Гетерогенность ответа на противовирусную терапию (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) свидетельствует о необходимости поиска прогностических (положительных/отрицательных) факторов в отношении ответа на лечение. Современные фармакогенетические аспекты ХГС позволяют по-новому взглянуть на указаннные проблемы, а фармакогеномика ХГС дает ответы на многие вопросы о генетических аспектах HCV-инфекции.
В настоящее время благодаря ПВТ комбинацией пегилированного интерферона альфа (пег-ИФН-α) и рибавирина общая частота достижения стойкого вирусологического ответа (СВО) составляет 54–56 %, однако на конечные результаты лечения влияет множество факторов со стороны как вируса, так и “хозяина”. Наиболее важным вирусным прогностическим фактором является генотип вируса гепатита С (HCV): частота СВО при инфицировании HCV 2-го или 3-го генотипа составляет 70–90 % при ПВТ в течение 24 недель, в то время как при инфицировании HCV 1-го генотипа – только 40–50 % при продолжительности лечения 48 недель [1, 2]. Низкая вирусная нагрузка (< 400 тыс.–600 тыс. коп./ мл) позволяет не только рассчитывать на более высокие показатели СВО [1, 2], но при наличии быстрого вирусологического отвеат (БВО) – авиремии через 4 недели лечения – проводить высокоэффективную ПВТ короткими курсами: 24 недели при инфицировании HCV 1-го генотипа [3] и 12–16 недель при инфицировании HCV 2-го или 3-го генотипа [4].
Рис. 1. Частота СВО (%) при ПВТ ХГC в зависимости от различных генотипов ПЕН rs12979860 гена интерлейкина-28В, в т.ч. различных этнических популяциях (данные исследования IDEAL)
К факторам “хозяина”, снижающим частоту СВО при ПВТ ХГС, относятся мужской пол и зрелый возраст [1], ожирение [2], стеатоз печени [1, 2], инсулинорезистентность [3], стадия цирроза печени [4], ранняя менопауза [1, 2]. Этническая принадлежность значимо влияет на результаты ПВТ при инфицировании HCV 1-го генотипа: низкая частота СВО отмечается среди афроамериканцев [5], тогда как у лиц азиатской этнической группы регистрируются самые высокие показатели СВО [6] в сравнении с евроамериканцами [7]. Влияние этнической принадлежности на результаты ПВТ ХГС стали основой для поиска генетических факторов “хозяина”, определяющих гетерогенность ответа на лечение HCV-инфекции.
В первой декаде XXI в. реализован глобальный проект Genome-Wide Association Study (GWAS) – расшифровка генома человека и изучение взаимосвязи между специфическими полиморфизмами единичных нуклеотидов (ПЕН) разных генов и особенностями различных заболеваний. В последние годы установлена ассоциация генетических особенностей “хозяина” по результатам ПЕН гена интерлейкина-28B (ИЛ-28В) с частотой СВО при проведении ПВТ.
Впервые ассоциация между ПЕН гена ИЛ-28В и результатами ПВТ комбинацией пег-ИФН-a и рибавирином была продемонстрирована на популяции больных ХГС (n = 1671) из исследования IDEAL. Необходимо отметить, что в рамках данной исследовательской работы изучено 500 тыс. ПЕН, однако взаимосвязь с частотой СВО выявлена лишь для семи из них, причем стойкая и отчетливая зависимость была доказана только в отношении ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В как среди всех больных, так и в группах различной этнической принадлежности (рис. 1) [8]. Вскоре вслед за этим масштабным исследованием появились данные о взаимосвязи между другими ПЕН гена ИЛ-28В и результатами ПВТ – совершенно определенно для rs8099917 (g.12011383T > G) и менее значимо для rs12980275 (g.12000001A > G) [9, 10].
Первоначальные данные по ПЕН гена ИЛ-28В касались исключительно больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа [8–10], в то время как место и значение ПЕН гена ИЛ-28В при инфицировании HCV 2-го и 3-го генотипов оставались неясными. В настоящее время показано, что частота генотипа СС по ПЕН rs12979860 среди больных ХГС с HCV 2-го и 3-го генотипов составляет 46 и 55 % соответственно, в то время как при HCV 1-го генотипа – 33,5 % [11]. Некоторые авторы продемонстрировали взаимосвязь между ПЕН rs8099917 и частотой СВО при 2-м и 3-м генотипах HCV [12]. Безусловно не требует обсуждения тот факт, что с учетом общих высоких результатов ПВТ в данной популяции больных для выявления влияния ПЕН гена ИЛ-28В требуется изучение большой когорты пациентов.
Важно понимать, что ключевым звеном в оценке взаимосвязи генотипа ПЕН гена ИЛ-28В с вариантом ответа на ПВТ является кинетика вирусной массы во время лечения. Показано более значимое и более быстрое снижение вирусной нагрузки в течение первых 4 недель лечения у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, с генотипом СС по ПЕН rs12979860, чего не наблюдалось среди больных ХГС, инфицированных HCV 2-го и 3-го генотипов [13]. В связи с данными особенностями динамических изменений концентрации РНК HCV у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, при генотипе СС по ПЕН rs12979860 и генотипе ТТ по ПЕН rs8099917 наблюдается большая частота БВО [14] – ниболее важного положительного прогностического фактора ответа на ПВТ.
Каково же практическое значение данных по ПЕН гена ИЛ-28В при определении тактики лечения больного ХГС? На сегодня не совсем понятны место и значение данных ПЕН гена ИЛ-28В в выборе схемы лечения – “двойная” (классическая) ПВТ комбинацией пегИФН-α или “тройная” (очень дорогая и трудно переносимая) ПВТ комбинацией пег-ИФН-α, рибавирина и ингибитора протеазы? Возможное практическое применение данных ПЕН rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В представлено на рис. 2. Так, при наличии набора положительных факторов ответа на лечение (например, благоприятных генотипов ПЕН rs12979860 и rs8099917, низкой стартовой вирусной нагрузки, отсутствия “продвинутого” фиброза, значимого стеатоза и инсулинорезистетности) у больных ХГС с HCV 1-го генотипа возможно не только использование “двойной” ПВТ, но и уменьшение ее срока при констатации БВО (в т. ч. при инфицировании HCV 2-го или 3-го генотипа).
Рис. 2. Алгоритм использования данных по ПЕН гена ИЛ-28В при ХГС
Не вызывает сомнений тезис об однозначной необходимости “тройной” ПВТ пег-ИФН-α, рибавирином и ингибитором протеазы у больных ХГС, инфицированных HCV 1-го генотипа, с набором отрицательных прогностических признаков (например, неблагоприятных генотипов ПЕН rs12979860 и rs8099917, высокой стартовой вирусной нагрузки, “продвинутого” фиброза, выраженного стеатоза, наличия инсулинорезистентности).
Споры же о тактике ведения могут касаться больных с благоприятными вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и набором других неблагоприятных прогностических факторов или, наоборот, с неблагоприятными вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и рядом других позитивных прогностических факторов. В первом случае возможно начало лечения со стандартной “двойной” ПВТ с оценкой БВО и последующим присоединением третьего противовирусного препарата (боцепревира) в отсутствие достижения авиремии через 4 недели терапии или продолжением лечения двумя противовирусными препаратами со стандартной продолжительностью при наличии БВО. Во втором случае, очевидно, стоит признать более целесообразной “тройную” ПВТ, хотя этот подход неоднозначен, и в данной группе больных также возможно начало лечения со стандартной “двойной” ПВТ с оценкой БВО. Совершенно ясно, что для разработки алгоритма индивидуализированной “двойной” и/или “тройной” ПВТ, основанной на вирусологическом ответе, потребуется как проведение новых сравнительных клинических испытаний, так и тщательный анализ результатов уже проведенных клинических исследований.
В любом случае определение ПЕН гена ИЛ-28В имеет большое прогностическое значение в отношении результатов ПВТ. При этом необходимо подчеркнуть, что данные о ПЕН rs12979860 и rs8099917 не могут быть инструментом решения вопроса о назначении ПВТ или отказе от ее проведения; в совокупности с другими прогностическими факторами они позволяют лишь более точно определить шанс конретного больного на излечение от ХГС при использовании конкретной схемы ПВТ.
Продуктом экспрессии гена ИЛ-28В является интерферон-l3 (ИФН-l3) – цитокин семейства ИФН-l, в которое также входят ИФН-l1 (кодируется геном ИЛ-29) и ИФН-l2 (кодируется геном ИЛ-28А). Гены ИЛ-28А, ИЛ-28В и ИЛ-29 локализованы на хромосоме 19 [15]. ИФН-l1, ИФН-l2 и ИФН-l3 относятся к интерферонам 3-го типа, обладают структурным сходством с молекулами семейства ИЛ-10; их продукция индуцируется вирусными инфекциями (как и ИФН 1-го типа – ИФН-α и ИФН-β). По аналогии с ИФН 1-го типа передача сигнала от ИФН-l осуществляется по системе Jak/STAT с индукцией ИФН-стимулированных генов, однако рецепторы для них свои – α-цепь рецептора ИЛ-28В (IL28Ra) и β-цепь рецептора ИЛ-10 (IL10Rb) [16]. В противовес ИФН-α и ИЛ-10 рецепторы ИФН-l экспрессируются преимущественно на эпителиальных клетках, ткани печени и в периферических мононуклеарных клетках [15, 16].
Рис. 3. Роль различных генотипов ПЕН гена интерлейкина-28В при острой и хронической HCV-инфекции
Несмотря на расшифровку структуры и функций ИФН-l, механизмы влияния ПЕН гена ИЛ-28В на результаты ПВТ и частоту спонтанного клиренса HCV-инфекции не вполне ясны. Предполагалось, что и ПЕН rs8099917, и ПЕН rs12979860 влияют на экспрессию ИЛ-28В, однако для ПЕН rs12979860 это было опровергнуто, в то время как при генотипе GG ПЕН rs8099917 действительно наблюдается низкий уровень mRNA ИЛ-28В [17]. Генотип GG ПЕН rs8099917 и генотип ТТ ПЕН rs12979860 ассоциированы с увеличением базовой экспрессии ИФН-стимулированных генов в печени больных ХГС. Причем известно, что данный феномен ассоциируется с отсутствием ответа на ПВТ [16], а характер экспрессии ИФНстимулированных генов является одним из важнейших прогностических факторов ответа на лечение [17].
Современная гипотеза о влияния ПЕН гена ИЛ-28В на особенности HCV-инфекции представлена на рис. 3 [18]. При хронической HCV-инфекции при благоприятных генотипах ПЕН гена ИЛ-28В отмечается низкий базовый уровень индукции ИФН-индуцированных генов, однако при ПВТ отмечается выраженная индукция ИЛ-28В и, соответственно, ИФН-индуцированных генов, что проявляется высокой частотой СВО. У больных ХГС с неблагоприятными генотипами ПЕН гена ИЛ-28В отмечается исходно высокий базальный уровень ИФН-индуцированных генов, что не сопровождается индукцией ИЛ-28В при ПВТ, следовательно, имеет место низкая частота СВО.
Таблица. Клиническое значение ПЕН гена ИЛ-28В
Таким образом, современные данные по фармакогенетике и фармакогеномике HCV-инфекции в ближайшее время обоготят арсенал необходимых в практике врача-гепатолога, гастроэнтеролога, инфекциониста и терапевта исследований определением ПЕН гена ИЛ-28В (см. таблицу), а в перспективе, возможно, и новым лекарственным средством – ИФН-l, изучение которого в данном направлении с учетом его противовирусного и антипролиферативного эффектов в настоящее время уже ведется [19].
