия. На фоне лечения этими антителами удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. По многим параметрам лечение инфликсимабом соответствует критериям, которые в настоящее время предъявляются к оптимальной терапии РА (табл. 4). Широкое внедрение стратегии, основанной на сочетании ранней диагностики и активной терапии, в т.ч. с использованием биологических модификаторов, является одной из наиболее важных задач отечественной ревматологии. Следует отметить, что инфликсимаб все активнее используется и в других областях медицины, в частности, при лечении псориаза.