Артериальная гипертензия (АГ) остается самым распространенным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, принципиально определяющим величину сердечно-сосудистой смертности [1, 2] как в национальном, так и в мировом масштабе [3]. Необходимость снижения повышенного артериального давления (АД) опирается на огромную доказательную базу и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Польза от снижения АД до целевых значений подтверждается как результатами проспективных клинических испытаний, так и реальным увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ. В частности, мета-анализ 61 проспективного и обсервационного исследования (1 млн пациентов, 12,7 млн пациенто-лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) на 7 %, а смерти от мозгового инсульта на 10 %, снижение же АД на 20/10 мм рт. ст. обеспечивает уменьшение сердечно-сосудистой смертности в 2 раза [4].
Целевые значения АД
Международные и национальные рекомендации [1, 5–7] едины во мнении относительно целевых значений АД, которых необходимо достигать при терапии АГ. Для большинства больных это менее 140 и 90 мм рт. ст., а для пациентов с сахарным диабетом (СД) и/или нарушениями функции почек целевой уровень АД ниже – менее 130 и 80 мм рт. ст. Необходимо отметить, что в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ круг лиц, у которых необходимо добиваться снижения АД ниже 130 и 80 мм рт. ст., существенно расширился. В эту группу наряду с больными СД и/или поражениями почек вошли пациенты с высоким и очень высоким уровнем сердечно-сосудистого риска, а также перенесшие инфаркт миокарда или мозговой инсульт [6, 7]. Пациенты с метаболическим синдромом (МС) также вошли в группу высокого риска соответственно, и у них требуется достижение пониженных значений целевого АД [6, 7]. Предполагается, что в дальнейшем целевые значения АД будут пересматриваться в сторону уменьшения, поскольку, как показало Фрамингемское исследование, даже уровни АД 130–139 и 85–89 мм рт. ст. обеспечивают двукратное увеличение риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с таковым при уровне АД ниже 120 и 80 мм рт. ст. [8].
В России частота достижения целевого АД, по данным 2006 г., составляет 21,5 % [2]. Хотя за последние годы этот показатель возрастает, он по-прежнему ниже, чем в США (уже в 2000 г. составлял 34 %) [1] и большинстве европейских стран. Этим во многом объясняются высокий уровень сердечно-сосудистой смертности и низкая продолжительность жизни в нашей стране [2].
Наибольшие трудности представляет достижение низких цифр целевого АД (< 130 и 80 мм рт. ст.) у пациентов с высоким и очень высоким риском, в частности страдающих СД и/или поражением почек. Анализ 10 крупных рандомизированных испытаний антигипертензивной терапии, проведенный в 2002 г., показал, что у пациентов с СД целевой уровень диастолического АД (ДАД; < 85 мм рт. ст.) был достигнут лишь в трети исследований, а целевой уровень САД (< 130 мм рт. ст.) – ни в одном из 10 испытаний [9]. В испанском исследовании, проведенном в 47 клиниках, отмечено, что даже в специализированных гипертонических отделениях частота контроля АГ (целевое АД ниже 130 и 85 мм рт. ст.) у больных СД и хронической нефропатией не превышает 13 и 17 % соответственно, более чем в 3 раза уступая показателям контроля АД (47 %) у лиц без диабета и нефропатии. Более низкие цифры ДАД (< 80 мм рт. ст.) достигаются еще реже – в 10 и 12 % случаев соответственно [10]. Результаты отечественного исследования РОСА также показали, что частота контроля АГ у больных СД практически в 3 раза ниже, чем у больных без диабета, причем это соотношение сохранялось в группе как активной ступенчатой терапии, так и произвольного лечения [11]. Расширение показаний для снижения АД ниже 130 и 80 мм рт. ст. в последних Европейских рекомендациях делает эту проблему еще более актуальной.
Другой проблемной группой могут быть пожилые больные с изолированной систолической АГ (ИСАГ), поскольку известно, что добиться нормализации САД значительно труднее, чем ДАД. По данным американского популяционного исследования NHANES III, достижение целевого уровня ДАД зарегистрировано у 73 % больных АГ, тогда как САД – лишь у 34 % [12], что требует использования более агрессивных подходов к лечению.
В чем же причины низкой частоты достижения целевого АД? Они многочисленны и разнообразны, однако значение правильной стратегии лечения АГ и тактики назначения конкретных антигипертензивных препаратов трудно переоценить. Это прежде всего касается выбора между монотерапией и комбинированной терапией АГ. Не менее важной является и проблема приверженности пациентов к лечению.
Проблема выбора антигипертензивной терапии
На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что монотерапия может быть эффективной не более чем у половины больных с АГ I степени. При более тяжелой АГ эффективность монотерапии прогрессивно снижаетcя.
Результаты множества проспективных клинических испытаний антигипертензивной терапии убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии. В частности, в исследовании HOT на момент включения в исследование 59 % пациентов получали монотерапию, тогда как через 3,2 года единственный антигипертензивный препарат принимали лишь 32 % пациентов. При этом отмечалась четкая зависимость между величиной целевого ДАД и частотой комбинированной терапии. Для достижения ДАД < 90 мм рт. ст. комбинированная терапия потребовалась в 63 % случаев, ДАД < 85 мм рт. ст. – в 68 %, а для ДАД < 80 мм рт. ст. – в 74 % (причем среднее ДАД в этой группе составило 81 мм рт. ст., т. е. цель так и не была достигнута) [13]. Частота назначения двух и более антигипертензивных препаратов в других исследованиях также оказалась велика: в исследовании SHEP – 45,0 %, MAPHY – 48,5 %, ALLHAT – 62,0 %, STOP-Hypertension – 66,0 %, IPPPSH – 70,0 %, INVEST – 84,0 %, LIFE – 92,0 %, COOPE – 93,0 %, а в исследовании VA комбинация потребовалась всем пациентам.
Достижение более низких значений целевого АД у больных СД и с поражением почек с помощью монотерапии вообще представляется почти нереальным. Мета-анализ 5 исследований (UKPDS, HOT, ABCD, MDRD, AASK) у пациентов с СД, почечной недостаточностью или обеими патологиями показал, что количество необходимых антигипертензивных препаратов колеблется между 2,5 и 3,7 [14]. В исследовании IDNT, включавшем наиболее тяжелую категорию пациентов – больных СД с хронической почечной недостаточностью, достичь целевого уровня АД удалось только при назначении комбинации четырех антигипертензивных препаратов различных групп [15]. При этом необходимо заметить, что даже достижение сравнительно высокого уровня АД в исследовании UKPDS (< 150 и 85 мм рт. ст.) потребовало 3 и более антигипертензивных средств у 29 % пациентов [16].
Важен и тот факт, что в описанных исследованиях применялись самые различные группы антигипертензивных препаратов, включая т. н. новые – антагонисты кальция (АК), ингибиторы АПФ (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), т. е. необходимость в комбинированной терапии не зависела от исходно применявшегося класса лекарств.
Кроме того, в ряде рандомизированных исследований положительное влияние антигипертензивной терапии на конечные точки реализовалось только в случае применения комбинированной терапии. Например, в исследовании PROGRESS в группе активного лечения удалось снизить риск повторного инсульта на 28 %, при этом частота назначения комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом достигла 58 % [17].
Реальная клиническая практика также подтверждает необходимость применения нескольких препаратов для достижения целевого АД. По данным отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. Мясникова А.Л. ФГУ РКНПК Росмедтехнологий, монотерапию удалось использовать лишь у 33 % пациентов с АГ, у 22 % для достижения целевого АД требовалось применение 2 препаратов, а у 25 % – 3 лекарственных средств. В 10 % случаев потребовалась терапия 4 препаратами, а 2 % пациентов нуждались в 5-компонентной антигипертензивной терапии. По данным исследования РОСА, в группе произвольного лечения монотерапию получали 34,1 % пациентов; 2-компонентную терапию – 40,2; 3-компонентную – 21,1 и 4-компонентную – 4,6 % [11].
Дополнительным аргументом в пользу применения комбинированной терапии могут служить и результаты исследования VALUE. Это крупное испытание, включавшее 15 313 пациентов, помимо прочего показало, что жесткий контроль и более быстрое снижение АД обеспечивают лучшие исходы независимо от применяемого лекарственного препарата. Так, в подгруппе с немедленным ответом на лечение (снижение САД ‡ 10 мм рт. ст. у ранее нелеченных пациентов или ниже исходного в группе леченых) относительный риск комбинированного показателя сердечных событий снизился на 12 % (р = 0,01), инсульта на 17 % (р = 0,031), летальных исходов на 10 % (р = 0,031) по сравнению с подгруппой медленного ответа [18]. Это испытание дало новые веские аргументы в пользу агрессивного, раннего и жесткого контроля АД. Очевидно, что такого эффекта легче достичь с помощью комбинированной терапии, частота которой в исследовании VALUE достигала 47,6 и 43,3 % в группах валсартана и амлодипина соответственно.
Помимо этого необходимость применения в лечении АГ комбинированной терапии обосновывается многофакторной природой заболевания и гетерогенностью механизмов повышения АД. Сочетание различных факторов и механизмов у каждого пациента индивидуально и теоретически могло бы быть учтено при выборе терапии [19]. Однако в настоящий момент не существует надежных и доступных методов идентификации принципиальных механизмов повышения АД у конкретного больного АГ. Это приводит к тому, что на практике врачу нередко приходится заниматься длительным подбором антигипертензивной терапии методом “проб и ошибок”, причем без гарантии успеха. Кроме того, в случае применения монотерапии зачастую возникает эффект “ускользания”, развивающийся вследствие компенсаторной гиперактивации прессорных систем, не подавленных назначенным антигипертензивным препаратом.
К настоящему времени именно комбинированная терапия является основным методом лечения АГ. Показания к ее назначению в международных рекомендациях претерпели значительную эволюцию, и на сегодняшний день в Американских рекомендациях 2003 г. [1] комбинированная терапия показана всем больным, начиная со II стадии АГ, т. е. при уровне АД ‡ 160 и 100 мм рт. ст., а также допускается как альтернатива монотерапии при меньших значениях АД. В предыдущих Европейских рекомендациях 2003 г. комбинированная терапия (низкодозовая) предлагалась в качестве альтернативы монотерапии уже при I степени АГ, а начиная со II степени – в большинстве случаев [5]. В новых Европейских рекомендациях 2007 г. показания к назначению комбинированной терапии еще более расширились, распространившись на пациентов с высоким и очень высоким риском, больных СД и МС, т. е. тех, у кого требуется достижение целевых значений АД на уровне ниже 130 и 80 мм рт. ст. [6]. Эти положения в полной мере нашли отражение в новых отечественных рекомендациях [7].
Преимущества комбинированной терапии АГ заключаются в следующем:
- Значительное усиление антигипертензивного действия за счет взаимного потенцирования эффекта отдельных препаратов. Это происходит вследствие подавления различных прессорных систем, а также нейтрализации контррегуляторных механизмов, уменьшающих эффективность отдельных препаратов.
- Снижение частоты нежелательных явлений. Во-первых, взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта позволяет использовать в комбинациях более низкие дозы препаратов, что снижает частоту побочных эффектов. Во-вторых, большинство рациональных комбинаций обеспечивает взаимную нейтрализацию побочных действий отдельных препаратов.
- Повышение частоты ответа на лечение и частоты достижения целевых уровней АД. Комбинация лекарственных средств, обеспечивающая блокирование нескольких механизмов поддержания повышенного АД, увеличивает вероятность воздействия на прессорную систему, наиболее активную у данного конкретного пациента. Назначение комбинированной терапии в 2 раза увеличивает вероятность ответа на лечение.
- Более эффективная защита органов-мишеней АГ и, следовательно, более выраженное снижение риска осложнений.
Однако данные преимущества реализуют
ся только в случае рационального сочетания лекарственных препаратов, число которых в последних европейских и отечественных рекомендациях существенно сократилось, поскольку комбинации b-адреноблокатора (БАБ) с диуретиком и БАБ – с a-адреноблокатором признаны нерациональными [6]. К наиболее рациональным сочетаниям относятся комбинации: ИАПФ + диуретик, ингибитор АПФ + АК, БРА + диуретик, БРА + АК, АК + БАБ и АК + диуретик [6].
ИАПФ и диуретики пользуются в нашей стране при АГ наибольшей популярностью (70,7 и 45,9 % назначений соответственно) [2]. И среди комбинаций, как показало фармакоэпидемиологическое исследование ПИФАГОР, наиболее часто применяется именно сочетание ИАПФ и диуретика (32 % назначений) [20].
Комбинация этих двух классов препаратов является одной из наиболее логичных и привлекательных. Сегодня доказано, что ИАПФ и диуретик действуют синергично и эффект от такой комбинации выше, чем у каждого из препаратов в отдельности. Диуретики, уменьшая объем циркулирующей крови, приводят к компенсаторной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что ограничивает их эффективность. Добавление ИАПФ позволяет преодолеть активацию РААС и, таким образом, усиливает эффект диуретика. С другой стороны, известно, что ИАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Добавление диуретика в данной ситуации увеличивает активность РААС и обеспечивает повышение эффективности ИАПФ. Совместное использование ИАПФ и диуретика позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты обоих препаратов. Диуретики приводят к повышению экскреции калия, тогда как ИАПФ способствуют задержке калия, соответственно, комбинация обеспечивает предотвращение как гипокалиемии, индуцированной мочегонным препаратом, так и гиперкалиемии, вызванной ИАПФ. Предотвращение гипокалиемии может иметь существенное значение не только в плане повышения переносимости терапии. В исследовании SHEP у больных с гипокалиемией не отмечено снижения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами, имевшими нормокалиемию, несмотря на одинаковое снижение АД [21]. Известно, что тиазидные диуретики помимо гипокалиемии вызывают гиперурикемию, ИАПФ же способствуют ее уменьшению, т. к. усиливают кровоток в кортикальном слое почек, что приводит к повышению экскреции мочевой кислоты. Существенным недостатком тиазидных диуретиков является их неблагоприятное влияние на обмен липидов и глюкозы. Комбинирование мочегонных с ИАПФ позволяет ослабить эти нежелательные эффекты, однако зачастую мешает полностью их преодолеть. В особенности это касается продиабетогенного действия тиазидных диуретиков, связанного со стимуляцией инсулинорезистентности.
Влияние различных классов антигипертензивных препаратов на развитие новых случаев СД изучалось во многих исследованиях, которые выявили подобное действие прежде всего у БАБ и диуретиков. Например, в исследовании ALLHAT риск развития СД de novo в группе хлорталидона был на 65 и 43 % выше, чем в группе лизиноприла, и на 30 и 18 % выше, чем в группе амлодипина, соответственно через 2 и 4 года наблюдения [22]. Недавно способность различных классов антигипертензивных препаратов влиять на число новых случаев СД у больных АГ оценена в мета-анализе 22 рандомизированных клинических исследований, включавших 143 153 пациента [23]. В качестве референтного агента использовались диуретики, для которых отношение шансов (ОШ) возникновения СД было принято за 1. По влиянию на число новых случаев СД классы антигипертензивных препаратов и плацебо расположились в следующем порядке: БРА (ОШ = 0,57), ИАПФ (ОШ = 0,67), АК (ОШ = 0,75), плацебо (ОШ = 0,77), b-АБ (ОШ = 0,90). Таким образом, если сравнивать с плацебо, БРА, ИАПФ и АК достоверно снижают число новых случаев СД, тогда как диуретики и БАБ – увеличивают.
Продиабетогенное действие диуретиков усугубляется вызываемой ими гипокалиемией, поскольку последняя приводит к уменьшению секреции инсулина [24] Кроме того, традиционные тиазидные диуретики обеспечивают собственно мочегонный эффект, ненужный при лечении АГ, но ухудшающий переносимость терапии и, следовательно, приверженность лечению.
В связи с этим предпочтительным выглядит применение тиазидоподобного диуретика индапамид. Собственно, диуретический эффект препарата выражен крайне слабо, он практически не ощущается пациентами, что способствует хорошей переносимости. В отличие от других диуретиков индапамид обладает метаболической нейтральностью. Он не влияет на липидный обмен, практически не вызывает гипокалиемии, не нарушает метаболизм углеводов [25], поэтому находит широкое применение в лечении больных АГ на фоне МС и СД. Важнейшей особенностью индапамида, отличающей его от других тиазидоподобных диуретиков, является его способность вызывать регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и уменьшать экскрецию альбумина с мочой. В исследовании LIVE индапамид замедленного высвобождения в дозе 1,5 мг снижал индекс массы миокарда достоверно эффективнее, чем эналаприл в дозе 20 мг (-6,5 г/м2, р = 0,013, против -4,3 г/м2, р = 0,049). При этом индапамид обеспечивал уменьшение толщины стенок ЛЖ на протяжении года, тогда как на фоне эналаприла уменьшение толщины стенок ЛЖ отмечалось к 6-му месяцу, но не сохранялось к концу годичного периода [26]. В исследовании NESTOR индапамид замедленного высвобождения в дозе 1,5 мг не уступил эналаприлу в дозе 10 мг по снижению отношения альбумин/креатинин в моче (-35 и -39 % соответственно), т. е. продемонстрировал эквивалентное антипротеинурическое действие, не свойственное другим диуретикам [27].
С учетом вышеизложенного индапамид был выбран для использования в комбинации с наиболее широко используемым ИАПФ эналаприлом в отечественном исследовании ЭПИГРАФ [28]. В исследовании принимали участие 89 врачей из 30 центров, которые включили 550 больных, страдавших гипертонической болезнью или вторичной АГ почечного генеза с уровнем АД выше 160 и 90 мм рт. ст. Средний возраст обследованных составил 55,3 ± 0,4 года, среди наблюдавшихся было 319 (58 %) женщин и 231 (42 %) мужчин. Исходные значения АД составили в среднем 174,1 и 100,6 мм рт. ст., АГ II ст. отмечалась у 452 (82 %), АГ III ст. – у 98 (18 %) пациентов. Симптоматическая почечная АГ (на фоне пиело- или гломерулонефрита) регистрировалась у 198 (36,8 %) пациентов. После двухнедельного контрольного периода, когда не разрешалось применение ИАПФ и диуретиков, а АД контролировалось БАБ или агонистами имидазолиновых рецепторов, проводили активную терапию в течение 12 недель. Всем больным назначали индапамид в дозе 2,5 мг/сут. Затем всех больных в зависимости от САД разделили на три группы. В 1-й группе (124 пациента) САД составило 160–170 мм рт. ст., во 2-й (328 больных) – 170–180 мм рт. ст., в 3-й (98 больных) > 180 мм рт. ст. Пациентам 1-й группы назначали эналаприл в дозе 5 мг/сут, 2-й – 10, в 3-й – 20 мг/сут. При недостижении целевых уровней АД дозы эналаприла увеличивались, что потребовалось у 121 (22 %) больного. В итоге средняя суточная дозировка эналаприла к концу исследования составила 15,2 мг в комбинации с индапамидом в дозе 2,5 мг.
В ходе исследования в целом по группе САД снизилось со 174,1 ± 19,6 до 137,3 мм рт. ст., величина снижения составила 38,8 мм рт. ст., что соответствует 20,4 % от исходного (р < 0,001). ДАД также достоверно снизилось со 100,6 ± 11,6 до 83,1 ± 7,4 мм рт. ст., величина снижения составляла 17,5 мм рт. ст., что соответствует 14,7 % от исходного (р < 0,001). Целевой уровень АД был достигнут у 385 из 550 больных, т. е. в 70 % случаев. Суммарный показатель контроля АД, включавший достижение целевых значений в сумме со снижением АД на 20/10 мм рт. ст. без достижения целевого уровня, составил 77,1 % (424 из 550 пациентов). При этом отмечена хорошо известная закономерность: снижение ДАД ниже 90 мм рт. ст. достигалось у 521 (94,7 %) больного, тогда как САД ниже 140 мм рт. ст. лишь у 372 (67,7 %). Комбинированная терапия эналаприлом и индапамидом хорошо переносилась: побочные явления выявлены у 45 (8,1 %) больных, причем преобладали симптомы, связанные с чрезмерным снижением АД (5,4 %), и лишь у 15 (2,7 %) пациентов отмечен сухой кашель, вызванный приемом эналаприла.
Таким образом, была отмечена высокая эффективность комбинации эналаприла с индапамидом, хорошая переносимость лечения. При этом установлено, что эффективность комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом существенно не зависит от пола и возраста, а также от типа АГ (эссенциальной или симптоматической). Предложенные дозировки эналаприла и индапамида в целом обеспечивали достаточную степень эффективности при АГ различной тяжести.
Энзикс: комбинация эналаприла с индапамидом в одном блистере
По результатам исследования ЭПИГРАФ предложено создание комбинированного антигипертензивного препарата, содержащего эналаприл и индапамид. При этом выбор сделан в пользу не фиксированной комбинации, а комбинации двух препаратов в одном блистере. Известно, что фиксированным комбинациям наряду с неоспоримыми достоинствами присущи и недостатки. В частности, врач не может варьировать дозы препаратов, входящих в фиксированную комбинацию, что не позволяет тонко индивидуализировать лечение. При появлении побочных реакций, связанных с одним из действующих начал, приходится отменять комбинацию в целом. Наличие нескольких лекарственных форм с различными дозировками (Энап-Н и Энап-HL, Нолипрел и Нолипрел-форте) позволяет преодолеть эти недостатки лишь частично. В результате были созданы препараты Энзикс, которые выпускаются концерном Hemopharm и содержат в одном блистере таблетки индапамида и эналаприла (см. таблицу).
Комбинация препаратов в одном блистере имеет ряд преимуществ: возможность титрования дозы эналаприла в различных клинических ситуациях, простота отмены препарата или уменьшения дозы при развитии нежелательных явлений, возможность повышения дозы для усиления антигипертензивного эффекта путем замены такой же формой препарата с большей дозировкой эналаприла, что не влечет уменьшения приверженности лечению.
Эффективность и безопасность нового вида комбинированного лечения АГ, основанного на применении нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс), изучались в рандомизированном сравнительном контролируемом испытании ЭПИГРАФ-2 [29]. В исследовании приняли участие 9 российских центров и 1 центр Республики Сербия, включивших 313 больных АГ I–II степени. Больных рандомизировали в две группы: активного лечения и контроля. В группе активного лечения (211 пациентов) пациентам с АГ I степени (подгруппа 1) назначался Энзикс, при необходимости усиления эффекта – Энзикс Дуо, больным АГ II степени (подгруппа 2) – Энзикс Дуо, а при необходимости – Энзикс Дуо форте. В группе контроля (102 пациента) проводилась терапия БАБ, тиазидными диуретиками, АК, БРА, агонистами имидазолиновых рецепторов. При недостижении целевых значений АД (< 140 и 90 мм рт. ст. для всех больных и < 130 и 80 мм рт. ст. для больных СД) через 2, 4 и 6 недель лечения дозы препаратов в группе активного лечения удваивались, а также корригировалось лечение в группе контроля. Общая длительность лечения составила 14 недель. Помимо динамики АД по данным офисного измерения и суточного мониторирования АД (СМАД) оценивались качество жизни (опросник SF-36), а также изменения функции почек. Кроме того, анализировалось развитие побочных эффектов.
Пациенты двух групп достоверно не различались по большинству параметров. Средний возраст составил около 57 лет, 60 % пациентов были мужчины с несколько избыточной массой тела, почти половина больных имели поражения органов-мишеней (прежде всего сердца и почек), 15–19 % пациентов, несмотря на диагноз АГ, вообще не лечились. Организация и схема проведения исследования ЭПИГРАФ-2 представлены на рис. 1.
В ходе исследования во всех группах отмечено достоверное снижение АД. Однако степень снижения САД была достоверно выше в группе активного лечения (-26,1 мм рт. ст.), чем в группе контроля (-20,1 мм рт. ст.), ДАД также достоверно больше снижалось в группе пациентов, получавших Энзикс (-13,2 мм рт. ст. против -11,7 мм рт. ст. в группе контроля). Аналогично и снижение пульсового АД было более выраженным в группе активного лечения (-13,9 мм рт. ст. против -8,4 мм рт. ст. в группе контроля). Подобные соотношения сохранялись и при анализе изменений АД в 1-й и 2-й подгруппах (рис. 2).
Больные группы активного лечения достигали целевых значений АД несколько чаще, чем пациенты группы контроля (72,5 и 66,7 % случаев соответственно), хотя эта разница не была достоверной (р = 0,058). Однако число больных с нормализацией или снижением АД на 20/10 мм рт. ст. было достоверно выше в группе лечившихся Энзиксом (рис. 3).
Данные СМАД выявили сходные изменения АД в обеих группах, но в группе активного лечения вариабельность АД была достоверно на 20 % ниже, чем в группе контроля.
В ходе исследования были выявлены существенные преимущества комбинации эналаприла и индапамида в плане уменьшения протеинурии. В группе активного лечения число больных с протеинурией к концу исследования было ниже на 4,6 %, а во 2-й подгруппе (АГ II степени, получавших Энзикс Дуо или Энзикс Дуо форте) частота протеинурии достоверно снизилась на 10,5 %. Пациенты, получавшие комбинацию эналаприла и индапамида, имели лучшие показатели качества жизни.
Необходимо отметить, что и затраты на лечение в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, были ниже, чем в группе контроля, даже в случаях, когда требовались повышенные дозировки препаратов (Энзикс Дуо и Энзикс Дуо форте; рис. 4).
Переносимость терапии в обеих группах была хорошей. Лечение не закончили 11 (5,2 %) пациентов группы активного лечения и 5 (4,9 %) из группы контроля. Из 11 больных основной группы у 3 (1,4 %) развился кашель, у 2 (0,9 %) плохо снижалось АД и у 1 (0,5 %) пациента причиной отмены препаратов была головная боль. В остальных пяти случаях прекращение лечения производилось по причинам немедицинского характера.
Многоцентровое рандомизированное исследование ЭПИГРАФ-2 показало, что нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс, Энзикс Дуо, Энзикс Дуо форте) эффективна и безопасна в лечении больных АГ I–II степени, обеспечивает нефропротективное действие и, вероятно, способствует уменьшению ГЛЖ, улучшает качество жизни пациентов с АГ и характеризуется хорошей переносимостью. Кроме того, отмечены фармакоэкономические преимущества Энзикса перед произвольными комбинациями антигипертензивных препаратов.
Таким образом, нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в одном блистере, доказавшая свою эффективность и хорошую переносимость, может быть рекомендована для широкого использования в практике лечения АГ. Обладая преимуществами, присущими фиксированным комбинациям, Энзикс (Энзикс Дуо, Энзикс Дуо форте) обеспечивает большую гибкость назначения, возможность использования различных дозировок входящих в его состав препаратов уже на старте лечения и удобство титрования доз при необходимости усиления антигипертензивного эффекта. Препарат имеет хороший профиль переносимости и приемлемые фармакоэкономические характеристики.
