Рак поджелудочной железы (РПЖ) до настоящего времени является прогностически наиболее неблагоприятной опухолью. Ни один из методов лечения не позволяет длительное время контролировать заболевание. Современные стандарты лечения не решают в полной мере поставленную задачу: увеличения медианы продолжительности жизни больных при распространенном РПЖ по крайней мере вдвое.
Мировая онкологическая статистика за 2002 г., представленная МАИР (Международным агентством по изучению рака), свидетельствует о том, что РПЖ занимает 13-е место для обоих полов по заболеваемости и 8-е – по смертности. В абсолютных цифрах диагностировано 232 306 новых случаев РПЖ, умерли 227 023 больных. Соотношение смертности и заболеваемости при РПЖ близко к единице (0,98), т. е. практически заболеваемость и смертность, по данным Parkin D.M. и соавт. (2005), одинаковы [1]. Такое соотношение не описано ни для какой другой опухоли.
В США в 2005 г. зарегистрировано 32 180 случаев РПЖ (2 % всех новых случаев рака) и 31 800 случаев смерти от этого заболевания (5 % всех случаев смерти от онкологической патологии).
В России в 2002 г. зарегистрировано 13 002 новых случая РПЖ, что составило 3,2 % всех опухолей у мужчин (11-е место) и 2,6 % – у женщин (13-е место). В том же году умерли 13 762 больных РПЖ, в т. ч. смертность у мужчин составила 4,5 % (5-е место) от общей онкологической смертности, а у женщин – 5 % (6-е место). По темпам прироста за 7 лет (с 1995 по 2002 г.) заболеваемость у мужчин уменьшилась на 7,9 %, а у женщин – на 6,8.
В США за 25 лет (с 1975 по 2000 г.) показатели пятилетней популяционной выживаемости увеличились с 3 до 4 %; это очень мало. Для сравнения: 5-летняя выживаемость за тот же срок от всех опухолей увеличилась на 13 %. Медиана выживаемости, по данным 2006 г., в США составляет 12–25 месяцев при резектабельном, 6–12 месяцев при местно-распространенном и 4–6 месяцев при метастатическом РПЖ (Tempero, 2006).
По данным 21 европейского регистра через год после диагностики РПЖ выживают 15,2 % мужчин и 16,4 % женщин, через 5 лет – 3,8 % мужчин и 4,6 % женщин (Micheli и соавт., 2003).
Следует сказать, что современные наиболее значимые достижения по проблеме РПЖ связаны с изучением патологических и молекулярно-генетических изменений при этой опухоли, что привело к активному развитию и изучению роли таргетной терапии в ее лечении.
Развитию РПЖ предшествует предраковый процесс – панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanINS), которая состоит из муцинозного эпителия с различной степенью цитологической атипии, замещающего нормальный слой кубовидных клеток протоков железы. Рассматривают три степени PanINS, последняя (III) является облигатным предраком. Конечный этап канцерогенеза – развитие РПЖ.
РПЖ ассоциирован со 100 %-ной экспрессией HER-2/neu, 90 %-ной – K-ras, 95 %-ной – Р16, 75 %-ной – Р53, 55 %-ной – DPC4; вышеперечисленные гены и белки, ими продуцируемые, служат мишенями таргетной терапии (табл. 1).
В основу лечения РПЖ положен препарат гемцитабин, ранее стандартом служили фторурацил и комбинации на его основе.
В 1997 г. Burris H.A. и соавт. в исследовании, включившем 126 симптоматических больных, впервые показали преимущество гемцитабина перед фторурацилом как в достижении клинического улучшения (23,8 против 4,8 %), так и в плане выживаемости: годичная выживаемость – 18 против 2 % при медиане выживаемости 5,7 и 4,4 месяца соответственно. Все отмеченные различия статистически достоверны [2].
Сводные данные о монотерапии гемцитабином были обобщены в 1997 г. Storniolo A.M. и соавт. (ASCO), которые суммировали результаты лечения 3023 больных РПЖ [3]. Достоверный объективный ответ составил 12,1 %, из них в 1,4 % случаев регистрировались полные (подтвержденные) ремиссии опухоли. Медиана выживаемости при эффекте составляла около 8 месяцев.
В дальнейшем настала очередь изучения различных комбинированных режимов на основе гемцитабина, который прежде всего сочетали с фторпиримидинами (фторурацилом, препаратами УФТ и S1, капецитабином).
Результаты рандомизированного исследования комбинации гемцитабина с фторурацилом в сравнении с монотерапией гемцитабином были опубликованы ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) в 2002 г. Медиана выживаемости при монотерапии составила 5,4, при использовании комбинации – 6,7 месяца (р = 0,09); одногодичная выживаемость была идентичной [4].
Фторурацил комбинировали с гемцитабином в различных дозовых режимах, использовали струйное и капельное введение препарата, с лейковорином или без него – различий между этими схемами обнаружено не было. Диапазон медианы выживаемости составлял от 6 до 9 месяцев, годичная выживаемость – от 20 до 30 %.
При применении УФТ (тегафур + урацил) в дозе 300 мг/м2 в течение трех недель в комбинации с гемцитабином в стандартных дозах медиана выживаемости составляла 8,3 месяца [5]. Медиана выживаемости в 8 месяцев была получена путем комбинирования препарата S1 с гемцитабином. Однако достоверных различий по этому показателю между монотерапией гемцитабином и его комбинациями с фторпиримидинами отмечено не было.
Наиболее перспективной может быть комбинация гемцитабина с капецитабином. Herrmann R. и соавт. в 2007 г. опубликовали окончательные результаты европейского рандомизированного исследования гемцитабина в сочетании с капецитабином против монотерапии гемцитабином. В группе больных, получавших комбинацию препаратов, медиана выживаемости составила 8,4, при монотерапии гемцитабином – 7,2 месяца (р = 0,234). В результате глубокого анализа было отмечено, что у пациентов с хорошим статусом Карновского (90–100 %) разница в медиане выживаемости достоверно больше при применении комбинированного лечения – 10,1 против 7,4 месяца (р = 0,014) [6].
Весьма интересные результаты получены британскими исследователями, изучавшими комбинацию гемцитабина 1000 мг/м2 еженедельно в 1-й, 8-й, 15-й дни и капецитабина 1660 мг/м2/сут в 1–21-й день каждого 4-недельного цикла (GEMCAP) в сравнении с монотерапией гемцитабином 1000 мг/м2 еженедельно 7 недель, затем в 1-й, 8-й, 15-й дни с 2-недельным интервалом (GEM). В исследование были включены 533 пациента. Согласно доложенным данным, в этой работе впервые достигнуто достоверное повышение выживаемости у больных, получивших комбинированную терапию (отношение рисков (ОР) = 0,8; р = 0,026) (табл. 2).
Однако следует признать, что предложенный режим предусматривает высокую интенсификацию доз препаратов, а это не всегда выполнимо у ослабленных больных РПЖ [7].
Результаты, сравнимые с таковыми при применении фторпиримидинов, получены при использовании других цитотоксических средств, таких как иринотекан, пеметрексед и оксалиплатин (табл. 3).
Moore M.J. обобщил результаты трех платиносодержащих режимов химиотерапии: в двух исследованиях сравнивали гемцитабин и гемцитабин + цисплатин, в одном – гемцитабин и гемцитабин + оксалиплатин – CEMOX. К сожалению, ни одна из комбинаций не обеспечила достоверного увеличения выживаемости, но при их применении отмечено повышение частоты объективного ответа и достоверное увеличение времени до прогрессирования. Мета-анализ всех трех исследований показал небольшое увеличение медианы выживаемости.
Представленные выше материалы свидетельствуют о весьма скромных успехах химиотерапии РПЖ. Комбинации GEMCAP и CEMOX позволяют рассчитывать на несколько лучшие по сравнению с монотерапией результаты лечения.
Неудовлетворенность химиотерапией РПЖ заставляет исследователей искать новые подходы к лечению этого заболевания. В настоящее время при РПЖ активно изучаются возможности таргетной терапии. Молекулярными целями таргетной терапии служат белки клеточной мембраны (HER-2/neu, EGFR, MMPis), сигнальные интермедиаторы (Raf-1, Akt, mTOR), ядерные транскрипционные факторы (NF-kB, Sp 1; Sp 3, PPARy).
Негативные результаты в ранних исследованиях таргетной терапии отмечены при использовании ингибиторов Ras-фарнезилтрансферазы [12] и металлопротеиназ [13, 14].
Обещающими были результаты клинического исследования II фазы бевацизумаба при лечении больных РПЖ [15]. Kindler H.L. и соавт. вводили гемцитабин (1000 мг/кг в 1-й, 8-й, 15-й дни) и бевацизумаб (10 мг/кг в 1-й, 15-й дни). Общий объективный ответ составил 21 %, при этом контроль над болезнью был достигнут у 66 % пациентов; медиана времени до прогрессирования составила 5,4, медиана выживаемости – 8,8 месяца, годичная выживаемость – 29 %.
Данное исследование дало повод для проведения III фазы клинических испытаний. В исследовании CALGB 80303, результаты которого опубликованы в 2007 г. [16], не было отмечено достоверных различий между комбинацией гемцитабина и бевацизумаба и монотерапией гемцитабином как по общей выживаемости, так и по времени до прогрессирования. Медиана общей выживаемости составила 6,1 и 5,8 месяца соответственно. Однако у пациентов с местно-распространенной болезнью медиана выживаемости при применении комбинированной терапии существенно увеличилась – 9,9 против 5,7 месяца (ОР = 1,4; р = 0,009). В качестве основного прогностического критерия, влияющего на выживаемость, использовался объективный статус больного на момент начала системной терапии; так, при PS 0; PS 1 и PS 2 выживаемость составила 8,0; 4,8 и 2,8 месяца соответственно (р = 0,0001).
В пилотном исследовании комбинации трех противоопухолевых препаратов (гемцитабина 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни, капецитабина 1300 мг/м2/сут в 1–14-й день и бевацизумаба 15 мг/кг в 1-й день каждые 3 недели) контроль заболевания был достигнут у 78,6 % пациентов (32 % – ремиссия опухоли и 46,6 % – стабилизация процесса) [17]. Планируется оценка комбинации гемцитабина с капецитабином и оксалиплатином.
Наибольший интерес представляют данные о применении ингибиторов EGFR (epidermal growth factor receptor) – рецепторов эпидермального фактора роста у больных РПЖ. EGFR является трансмембранным рецептором с внеклеточным лигандсвязывающим и внутриклеточным тирозинкиназным доменами. EGFR может быть активирован рядом эндогенных лигандов, таких как трансформирующий фактор роста (TGF-alpha), амфирегулин, гепаринсвязывающий EGF и бетацеллюлин. Связывание лиганда активирует рецепторы, приводя к димеризации идентичных EGFR (гомодимеризации) или разных представителей этого семейства (гетеродимеризации) [20]. В отличие от гомодимерной гетеродимерная структура вызывает сигналы, отличающиеся качественно и количественно [21]. Димеризация активирует внутриклеточную протеинкиназу путем аутофосфорилирования, что сопровождается связыванием цитоплазматических протеиновых мессенджеров (белков, несущих генетическую информацию) в фосфорилированных участках. Это в свою очередь приводит к стимуляции различных каскадных сигналов с участием митогенопосредованной активированной протеинкиназы (MAPK), фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3-K) и AKT (известной, как протеинкиназа В), поступающих из цитоплазмы в ядро, и в конечном итоге – к запуску генов транскрипции [20, 22].
Все это, соответственно, приводит к возникновению разнообразных клеточных ответов, включающих пролиферацию, выживаемость, ангиогенез и метастазирование [18, 19]. EGFR-зависимый внутриклеточный сигнальный каскад стимулирует клеточную пролиферацию, ангиогенез, клеточную миграцию и метастазирование, а также блокирует апоптоз и препятствует дифференцировке (основные процессы, включенные в опухолевый генез) [21]. Экспрессия EGFR ассоциирована с плохим прогнозом заболевания: укорочением периода ремиссии, снижением общей выживаемости, ростом риска метастазирования.
Одним из первых ингибиторов EGFR, примененных для лечения больных РПЖ, был цетуксимаб, способный связывать внеклеточный лиганд EGFR, проявляя антипролиферативную и антиангиогенную активность [23].
В исследовании II фазы использование комбинации гемцитабина с цетуксимабом позволило контролировать болезнь у 75,6 % больных при объективном ответе 12,2 % и медиане выживаемости 7,1 месяца [24]. Kullman F. и соавт. в 2007 г. описали результаты лечения 64 больных РПЖ. Частичный регресс отмечен у 19 % пациентов, 6 месяцев жили 54 % больных [25].
Philip P.A. и соавт. на ASCO-2007 представили результаты рандомизированного исследования SWOG S0205, в котором 735 пациентов с местно-распространенным и метастатическим РПЖ были рандомизированы в две группы: в 1-й больные получали гемцитабин в еженедельном режиме, во 2-й – гемцитабин + цетуксимаб еженедельно. Не было отмечено достоверных различий в эффективности, времени до прогрессирования и общей выживаемости [26].
Наиболее интересные результаты получены при применении комбинации гемцитабина с Тарцевой (эрлотинибом). Последняя относится к классу малых молекул ингибиторов тирозинкиназы EGFR, конкурирует с ATФ (аденозин-5-трифосфатом) за связывающий киназы внутриклеточный домен. Доклинические исследования Тарцевы продемонстрировали ингибирование роста в клеточных линиях РПЖ [27]. Она усиливает эффект цитостатиков, включая гемцитабин [28].
В 2007 г. Moore M.J. и соавт. [29] опубликовали окончательные результаты исследования NCIC CTG PA.3. Авторы провели рандомизированное исследование комбинации Тарцевы (100–150 мг/сут) и гемцитабина (1000 мг/м2 еженедельно) у 285 больных и монотерапии гемцитабином у 284 пациентов. Комбинация препаратов превосходила монотерапию с точки зрения как контроля болезни, так и общей выживаемости (табл. 4, рис. 1).
Анализ результатов этого исследования позволил обнаружить суррогатный маркер (предиктор эффективности применения Тарцевы при лечении РПЖ) – сыпь на коже больных (рис. 2), которая возникает в связи с ингибицией гиперэкспрессированного в кератиноцитах кожи EGFR. Можно ожидать, что аналогичное угнетение последнего будет достигнуто в опухолевых клетках [30]. В случае появления сыпи II степени годичная выживаемость больных достигает 43 %, что вдвое больше, чем при использовании химиотерапии (табл. 5).
Полученные данные позволили ввести эту комбинацию препаратов в стандарты лечения распространенного РПЖ в США, затем – в Европе.
В настоящее время исследования Тарцевы при РПЖ продолжаются. Препарат комбинируют с капецитабином, гемцитабином и паклитакселом. Особый интерес представляет еще незавершенное исследование AVITA, в котором к комбинации Тарцевы с гемцитабином добавлен бевацизумаб.
Таким образом, арсенал медикаментозных средств для лечения РПЖ расширен за счет включения таргетного препарата Тарцевы и пероральных фторпиримидинов.
