Общие принципы гиполипидемической терапии
Колоссальные ресурсы задействованы человечеством для того, чтобы найти возможность уменьшить (а в перспективе полностью исключить) смертность от атеросклероза. Один из наиболее изучаемых подходов – поиски лекарств, корректирующих основные факторы риска атеросклероза и его осложнений. Нормализация уровня липидов крови – одна из главных целей лечебных вмешательств при атеросклерозе. После того как было установлено благоприятное влияние статинов на продолжительность жизни у лиц группы риска, в течение последних 10–15 лет этот класс гиполипидемических лекарственных средств изучается наиболее интенсивно.
За три последних года были опубликованы результаты нескольких крупных многоцентровых исследований, в которых убедительно доказана необходимость выраженного снижения атерогенных фракций липидов крови. В исследовании HPS (Heart Protection Study) прием симвастатина в дозе 40 мг больными с повышенным риском смерти от осложнений коронарного атеросклероза увеличивал выживаемость даже в том случае, если уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у них был ниже 100 мг/дл [1].
В 2004 г. были опубликованы результаты исследования PROVE–IT [2]. В нем убедительно доказано преимущество максимально разрешенной дозировки аторвастатина (80 мг/сут) перед максимально разрешенной дозировкой правастатина (40 мг/сут) у больных, перенесших острый коронарный синдром. По действию на уровень ЛПНП 40 мг правастатина примерно соответствуют 10 мг аторвастатина. Иными словами, более агрессивное воздействие на уровень ЛПНП улучшает результат.
Существуют и косвенные доказательства того, что в норме уровень ЛПНП должен быть существенно ниже, чем принято считать в настоящее время, и находиться в диапазоне от 50 до 70 мг/дл. Этот уровень рассчитан исходя из данных о содержании ЛПНП у высших приматов, диких животных и людей из популяций, находящихся на первобытнообщинной ступени развития. Главный вывод из этих наблюдений заключается в том, что вследствие развития цивилизации и соответствующего изменения характера питания уровень ЛПНП повысился, однако генетически человек оказался не приспособленным к такому изменению. Результатом этого и становится развитие атеросклероза. В таком случае агрессивное снижение содержания ЛПНП лишь приводит их уровень к генетически запрограммированной норме [3].
Сегодня статины назначают больным с высоким риском осложнений коронарного атеросклероза независимо от уровня ЛПНП. Однако даже применение максимальных разрешенных доз статинов не всегда приводит к достижению целевого уровня атерогенных фракций липидов крови. В реальной клинической практике этого уровня удается достигнуть лишь у 40 % пациентов, а среди больных с высоким риском развития сердечно–сосудистых заболеваний целевой уровень ЛПНП обеспечивается только в 18 % случаев [4].
При более позднем ретроспективном анализе европейской популяции, в который вошли более 58 тыс. человек, было обнаружено, что целевого уровня липидов удается достигнуть не более чем у 40 % больных. Если учесть, что в исследование вошли более 38 тыс. больных, за которыми было установлено наблюдение, а целевые уровни, принятые в этом регионе мира, не самые жесткие, то результаты выглядят особенно удручающе [5].
Изменение уровня ХС плазмы крови возможно двумя путями: экзогенным – за счет снижения поступления ХС из кишечника в организм; и эндогенным – в результате подавления синтеза ХС в печени.
Статины снижают уровень ХС за счет ослабления его синтеза прежде всего в гепатоцитах. К сожалению, одновременно с этим включается некий физиологический механизм, повышающий скорость абсорбции ХС в кишечнике.
Отметим, что попытки снижения поступления ХС из кишечника в силу своей очевидности – наиболее ранний способ нормализации уровня липидов крови. И здесь значение диеты с малым содержанием ХС трудно переоценить. Этого же добиваются с помощью специальной шунтирующей операции на кишечнике, после которой всасывание ХС резко сокращается. Таким же образом действуют и анионообменные смолы, сорбирующие желчные кислоты, которые поступают с желчью в кишечник. Однако все эти воздействия не находят широкого применения. Так, диетические рекомендации хороши, однако в реальной жизни мало кто из больных готов соблюдать диету. Оперативное же лечение и терапия секвестрантами желчных кислот – методы, имеющие множество побочных эффектов. Поэтому появление нового класса гиполипидемических препаратов – селективных ингибиторов всасывания ХС в тонком кишечнике – было встречено с особым энтузиазмом.
Первым (и пока единственным) представителем этой группы стал эзетимиб (Эзетрол; Мерк Шарп и Доум, и Шеринг Плау). Он оказывает действие на уровне тонкого кишечника, подавляя абсорбцию ХС (как пищевого происхождения, так и доставляемого с желчью), кампестерола и ситостерола, не влияет на всасывание жирорастворимых витаминов, триглицеридов, желчных кислот и обладает при этом минимумом побочных эффектов.
В настоящем обзоре мы приводим доказательства целесообразности применения эзетимиба, особенно в сочетании со статинами.
Фармакодинамика и фармакокинетика эзетимиба
Эзетимиб действует в районе щеточной каемки эпителия тонкой кишки, препятствуя трансэпителиальному транспорту ХС пищевого происхождения и доставляемого с желчью. Эзетимиб снижает абсорбцию ХС на 54 % и уменьшает таким образом его поступление в печень. При этом активируются ЛПНП–рецепторы, повышается захват ЛПНП и снижается их концентрация в плазме крови.
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и путем интенсивной конъюгации превращается в тонком кишечнике в фармакологически активный эзетимиба глюкуронид (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Препарат подвергается минимальному окислительному метаболизму (реакция I фазы). Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена вследствие фактической нерастворимости соединения в водной среде. При приеме 10 мг эзетимиба взрослыми пациентами натощак его максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигала в среднем от 3,4 до 5,5 нг/мл в течение 4–12 часов. Сmax эзетимиба глюкуронида составляла в среднем 45–71 нг/мл в течение 1–2 часов. Эзетимиб и эзетимиба глюкуронид составляют 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме крови соответственно; оба вещества более чем на 90 % связываются с белками плазмы крови и медленно выводятся (период полувыведения – 22 часа) в связи с интенсивной кишечно–печеночной рециркуляцией. Длительный период полувыведения эзетимиба обусловливает высокую степень эффективности препарата при однократном приеме [6, 7]. Прием пищи не влияет на фармакокинетику препарата. В основном препарат выводится кишечником (78 %) и в меньшей степени – почками (11 %).
Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей в возрасте старше 10 лет, подростков и взрослых не различаются. У лиц старше 65 лет максимальная концентрация эзетимиба в плазме крови примерно в два раза выше, чем у молодых [8]. У женщин суммарная концентрация эзетимиба в плазме в среднем на 20 % выше, чем у мужчин. Однако это не имеет клинического значения.
Больным с почечной и печеночной недостаточностью легкой степени, а также пожилым пациентам корректировка дозы не потребовалась.
Безопасность применения и побочные эффекты эзетимиба
Незначительные побочные эффекты (слабость, боли в животе, диарея, артралгия, боли в спине, кашель и т. д.) при монотерапии эзетимибом обнаруживались с частотой, сходной с таковой в группе плацебо. При приеме всех существующих на данный момент гиполипидемических средств возможен подъем уровня печеночных ферментов. Трехкратное повышение концентрации трансаминаз при приеме эзетимиба отмечалось у 0,5 % пациентов, в группе плацебо – у 0,3 % (различие статистически недостоверно). При комбинации эзетимиба со статинами доля больных с трехкратным повышением уровня печеночных ферментов составила 1,3 %. Клинически гиперферментемия обычно была бессимптомной, признаков холестаза не отмечалось. Уровень трансаминаз приходил к норме как после прекращения лечения, так и в случае его продолжения.
При умеренной почечной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) площадь под кривой концентрация–время для эзетимиба повышалась приблизительно в четыре раза по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку возможен непредсказуемый эффект повышенного уровня эзетимиба у пациентов с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью) печеночной недостаточностью, его применение в данной группе больных не рекомендуется.
В случае комбинированного применения эзетимиба со статином необходимо предварительно оценить уровень печеночных ферментов, а в последующем проводить динамический контроль в соответствии с рекомендациями по каждому конкретному препарату. Миопатия и рабдомиолиз, проявлявшиеся десятикратным подъемом креатинфосфокиназы, отмечались у 0,2 % пациентов в группе эзетимиба, 0,1 % – в группе плацебо и 0,1 % – при комбинации эзетимиба и статинов по сравнению с 0,4 % при монотерапии статином. Частота прекращения лечения эзетимибом была низкой и не превышала таковую в группах плацебо и статинов.
Взаимодействие эзетимиба с другими лекарственными препаратами
По данным доклинических исследований, не отмечено взаимодействия эзетимиба с изоферментами системы цитохрома Р450. Не наблюдалось значительных фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, метаболизм которых осуществляется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (1А2, 2С8/9, 2D6, 3А4, N–ацетилтрансфераза). Фармакокинетика дигоксина, циметидина, глипизида, оральных контрацептивов, варфарина при совместном приеме с эзетимибом не менялась. Также не менялись фармакокинетические свойства аторвастатина, симвастатина, флувастатина, церивастатина, ловастатина, правастатина [9].
Прием эзетимиба у пациентов, подвергавшихся трансплантации почек и получаюших циклоспорин, сопровождается повышением площади под фармакокинетической кривой эзетрола от 2,3 до 7,9 раз. В одном наблюдении прием препарата у пациента с тяжелой почечной недостаточностью, подвергшегося трансплантации почки и получавшего ряд препаратов, включая циклоспорин, сопровождался 12–кратным подъемом концентрации эзетимиба в сравнении с контрольной группой.
Эзетимиб при первичной гиперхолестеринемии
У больных с первичной гиперхолестеринемией проведено два рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследования длительностью 12 недель, в которых эзетимиб назначался в дозе 10 мг/сут [10, 11]. В обоих исследованиях средний уровень ЛПНП перед лечением составлял 4,23–4,34 ммоль/л. Отмечено его статистически значимое снижение на 17,7–19,9 % у получавших эзетимиб больных.
В обоих исследованиях отмечалась хорошая переносимость эзетимиба. Частота преждевременного окончания лечения из–за побочных эффектов была сходной в группах эзетимиба и плацебо (2–4 % больных). Наиболее частые побочные эффекты – головная боль, боли в животе, диарея. Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) было сходным в обеих группах.
Комбинированное лечение гиперлипидемии эзетимибом и статинами
Результаты совместного применения Эзетрола и статинов дали основание для формулирования новой концепции гиполипидемической терапии – “двойного ингибирования”. Комбинация этих двух лекарств позволяет воздействовать на оба источника ХС – эндогенный синтез и доставку из кишечника. При этом предотвращается усиление абсорбции ХС, которая увеличивается под действием статинов.
По данным исследования ACCESS (Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study), только у 43 % больных ИБС (группа высокого риска), получавших аторвастатин в начальной дозировке, и у 72 % пациентов, принимавших его в максимальной дозе (80 мг), достигался безопасный уровень ЛПНП – менее 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). При увеличение дозы аторвастатина до максимальной (80 мг) несколько повышалась частота встречаемости миозита, рабдомиолиза, возрастал риск гепатотоксичности препарата (подъем печеночных ферментов). Сходные результаты были получены и в случае приема других статинов. Результаты становились еще менее удовлетворительными с учетом новых рекомендаций в отношении целевых уровней ЛПНП [12]. В соответствии с ними у больных с крайне высоким риском сердечно–сосудистых осложнений уровень ЛПНП должен быть ниже 70 мг/дл (1,81 ммоль/л). Пациентам со средним риском (два или более фактора риска и вероятность развития сердечно–сосудистого осложнения в течение 10 лет от 10 до 20 %) рекомендуется снижение уровня ЛПНП до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и ниже.
Совместный прием эзетимиба с аторвастатином (628 больных) [13], ловастатином (548) [14], правастатином (538) [15], симвастатином (668) [16] сравнивался с приемом плацебо, монотерапией эзетимибом и монотерапией статином.
Критериями отбора были уровень ЛПНП 3,75–6,47 ммоль/л и триглицеридов не более 4 ммоль/л. Больные были рандомизированы в одну из следующих групп:
- эзетимиб 10 мг;
- аторвастатин 10, 20, 40 или 80 мг;
- эзетимиб 10 мг в комбинации с аторвастатином 10, 20, 40 или 80 мг;
- ловастатин 10, 20 или 40 мг;
- эзетимиб 10 мг в комбинации с ловастатином 10, 20 или 40 мг;
- правастатин 10, 20 или 40 мг;
- эзетимиб 10 мг в комбинации с правастатином 10, 20 или 40 мг;
- симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг;
- эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 10, 20, 40 или 80 мг;
- плацебо.
Добавление эзетимиба к терапии аторвастатином, ловастатином, правастатином или симвастатином приводило к дополнительному статистически значимому снижению концентрации ЛПНП на 12, 15, 14 и 14 % соответственно, что позволило увеличить число больных, достигших уровня ЛПНП, рекомендованного Национальной образовательной программой США по гиперхолестеринемии.
Степень снижения ЛПНП при приеме комбинации эзетимиба с минимальной дозой статинов была сопоставима с результатом терапии статином в максимальной дозе при значительно меньшей частоте развития побочных эффектов.
Отмечена хорошая переносимость эзетимиба в комбинации со статинами. Частота повышения уровня КФК в группе эзетимиба и статина соответствовала значениям при монотерапии статином. Трехкратное повышение уровня печеночных ферментов отмечалось у 1,3 % больных, получавших комбинированную терапию, против 0,4 % среди пациентов, получавших монотерапию статинами. Оно не сопровождалось клиническими проявлениями, холестазом и было транзиторным независимо от прекращения или продолжения лечения.
Действие эзетимиба изучалось у больных первичной гиперхолестеринемией, ранее принимавших статины, но не достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного Национальной образовательной программой США по гиперхолестеринемии [17]. Это двойное слепое плацебо–контролируемое исследование включало 769 больных, 2/3 из которых получали симвастатин 10–80 мг/сут или аторвастатин 10–80 мг/сут, остальные – ловастатин 10–40 мг/сут, правастатин 10–40 мг/сут, церивастатин 0,2–0,8 мг/сут или флувастатин 20–80 мг/сут. К этой терапии в течение 8 недель добавляли эзетимиб 10 мг (379 больных) или плацебо (390). Большинство пациентов (68 %) имели отягощенный анамнез по ИБС и сахарному диабету. Уровень ЛПНП составлял у них как минимум 2,6 ммоль/л. Добавление эзетимиба обеспечивало дополнительное снижение уровня ЛПНП на 25,1 % по сравнению с 3,7 % при применении плацебо (р < 0,001) независимо от принимаемого статина.
Эффект развивался через 2 недели от начала терапии и сохранялся в течение всего периода лечения. Добавление эзетимиба также статистически значимо увеличивало число больных, достигших целевого уровня ЛПНП (71,5 %), по сравнению с группой плацебо (18,9 %; отношение шансов 23,7; р < 0,001). Возраст, пол, расовая принадлежность, индекс массы тела не влияли на степень снижения ЛПНП эзетимибом.
Изучена и возможность комбинирования эзетимиба с розувастатином. У 40 больных степень снижения ЛПНП на фоне комбинации 10 мг эзетимиба с 10 мг розувастатина была намного больше по сравнению с таковой при монотерапии 10 мг розувастатина [18]. По–видимому, эта комбинация должна использоваться в тех случаях, когда остальные возможности достижения целевого уровня липидов исчерпаны.
Исследование EASE (Ezetimibe Add–on to Statin for Effectiveness Trial)
EASE – наиболее крупное исследование, посвященное изучению целесообразности добавления эзетимиба к терапии статинами. В нем участвовали 3030 больных, которые к моменту начала исследования не менее 5 недель должны были получать статины. Уровень триглицеридов у них был ниже 350 мг % [19]. У 77 % пациентов в анамнезе имелись ИБС или ее эквивалент, у 17 % – два и более фактора риска ИБС; 40 % больных получали аторвастатин, 30 % – симвастатин, 20 % – правастатин, остальные – флувастатин или ловастатин. Пациенты были распределены в 2 группы: комбинированный прием статина в дозе, принимаемой ранее, и 10 мг эзетимиба (2020 человек) либо прием статина и плацебо (1010 человек). Исследование длилось 6 недель. Регистрировали степень снижения концентрации ЛПНП и число больных, достигших целевого уровня ЛПНП, рекомендованного Национальной образовательной программой США по гиперхолестеринемии. Среднее снижение уровня ЛПНП составило 23 % (со 129 до 95 мг %) в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо.
Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снижает концентрацию ЛПНП в среднем на 23 %, что в первую очередь необходимо пациентам, не достигающим целевого их уровня при применении одного статина.
Исследование VYVA (The Vytorin Versus Atorvastatin Study)
Сопоставлению действия аторвастатина и комбинации симвастатина и эзетимиба было посвящено специальное исследование. В многоцентровом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании в течение 6 недель у 1902 больных сравнивалось действие аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг) и комбинированного препарата (фиксированной комбинации), называемого в США Виторином, в соответствующих дозировках эзетимиба/симвастатина (10/10, 10/20, 10/40 и 10/80 мг). При сопоставлении соответствующих дозировок комбинированный препарат оказался эффективнее аторвастатина, при этом средняя степень снижения ХС ЛПНП при комбинированном лечении была достоверно большей (47–59 %), чем на фоне аторвастатина (36–53 %). В ходе исследования было установлено, что уровень трансаминаз на фоне аторвастатина повышается больше, чем при комбинированном лечении [20].
Влияние эзетимиба на эффекты статинов, не связанные со снижением уровня ЛПНП
Показано, что аддитивное действие Эзетрола и статина наблюдается не только в отношении ЛПНП, но и в отношении такого важного фактора риска неблагоприятных исходов и ускоренного развития атеросклероза, как уровень С–реактивного белка (СРБ). С уменьшением этого фактора под действием терапии статинами у больных, перенесших острый коронарный синдром, связывают существенное улучшение прогноза заболевания.
В исследовании, включавшем значительное количество больных (n = 1089), было установлено, что добавление 10 мг эзетимиба к симвастатину (10, 20, 40 и 80 мг) увеличивало вдвое степень снижения уровня СРБ, определенного высокочувствительным методом [21].
В уже упомянутом исследовании VYVA уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на фоне лечения эзетимибом/симвастатином в дозах 10/40 и 10/80 мг при прямом сравнении с аторвастатином в дозах 40 и 80 мг повышался в достоверно большей степени. Более того, если на фоне увеличения дозы аторвастатина выраженность повышения ЛПВП снижалась (этот феномен описан ранее и не нашел адекватного объяснения), то при применении эзетимиба/симвастатина эта закономерность не обнаруживалась. В настоящее время считается, что достижение оптимального уровня ЛПВП – одна из ключевых и самостоятельных целей гиполипидемической терапии. Дополнительный эффект эзетимиба в этом случае не столь существен, тем не менее он имеет очевидное позитивное значение.
Также суммируется влияние эзетимиба и статина на степень снижения уровня триглицеридов. По данным анализа трех исследований, объединяющих данные 3083 больных, в которых сопоставлялось действие симвастатина (в различных дозах) и комбинации этих дозировок с эзетимибом (10 мг), на фоне терапии статином уровень триглицеридов снизился в среднем на 19 %, а при комбинированной терапии – на 26 %.
Комбинации эзетимиба с другими гиполипидемическими средствами
В ходе рандомизированного плацебо–контролируемого исследования с участием 32 больных первичной гиперхолестеринемией (уровень ЛПНП не менее 3,36 ммоль/л) изучалось комбинированное применение эзетимиба и фенофибрата [22, 23].
Больные были рандомизированы в четыре группы: эзетимиб 10 мг, фенофибрат 200 мг, эзетимиб 10 мг + фенофибрат 200 мг, плацебо. Продолжительность лечения составила 14 дней. Комбинация эзетимиба и фенофибрата вызывала достоверное (р < 0,03) снижение уровня ЛПНП (на 36,3 %) по сравнению с плацебо (на 10,1 %), монотерапией фенофибратом (на 22,3 %) и монотерапией эзетимибом (на 13,5 %). Хотя концентрация ЛПВП снизилась во всех группах, в группе эзетимиб + фенофибрат этот эффект был наименьшим (–2 %), в этой же группе отмечалось максимальное снижение уровня триглицеридов (–32,4 %). Переносимость комбинации эзетимиба и фенофибрата была хорошей, побочные эффекты наблюдались со сходной частотой во всех группах. Таким образом, сочетанное применение эзетимиба и фенофибрата обеспечивало дополнительный гиполипидемический эффект при отсутствии серьезных побочных эффектов. Этим данная комбинация выгодно отличается от сочетания фенофибрата со статинами, ассоциирующегося с повышением риска развития миопатии и рабдомиолиза.
Сочетание эзетимиба (10 мг) и фенофибрата (160 мг) изучено в двойном слепом плацебо–контролируемом 12–недельном исследовании у 625 больных сахарным диабетом и смешанной гиперлипидемией [24]. На фоне комбинации уровни ЛПНП, триглицеридов и апо В снизились существенно больше, чем при монотерапии каждым из лекарств. Целевой уровень ЛПНП на фоне комбинации лекарств достигался у 60 % больных. В исследовании не зарегистрировано ни одного случая рабдомиолиза или миопатии.
Требуют изучения комбинации эзетимиба с препаратами никотиновой кислоты, возможно с добавлением статинов. При применении эзетимиба с холестирамином отмечено уменьшение площади под концентрационной кривой на 55 %. Данное взаимодействие ослабляет взаимопотенцирование указанных препаратов, поэтому эзетимиб следует принимать за два часа или через четыре часа после приема анионообменных смол.
Заключение
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют о том, что в распоряжении кардиологов появился препарат, во многом нивелирующий недостатки статинов. Более того, при совместном применении эзетимиба и статина удается дополнительно снизить расчетный риск неблагоприятных исходов ИБС [25].
Эзетимиб – лекарственное средство, изучаемое в ряде крупных многоцентровых исследований, результаты которых станут известны в течение ближайших нескольких лет. Это, в частности, плацебо–контролируемое исследование SHARP (Study of Heart And Renal Protection) с участием 9000 больных хронической почечной недостаточностью, в котором оценивается действие комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 20 мг на основные сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость реваскуляризации). Результаты данного исследования ожидаются к 2010 г.
В исследовании ENHANCE (Ezetimibe and simvastatin in hypercholesterolemia enhances atherosclerosis regression), включающем 725 пациентов (30–70 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, изучается воздействие комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 80 мг в сравнении с симвастатином в дозе 80 мг на толщину комплекса интима–медиа. Результаты ожидаются в этом году.
В исследование SEAS (Simvastatin + Ezetimibe in Aortic Stenosis) будут отобраны 1873 пациента (45–85 лет) с асимптоматическим (выявленным при эхокардиографии) аортальным стенозом, у которых планируется изучить влияние комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг в сравнении с плацебо на сердечно–сосудистую смертность и другие исходы, включая замену аортального клапана, нефатальный инфаркт миокарда, потребность в реваскуляризации. Результаты ожидаются в 2008 г.
Итоги исследования IMPROVE–IT (Improved reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International trials), в котором планируется изучить частоту смерти по любой причине, инфаркта миокарда, повторных госпитализаций и процедуры реваскуляризации при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 40 мг в сравнении с симвастатином 40 мг, ожидаются в 2010 г.
Полученные в этих исследованиях данные будут не только иметь большое значение в отношении эзетимиба, но могут также способствовать получению ответа на ключевой вопрос: что важнее – степень снижения ЛПНП или каким способом удалось достичь целевого уровня липидов?
