Карбапенемы занимают особое место среди бета–лактамных антибиотиков благодаря уникальным характеристикам – широкому спектру антимикробной активности и стабильности к действию бета–лактамаз, что определяет терапевтическую ценность данного класса антимикробных препаратов (АМП) в эру роста антибиотикорезистентности возбудителей различных инфекций [1]. В настоящее время в клинической практике используются три карбапенема – имипенем, меропенем и эртапенем. Еще один препарат – дорипенем – находится на стадии клинических испытаний.
В соответствии с недавно принятой классификацией карбапенемы подразделены на две группы. К первой относится эртапенем – АМП широкого спектра действия с ограниченной активностью в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, поэтому его применение предпочтительнее при внебольничных инфекциях. Ко второй – имипенем, меропенем и дорипенем, активные в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий и использующиеся в основном при нозокомиальных инфекциях [1]. Предлагается выделить также третью группу, активную в отношении метициллинорезистентных Staphylococcus aureus, например препарат CS–023, находящийся на стадии разработки [2].
Эртапенем (1 бета–метилкарбапенем), зарегистрированный в России в 2002 г. под торговым названием Инванз (компания Merck Sharp & Dohme Idea, Inc.), является новым парентеральным карбапенемом с длительным действием и широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительной и грамотрицательной аэробной и анаэробной флоры.
Антимикробная активность
Эртапенем характеризуется бактерицидной активностью, обусловленной нарушением формирования клеточной стенки при связывании его молекулы с пенициллиносвязывающими белками (ПСБ) [3, 4].
Грамотрицательные микроорганизмы
Эртапенем проявляет выраженную активность in vitro в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus spp., Serratia marcescens). Так, МПК90 * эртапенема для большинства видов энтеробактерий составляет ≤ 1 мг/л (табл. 1). Существенно, что эртапенем активен в отношении Enterobacteriaceae, продуцирующих бета–лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и хромосомные бета–лактамазы класса AmpC, хотя значения МПК90 для этих штаммов выше [6, 7]. Эртапенем активен также в отношении распространенных респираторных патогенов – Haemophilus influenzae, продуцирующих и не продуцирующих бета–лактамазы, и Moraxella catarrhalis со значениями МПК90 ≤ 0,25 мг/л [8, 9]. В отличие от имипенема и меропенема эртапенем не обладает достаточной активностью в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий – Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. [8–10].
Грамположительные микроорганизмы
Эртапенем активен в отношении метициллиночувствительных Staphylococcus aureus, коагулазонегативных стафилококков, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, которые чувствительны к нему в 100 % случаев (МПК90 ≤ 0,5 мг/л) (табл. 1). Множественнорезистентные пневмококки, включая штаммы, резистентные к тетрациклину, клиндамицину или фторхинолонам, обычно сохраняют чувствительность к эртапенему, но активность его в отношении пенициллинорезистентных пневмококков ограничена (МПК90 1–2 мг/л; 60–69,6 % чувствительных изолятов). Эртапенем малоактивен в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus (MRSA), Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium (МПК90 ≥ 16 мг/л) [8–10].
Анаэробы
Эртапенем проявляет выраженную in vitro активность против анаэробов: Bacteroides fragilis, Clostridium clostridioforme, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus, Porphyromonas spp. и Prevotella spp. (МПК90 ≤ 4 мг/л, 97–100 % чувствительных изолятов) (табл. 1).
Важное свойство эртапенема – устойчивость к гидролизу большинством бета–лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), за исключением карбапенемаз.
По данным проведенного в РФ клинического исследования у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, все выделенные штаммы Enterobacteriaceae оказались чувствительными к эртапенему, а среди анаэробных бактерий обнаружен единственный штамм (Bilophila wardsworthia), устойчивый к данному АМП [12]. Подчеркнем, что если резистентность анаэробов к АМП в РФ не составляет проблемы, то среди энтеробактерий отмечена устойчивость к цефалоспоринам III поколения (9 % изолятов), цефуроксиму (29 %), амоксициллину/клавуланату (40 %), пиперациллину (40 %) и ампициллину (71 %) за счет продукции бета–лактамаз, а также к гентамицину (43 %), ципрофлоксацину (9 %) и амикацину (3 %) [12].
По данным многоцентрового исследования, устойчивость нозокомиальных штаммов K. pneumoniae, выделенных в ОРИТ различных ЛПУ РФ, составила к эртапенему всего 2,6 %, в то время как к цефтазидиму – 57,1 %, цефепиму – 61,4 %, пиперациллину – 85,9 %, ципрофлоксацину – 38,1 %, гентамицину – 75,3 %, амикацину – 31,4 % [13].
Таким образом, в реальной клинической практике эртапенем обладает явными преимуществами по активности в отношении энтеробактерий по сравнению с АМП других классов.
Фармакокинетика и режим дозирования
Биодоступность эртапенема при внутримышечном введении составляет около 90 % [13] (табл. 2). Максимальная концентрация в плазме (С mах) после внутримышечного введения 1 г достигается примерно через 2 часа (t mах) [28]. Период полувыведения (Т½) составляет около 4 часов, что позволяет назначать эртапенем один раз в сутки. Благодаря наличию 1 бета–метил–группы эртапенем в отличие от имипенема не разрушается почечной дегидропептидазой–1 [5]. Кумуляции препарата после многократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,5 до 2 г в день не наблюдается [28–30].
Значения МПК90 эртапенема в отношении многих патогенов ниже, чем его средняя концентрация в плазме в течение 24 часов, и ниже, чем таковая эртапенема, не связанного с белками плазмы, в течение ≥ 8 часов после однократного внутривенного введения 1 г.
Эртапенем активно связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Стационарный объем распределения эртапенема (Vss) составляет около 5 л [29]. Препарат хорошо проникает в ткани. Метаболизируется путем гидролиза с образованием неактивного производного с открытым
бета–лактамным кольцом. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Из 80 % эртапенема, определяемого в моче, 37,5 % выделяется в неизмененном состоянии, а 36,7 % – в виде метаболита [31].
Площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) эртапенема увеличивается на 7 % при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина [КК] – 79 мл/мин), на 53 % при умеренном поражении почек (КК 40 мл/мин), на 158 % у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК 17 мл/мин) и на 192 % при терминальной стадии поражения почек (КК < 10 мл/мин).
Взрослым и детям 13 лет и старше эртапенем рекомендуется назначать в дозе 1 г один раз в сутки [13, 15]. Детям от 3 месяцев до 12 лет препарат назначается по 15 мг/кг два раза в сутки (не более 1 г/сут). Согласно принятым в РФ рекомендациям по назначению эртапенема, у пациентов с тяжелой/терминальной стадией почечной недостаточности (КК ≤ 30 мл/мин/1,73 м2), а также у больных, получающих гемодиализ, дозу препарата следует уменьшать до 500 мг/сут [32]. Эртапенем вводится в виде 30–минутной внутривенной инфузии в течение 3–14 дней. Длительность терапии может варьироваться в зависимости от локализации и тяжести инфекции, вида возбудителя. В РФ препарат также разрешен для внутримышечного введения (длительность курса – до 7 дней).
Возможные лекарственные взаимодействия
Эртапенем не ингибирует систему цитохрома Р450, не влияет на фармакокинетику дигоксина и винбластина [13]. При одновременном назначении пробенецида фармакокинетические характеристики эртапенема изменяются: ПФК увеличивается на 25 %, почечный клиренс снижается на 35 %, а Т½ удлиняется до 4,8 часа [13]. Эртапенем не следует смешивать и вводить с другими лекарственными средствами, а также с растворами, содержащими декстрозу.
Клиническое применение эртапенема
Использование эртапенема одобрено в США и Европе для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (ОИАИ), внебольничной пневмонии и острых инфекционных заболеваний органов малого таза, в США дополнительно зарегистрировано еще два показания – терапия осложненных инфекций кожи и мягких тканей, включая синдром диабетической стопы без признаков остеомиелита, и осложненных инфекций мочевыводящих путей (ИМП). В РФ зарегистрированы все перечисленные показания для использования эртапенема у взрослых и детей с трехмесячного возраста. Недавно показания к применению эртапенема были расширены. Теперь он может применяться в профилактическом режиме при колоректальных хирургических вмешательствах.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
Эффективность эртапенема изучалась в сравнении с пиперациллином/тазобактамом (ПТ) у 540 пациентов с осложненными инфекциями кожи, требующими назначения парентеральной терапии [16]. Основной возбудитель – метициллиночувствительный S. aureus. При назначении эртапенема средняя продолжительность курса лечения была несколько меньше, чем при использовании ПТ (9,1 ± 3,1 и 9,8 ± 3,3 дня соответственно). По эффективности эртапенем и ПТ оказались сопоставимы: частота клинического излечения – 82,4 и 84,4 % соответственно, эрадикация возбудителя – 83 % случаев в каждой группе [16].
ОИАИ
Эффективность эртапенема у пациентов с ОИАИ была изучена в нескольких сравнительных клинических исследованиях. В качестве препаратов сравнения использованы ПТ [17–19] или комбинация цефтриаксона с метронидазолом [20]. В большинстве случаев ОИАИ была вызвана несколькими микроорганизмами, причем наиболее частыми возбудителями оказались E. coli [17, 18, 20], B. fragilis [18, 20], другие бактероиды [18] и Clostridium spp. [18].
При лечении ОИАИ эффективность и безопасность эртапенема практически не отличались от таковых у препаратов сравнения. Так, клиническая эффективность при назначении эртапенема составила 82–94 %, ПТ – 82–93 % [17, 19], а бактериологическая эффективность – 87 и 81 % соответственно [18]. Сходные показатели получены при сравнении эртапенема с комбинацией цефтриаксон/метронидазол (84 и 85 % соответственно) [20].
Интересно, что, несмотря на отсутствие у эртапенема достаточной in vitro активности в отношении P. aeruginosa и энтерококков, клиническая эффективность у пациентов с синегнойной инфекцией при его применении составила 73 % (ПТ – 89 %), а при энтерококковой – 77 (ПТ – 65 %) [18].
Осложненные ИМП
Оценка эффективности эртапенема была проведена в двух клинических исследованиях у пациентов с ИМП (в основном пиелонефритами), связанными с обструкцией инородными телами или аномалиями мочевыводящих путей, затрудняющими нормальное опорожнение мочевого пузыря [21, 22], а также при последующем комбинированном анализе результатов этих исследований [23]. Препаратом сравнения был цефтриаксон. Основным возбудителем осложненных ИМП была E. coli. По результатам обоих исследований эффективность эртапенема и цефтриаксона оказалась пропорциональна частоте эрадикации возбудителя – 86 и 85 % [21], 92 и 93 % [22] соответственно, а при комбинированном анализе она составила 89 и 91 % соответственно [23].
Внебольничная пневмония
В двух клинических исследованиях у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, требующей назначения парентеральных АМП, сравнивалась эффективность эртапенема (1 г/сут внутривенно) и цефтриаксона (1 г/сут с возможностью увеличения дозы до 2 г/сут при выявлении пенициллинорезистентных пневмококков). Длительность терапии составила 10–14 дней [24, 25]. Основными возбудителями были S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и S. aureus. Клиническая эффективность в группе лечения эртапенемом составила 92 % (в обоих исследованиях), цефтриаксоном – 91 и 94 %. Частота эрадикации возбудителя сопоставима между группами в обоих исследованиях и составила > 90 %.
Инфекции малого таза
При острых инфекционных заболеваниях органов малого таза у женщин эффективность эртапенема исследовалась в сравнении с ПТ [26]. АМП назначались в течение 3–10 дней. Клиническая эффективность эртапенема составила 94 %, ПТ – 92 %.
Синдром диабетической стопы
В октябре 2005 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило еще одно показание к использованию эртапенема. Препарат разрешен для терапии среднетяжелых и тяжелых осложненных инфекций стопы, вызванных S. aureus (метициллиночувствительными штаммами), S. agalactiae, S. pyogenes, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, B. fragilis, Peptostreptococcus spp., P. asaccharolytica и P. bivia, у пациентов с сахарным диабетом.
Основанием для такого решения послужили результаты проспективного рандомизированного двойного слепого исследования (SIDESTEP), в ходе которого 586 пациентов с синдромом диабетической стопы получали лечение эртапенемом по 1 г/сут или ПТ по 3,375 г каждые шесть часов [27]. После пятидневного внутривенного введения указанных АМП пациентов переводили на пероральный прием амоксициллина/клавуланата, длительность которого не превышала 23 дней. У всех пациентов осуществлялась хирургическая обработка раны. При выделении из клинического материала энтерококков или метициллинорезистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA) либо при наличии в анамнезе инфекции, вызванной MRSA, основной режим терапии дополнялся ванкомицином.
К моменту прекращения внутривенной терапии доля пациентов, у которых отмечено клиническое выздоровление или улучшение, составила 94 % при применении эртапенема и 92 % при назначении ПТ. Через 10 дней после завершения терапии результаты также оказались сопоставимыми: клиническое выздоровление или улучшение отмечено у 87 и 83 % пациентов соответственно. Бактериологическая эффективность сходна в обеих группах (95 и 93 % соответственно). Доля пациентов с клинической и бактериологической эффективностью терапии составила 85 и 82 % соответственно [27].
Клинические исследования в педиатрии
Эффективность эртапенема оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых исследованиях у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет с осложненными бактериальными инфекциями [13]. В более крупное исследование включены 404 пациента с осложненными ИМП, осложненными инфекциями кожи и мягких тканей или внебольничной пневмонией. Эртапенем назначался внутривенно в дозе 15 мг/кг каждые 12 часов пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет или 1 г 1 раз в сутки (13–17 лет). В качестве препарата сравнения использовался цефтриаксон в дозе 50 мг/кг/сут внутривенно в два (от 3 месяцев до 12 лет) или одно (≥ 13 лет) введение. В обеих группах предусмотрена возможность перевода пациентов с парентеральной терапии на пероральный прием амоксициллина/клавуланата. Общая продолжительность антимикробной терапии не превышала 14 дней. Микробиологическая эффективность терапии у пациентов с осложненными ИМП составила 87 % в группе эртапенема и 90 % – в группе цефтриаксона. У пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей клиническая эффективность терапии была 96 и 100 % соответственно, при внебольничной пневмонии – 96 % в каждой группе.
В другом исследовании с участием 112 пациентов с ОИАИ и инфекциями органов малого таза эртапенем назначался в таких же дозировках, как и в предыдущем случае, а в качестве препарата сравнения внутривенно использовался тикарциллин/клавуланат 50 мг/кг каждые 12 часов при массе тела < 60 кг; 3 г четыре–шесть раз в сутки при массе ≥ 60 кг. Длительность терапии не превышала 14 дней. Клиническая эффективность у пациентов с ОИАИ составила 84 % в группе эртапенема и 64 % – в группе тикарциллина/клавуланата; при инфекциях органов малого таза у всех пациентов отмечена 100 %–ная клиническая эффективность.
Основные аспекты безопасности и переносимости
При внутривенном применении у больных осложненными бактериальными инфекциями эртапенем характеризуется хорошей переносимостью. Из нежелательных явлений (НЯ) наиболее часто отмечались диарея (5,5 %), посттрансфузионные сосудистые осложнения (3,7 %), тошнота (3,1 %), головная боль (2,2 %), вагинит (2,1 %), флебит/тромбофлебит (1,3 %) и рвота (1,1 %) [7]. Судороги на фоне терапии эртапенемом наблюдались у 0,5 % пациентов, а при лечении ПТ – у 0,3 %. Со стороны лабораторных показателей на фоне лечения эртапенемом чаще всего регистрировалось повышение активности АЛТ (6,0 % пациентов), АСТ (5,2 %), щелочной фосфатазы (3,4 %), количества тромбоцитов (2,8 %) и эозинофилов (1,1 %) [7].
Результаты недавно проведенных исследований по применению эртапенема и ПТ у пациентов с синдромом диабетической стопы [27] и ОИАИ [17] не выявили статистически значимых различий между частотой НЯ (15 и 20 % [27]; 13 и 12 % [17]), серьезных НЯ (0,3 и 0,3 % [27]) или НЯ, ставших причиной прекращения терапии исследуемым препаратом (1 и 2 % [27]; 2 и 2 % [17] соответственно).
Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования внутримышечного вводимого эртапенема (в 3,2 мл 1 %–ного раствора лидокаина) в сравнении с цефтриаксоном у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, инфекциями кожи и ИМП показали хорошую переносимость эртапенема при этом способе введения. Наиболее часто у пациентов отмечены постинъекционные реакции:
- болезненность при пальпации (24 и 17 % соответственно);
- боль в месте введения (17 и 23 %);
- уплотнение кожи (2 и 3 %);
- гематома (2 и 3 %) [33].
Профиль НЯ на фоне терапии эртапенемом у детей сходен с таковым у взрослых. У детей при назначении препарата наиболее часто отмечались диарея (6,5 %), боль и покраснение в месте введения (5,5 и 2,6 %), а также рвота (2,1 %) [7]. Из отклонений лабораторных показателей у детей регистрировались уменьшение числа нейтрофилов (3,0 %), повышение уровней АЛТ (2,2 %) и АСТ (2,15 %) [7].
Заключение
Эртапенем – новый парентеральный карбапенем, обладающий широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. В отличие от цефалоспоринов III поколения эртапенем активен в отношении анаэробов и микроорганизмов, продуцирующих БЛРС. Более длительный по сравнению с другими карбапенемами Т½ и стабильность к действию дегидропептидазы–1 позволяют применять эртапенем один раз в сутки у взрослых и детей с трехмесячного возраста в виде монотерапии при лечении внебольничной пневмонии, ОИАИ, инфекций малого таза, осложненных инфекций кожи, мягких тканей, мочевыводящих путей.
