Диуретики – одна из наиболее часто применяемых фармакологических групп [1, 2]. Их назначают для лечения застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии (АГ) и отеков различного происхождения. Только в амбулаторной практике США ежегодно выписывают около 45 млн рецептов на диуретики [3]. В VII докладе Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ тиазидные диуретики рекомендуется использовать в качестве начальной терапии (в виде монотерапии или в сочетании с другими антигипертензивными препаратами) у большинства больных с неосложненной АГ [4].
Отказ от применения диуретиков во многих случаях обусловлен опасениями по поводу развития побочных эффектов, включая обусловленные гипокалиемией нарушения ритма сердца [5]. В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом, исследовании, включавшем 202 больных старше 65 лет, было показано, что отмена диуретиков приводит к быстрому возобновлению симптомов сердечной недостаточности и АГ [6]. Эти данные свидетельствуют о том, что для поддержания стабильного состояния многие больные нуждаются в длительном применении диуретиков.
Проблема обеспечения безопасности длительного лечения диуретиками, в т. ч. калийсберегающими (КСД), сохраняет свою актуальность до настоящего времени, особенно у больных пожилого возраста, которые часто применяют препараты этой группы [7, 8].
Безопасность применения диуретиков при лечении АГ
Применение диуретиков в качестве начальной антигипертензивной терапии сопровождается снижением общей смертности [9, 10]. Однако это снижение выражено существенно меньше, чем можно было бы ожидать, исходя из данных эпидемиологических исследований [11]. Мета-анализ клинических исследований эффективности применения высоких доз тиазидных диуретиков при АГ выявил снижение риска смерти от ишемической болезни сердца на 8–12 % [12, 13], в то время как риск, предсказанного на основании результатов эпидемиологических исследований, снизился на 20–25 %. Это может быть обусловлено побочными эффектами диуретиков.
Так, в свое время неожиданными оказались результаты вторичного анализа подгрупп исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), которые указывали на возможное повышение риска внезапной сердечной смерти на фоне применения высоких доз тиазидных диуретиков [14]. Сходные данные были получены и в другом исследовании типа случай–контроль, включавшем больных с АГ, у которых в период с 1977 по 1990 г. отмечалась (114 больных) или не отмечалась (535 больных) первичная остановка кровообращения [15]. В результате использования средней и высокой дозы гидрохлоротиазида (ГДХТ) или хлорталидона (по 50 мг или 100 мг в день), по сравнению с применением низкой дозы этих препаратов (по 25 мг в день), существенно повышался риск внезапной смерти (отношение шансов (ОШ) 1,7 при 95 % доверительном интервале (ДИ) 0,7–4,5 для средней дозы и 3,6 при 95 % ДИ 1,2–10,8 для высокой дозы, p = 0,02 для тенденции). При этом риск первичной остановки кровообращения среди больных, получавших комбинацию тиазидных диуретиков и КСД, был на 70 % ниже по сравнению с больными, получавшими только тиазидные диуретики (ОШ 0,3 при 95 % ДИ 0,1–0,7). Добавление КСД триамтерена или спиронолактона к низкой дозе тиазидных диуретиков снижало риск остановки кровообращения на 60 % (ОШ 0,4 95 % ДИ 0,1–1,5).
В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) [16] оценивали эффективность хлорталидона в сравнении с плацебо у 4126 пожилых больных с изолированной систолической АГ. В целом, применение хлорталидона приводило к снижению риска развития инсульта на 36 %, инфаркта миокарда и коронарной смерти – на 27 %, любого тяжелого сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) – на 32 % и общей смертности – на 13 %. Через год терапии в группе хлорталидона и плацебо частота выявления гипокалиемии (< 3,5 ммоль/л) составила соответственно 7,2 и 1 %. Дополнительный анализ, проведенный у больных с гипокалиемией и без нее, показал, что снижение уровня калия в крови < 3,5 ммоль/л приводит к потере положительных клинических эффектов хлорталидона [17]. Риск развития ССЗ среди больных группы хлорталидона, имеющих гипокалиемию, и больных группы плацебо статистически значимо не различался. У больных группы хлорталидона с нормальным уровнем калия и гипокалиемией риск развития ССЗ был ниже на 51,55 и 72 % соответственно (p < 0,05 для всех заболеваний).
В исследовании SHEP [16] терапия хлорталидоном в дозе 12,5–25 мг/сут приводила к статистически значимому снижению риска инсульта, коронарных заболеваний и сердечной недостаточности, но не влияла на риск внезапной смерти. В то же время, в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании STOP-Hypertension trial (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), включавшем 1627 пожилых больных с АГ, при оценке эффективности гипотензивной терапии фиксированной комбинацией тиазидного диуретика и КСД или бета-адреноблокаторами в группе вмешательства было отмечено снижение относительного риска внезапной смерти на 70 %, по сравнению с группой плацебо [9].
У части больных применение тиазидных диуретиков может привести к раз-витию выраженной гипокалиемии (< 3,0 ммоль/л), которая сопровождается почти двухкратным увеличением риска желудочковых аритмий [18]. При исследовании пожилых больных была отмечена более высокая частота развития гипокалиемии у женщин, по сравнению с мужчинами того же возраста [19].
Наиболее вероятный механизм повышения риска внезапной сердечной смерти на фоне лечения тиазидными диуретиками – дозозависимое негативное влияние на метаболические показатели, включая гипокалиемию и гипомагнезиемию [20–28]. Однако в специальном исследовании было показано, что только при использовании высоких доз тиазидных диуретиков (ГДХТ по 100 мг/сут) значительно повышается частота развития гипомагнезиемии примерно у 12 % больных [29]. Использование комбинации тиазидных диуретиков с триамтереном или меньших доз ГДХТ (50 мг/сут и менее) предотвращало развитие этого осложнения.
Высокая частота развития гипокалиемии и потребность в применении препаратов калия на фоне лечения тиазидным диуретиком были отмечены и в самом крупном рандомизированном клиническом исследовании эффективности гипотензивных препаратов – ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [30]. В группе хлорталидона гипокалиемия (концентрация калия в плазме крови < 3,5 мэкв/л) через 2 года отмечалась примерно у 13 % больных, а к 5 году терапии 8 % больных были вынуждены принимать препараты калия.
При АГ более эффективным подходом к устранению электролитных нарушений, обусловленных ГДХТ, по сравнению с назначением препаратов калия, может быть использование ГДХТ в комбинации с триамтереном. В рандомизированном клиническом исследовании оценивали эффективность трех подходов к коррекции гипокалиемии, обусловленной приемом ГДХТ, в дозе 50 мг/сут [31]. Больные всех трех групп продолжали прием ГДХТ (по 50 мг/сут). В группе 1 ГДХТ комбинировали с приемом калия по 20 ммоль/сут; в группе 2 – с приемом калия по 40 ммоль/сут, в группе 3 – с триамтереном по 75 мг/сут. Во всех группах через неделю повышалась концентрация калия в крови. Однако применение более высокой дозы калия или триамтерена приводило к более эффективному восстановлению уровня калия по сравнению с применением препаратов калия в дозе 20 ммоль/сут. Использование триамтерена имело дополнительное преимущество перед использованием только препаратов калия – статистически значимо увеличилась концентрации магния в крови.
Применение комбинации ГДХТ с триамтереном сопровождалось, по сравнению с применением комбинации ГДХТ с амилоридом, тенденцией к более выраженному повышению концентрации калия в крови, которая увеличивалось в течение 2–3 недель на 0,61 и 0,38 мэкв/л соответственно [32].
Проблемы безопасности использования диуретиков при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН)
Ретроспективный анализ данных 6797 больных с фракцией выброса левого желудочка < 36 %, участвовавших в исследовании SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction), показал, что при применении диуретиков статистически значимо повышалась частота развития смерти от нарушений ритма сердца [33]. При проведении однофакторного анализа риск смерти от аритмий у больных, получавших любые диуретики, был на 85 % выше, чем у пациентов, которые не применяли диуретики (относительный риск (ОР) 1,85 при 95 % ДИ 1,52–2,24, p = 0,0001). После учета дополнительных факторов, которые могли повлиять на результаты анализа, сохранялась статистически значимая связь между использованием диуретиков и риском смерти от нарушений ритма сердца (ОР 1,37 при 95 % ДИ 1,08–1,73, p = 0,009). У больных, применявших не-КСД, концентрация калия в крови была статистически значимо ниже, чем у пациентов, не использовавших их (4,32 и 4,40 мэкв/дл соответственно, p < 0,0001). При дальнейшем анализе было установлено, что риск смерти от аритмий повышался только при использовании не-КСД (ОР 1,33, p = 0,02). При применении КСД как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими диуретиками, подобная тенденция не выявлялась (ОР 0,90, p = 0,6).
Исходя из теоретических соображений, прием ингибиторов АПФ и препаратов калия может снизить риск развития гипокалиемии, обусловленной применением не-КСД. Однако, по данным ретроспективного анализа исследования SOLVD, применение этих препаратов не снижало риск смерти от аритмий, связанных с применением диуретиков. Можно предположить, что прием препаратов калия и ингибиторов АПФ в дозах, которые применялись в исследовании SOLVD (около 16,6 мг/сут) [34, 35], не может предотвратить негативные последствия терапии не-КСД [33].
Для проверки гипотезы о том, что применение не-КСД без одновременного использования КСД может привести к прогрессированию ХСН, был выполнен еще один ретроспективный анализ исследования SOLVD [36]. Результаты этого анализа показали, что применение КСД сопровождается статистически значимым снижением риска госпитализации по поводу усиления симптомов ХСН по сравнению с не-КСД (ОР 0,74 при 95 % 0,55–0,99, p = 0,047). По сравнению с применением не-КСД, при лечении КСД отмечено статистически значимое снижение риска смерти от ССЗ (ОР 0,74 при 95 % ДИ 0,59–0,93, p = 0,011), общей смертности (ОР 0,73 при 95 % ДИ 0,59–0,90, p = 0,004), а также комбинированного показателя частоты госпитализации по поводу ХСН и смертности от ХСН (ОР 0,75 при 95 % ДИ 0,58–0,97, p = 0,030). У больных, получавших только не-КСД, риск госпитализации или смерти от прогрессирования ХСН оказался статистически значимо выше, чем у пациентов, не применявших никакие диуретики (ОР 1,31 при 95 % ДИ 1,09–1,57, p = 0,0004). При использовании КСД или отсутствии терапии диуретиками подобная закономерность не прослеживалась (ОР 0,99 при 95 % ДИ от 0,76–1,30, p = 0,95). Считается, что уменьшение содержания калия в организме, обусловленное применением не-КСД, само по себе способствует развитию некроза и фиброза миокарда. Эти неблагоприятные эффекты могут быть предотвращены применением КСД, независимо от того, являются они антагонистами альдостерона или нет [36].
В небольшом рандомизированном, клиническом исследовании, включавшем 23 больных с ХСН, была показана более высокая эффективность комбинации ГДХТ и КСД (триамтерен по 75 мг/сут или амилорид по 5 мг/сут) в течение 5 месяцев, по сравнению с терапией калием для коррекции гипокалиемии [37].
В некоторых случаях применение петлевых и тиазидных диуретиков может привести к развитию выраженной гипонатриемии, сопровождающейся появлением тяжелой неврологической симптоматики [38, 39]. Независимыми прогностическими показателями развития гипонатриемии при использовании тиазидных диуретиков являются пожилой возраст, низкая масса тела и низкая концентрация калия в плазме крови [40]. При увеличении возраста на каждые 10 лет отмечалось двухкратное увеличение риска развития гипонатриемии (OP 2,14 при 95 % ДИ 1,59–2,88). В то же время, при увеличении массы тела на каждые 5 кг наблюдалось снижение риска развития этого осложнения на 23 % (ОШ 0,77 при 95 % ДИ 0,68–0,87). Увеличение концентрации калия в крови на 0,84 ммоль/л сопровождалось статистически значимым снижением риска развития гипонатриемии (ОШ 0,37 при 95 % ДИ 0,27–0,50, p < 0,0001) [40].
При вторичном анализе данных исследования ACTIV in CHF (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure) было установлено, что гипонатриемия (уровень натрия в крови < 136 мэкв/л) является значимым прогностическим показателем смертности в течение 60 дней после госпитализации по поводу усиления ХСН (OP 1,3 при 95 % ДИ 1,2–1,5, p < 0,003) [41].
В небольшом клиническом исследовании было показано, что у пожилых больных с ХСН применение комбинации ГДХТ (по 25 мг/сут) с амилоридом (по 2,5 мг/сут) сопровождалось статистически значимо более частым развитием гипонатриемии, по сравнению с применением комбинации ГДХТ (по 25 мг/сут) с триамтереном (по 50 мг/сут) [42]. В другом рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 60 больных старческого возраста (средний возраст – 80 лет) с ХСН, оценивали безопасность комбинации ГДХТ (25 мг/сут) с амилоридом (2,5 мг/сут) или триамтереном (50 мг/сут) в течение 8 недель [43]. Значимых отклонений биохимических показателей под влиянием терапии не наблюдалось. Ни у одного больного не было отмечено новых эпизодов развития гипонатриемии со снижением концентрация натрия в плазме < 130 ммоль/л.
Возможные метаболические последствия применения диуретиков
В настоящее время считается, что опасения по поводу риска развития сахарного диабета не должны служить основанием для отказа от широкого применения тиазидных диуретиков при лечении АГ [44]. Это мнение основано на анализе результатов клинических исследований. Действительно, в двух ранних исследованиях [45, 46] был отмечен гипергликемический эффект тиазидных диуретиков, но он не был подтвержден в ряде других исследованиях [47–50].
В исследованиях EWPHE (European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly) [48], в котором применяли комбинацию ГДХТ и триамтерена, и TOMHS (Treatment of Mild Hypertension study) [49], в котором использовали хлорталидон или препараты 4 других групп, частота развития сахарного диабета под влиянием диуретиков статистически значимо не повышалась.
В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) [50], в котором эффективность применения хлорталидона в виде монотерапии или в комбинации с атенололом или резерпином сравнивалась с плацебо, в группе активного лечения не было выявлено статистически значимого изменения уровня глюкозы в крови.
Наконец, в исследовании Oslo study монотерапия ГДХТ или его применение в комбинации с метилдопа сопровождались статистически недостоверным повышением уровня глюкозы в крови, которое не отличалось от такового в контрольной группе [47]. В то же время, добавление к терапии пропранолола сопровождалось статистически значимым увеличением уровня глюкозы в крови (p < 0,001). В ранних исследованиях, по сравнению с более поздними, использовались высокие дозы тиазидных диуретиков, в частности ГДХТ по 50–200 мг/сут [46]. В контролируемом исследовании, продолжавшемся 10 лет, применение низких доз тиазидных диуретиков не повышало частоту развития новых случаев сахарного диабета [51]. Лечение триамтереном не оказывало значимого влияния на толерантность к углеводам [52].
В рандомизированном, клиническом исследовании, включавшем 202 больных мужского пола с АГ, применение хлорталидона по 50 мг/сут в течение 2 месяцев повышало уровень глюкозы и инсулина в крови, в то время как применение ГДХТ по 50 мг/сут, независимо от его комбинирования с КСД, не сопровождалось подобными изменениями [53].
В исследовании ALLHAT в группе лечения хлорталидоном повышение уровня глюкозы в крови (> 126 мг/дл) через 2 года отмечалось примерно у 12 % больных, ранее не страдавших сахарным диабетом [30]. Однако при сравнении хлорталидона и других препаратов не было различий в клинических исходах у больных с сахарным диабетом и без него.
Группа экспертов по применению гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа считает, что для окончательного вывода о влиянии определенных классов антигипертензивных препаратов на риск развития сахарного диабета необходимо получить результаты проспективных, рандомизированных исследований, в которых в качестве основного критерия оценки будет использоваться частота развития новых случаев заболевания [54].
Влияние терапии тиазидными диуретиками на уровень холестерина в крови изучали в нескольких исследованиях. При этом было показано, что кратковременное лечение сопровождается небольшим повышением уровня холестерина в среднем на 0,3 ммоль/л [55, 56]. При изучении длительных эффектов применения тиазидных диуретиков было установлено, что прием этих препаратов приводит к повышению концентрации холестерина в крови только в течение первых 6–12 месяцев терапии, а затем она возвращается к исходному уровню [57–62].
При использовании комбинации тиазидных диуретиков и КСД следует помнить о более высоком риске развития гиперкалиемии у больных сахарным диабетом и пожилых лиц. При постмаркетинговом анализе безопасности применения комбинации ГДХТ и триамтерена, включавшем данные более 20 тыс. пациентов, было установлено, что частота развития гиперкалиемии у больных сахарным диабетом и без него составляет 1,08 и 0,59 % соответственно [63]. Риск развития гиперкалиемии был в 3–5 раз выше у лиц старше 60 лет. Все случаи гиперкалиемии среди больных сахарным диабетом наблюдались в этой возрастной группе. Учитывая эти данные, у больных с высоким риском развития гиперкалиемии необходимо контролировать функцию почек и уровень калия в плазме крови до начала терапии комбинированными препаратами тиазидных диуретиков и КСД, а также через несколько дней или недель от начала лечения. Комбинированную диуретическую терапию, включающую триамтерен, не следует применять у больных с мочекаменной болезнью из-за опасности усиления образования конкрементов [64].
Таким образом, длительная терапия диуретиками – эффективный подход к лечению различных ССЗ. Для обеспечения эффективности и безопасности этой терапии необходимо учитывать возможность развития ее неблагоприятных эффектов и вовремя принимать меры для их коррекции. Добавление к терапии КСД или использование комбинированных препаратов, содержащих не-КСД и КСД, может быть обоснованным методом коррекции нежелательных эффектов тиазидных и петлевых диуретиков.
