В последние годы пристальное внимание исследователей привлечено к проблеме дефицита магния и его роли при различных патологических состояниях. Магний относится к числу важнейших минеральных веществ – универсальных регуляторов биохимических и физиологических процессов. Биологическая роль магния связана с его участием в качестве ко-фермента в многочисленных биохимических реакциях и физиологическим антагонизмом с кальцием. Активизация энергетических процессов и метаболизма, обеспечение механизмов возбуждения в нервных клетках и сокращения гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры определяют клиническое значение магния и применение его препаратов в разных областях медицины.
В числе основных клинических состояний, патогенетически связанных с дефицитом магния, выделяют артериальную гипертензию и болезни сердца, бронхиальную астму, инсулинорезистентность и сахарный диабет, осложнения беременности и родов [1, 2]. Физиологические нормы определяют потребность в магнии взрослого человека в 350 мг/сут для мужчин и 300 мг/сут для женщин. При беременности суточная потребность в магнии возрастает в 1,5–2 раза, что обусловлено синтетическими процессами в организмах матери и плода. Потребность организма беременной женщины в магнии нередко превышает его поступление. Данное обстоятельство позволяет рассматривать беременность в качестве физиологической модели гипомагниемии. При этом дефицит магния сопряжен с широким спектром осложнений беременности и родов – преждевременной родовой деятельностью, развитием гестозов, нарушением развития плода и патологией новорожденного.
Для выявления дефицита магния используют его определение в различных биологических средах организма. Концентрация магния составляет (в ммоль/л): в плазме крови – 0,65–1,2; эритроцитах – 1,65–2,65; моче – 2,27–5,8; слюне – 0,08–0,53; конденсате выдыхаемого воздуха – 0,0094 [3]. О гипомагниемии принято говорить при снижении концентрации магния в крови менее 0,7–0,8 ммоль/л. Ряд авторов указывает на отсутствие корреляции между сывороточным и внутритканевым содержанием магния и низкую чувствительность гипомагниемии с точки зрения отражения истинного дефицита магния [4, 5]. Данный факт кажется вполне очевидным в свете представлений об особенностях распределения запасов магния в организме. Около 60 % магния находится в костной ткани, 20% – в мышечной, остальное количество распределяется между кровью и другими тканями, причем на плазму приходится всего 0,3 % [5].
По мере увеличения срока беременности концентрация сывороточного магния снижается. Еще более значительное падение уровня магния происходит во время родов [6, 7]. С содержанием магния в крови коррелирует его концентрация в миометрии [8]. С 38 по 40 неделю беременности содержание магния в миометрии уменьшается на 38 % [9], а в активных родах – с 4,1 до 3,5 ммоль/кг веса [8]. При этом концентрация кальция или других электролитов столь значительно не изменяется, что подтверждает особую роль магния в физиологии родоразрешения.
Существенному снижению уровня магния в миометрии к концу беременности предшествует повышение его концентрации с 32 по 37 неделю беременности [10]. Существует сильная положительная корреляция между уровнем магния в плазме материнской и пуповинной крови [11–13], причем в последней его концентрация была выше, что свидетельствует о наличии активной транспортной системы, обеспечивающей гомеостаз магния у плода [9, 10]. Установлена связь между уровнями магния в материнской крови и амниотической жидкости [14], материнской крови и тканях плаценты [10].
Участие магния в процессе родоразрешения и значение его дефицита в возникновении неблагоприятных исходов у матери, плода и новорожденного обусловливают его широкое применение в акушерской практике. Назначение препаратов магния считается оправданным при угрожающем выкидыше и преждевременных родах, гестационной гипертензии, преэклампсии и эклампсии, задержке развития плода и повреждении мозга у новорожденного. Универсальность действия магния и обширный перечень показаний к его применению побуждают к тщательному изучению разнообразных аспектов его лечебного действия и оценке существующих практических рекомендаций с позиций доказательной медицины. Это делает закономерным вопрос о целесообразности профилактического применения магния в антенатальном периоде.
Влияние дополнительного приема магния на течение беременности и развитие плода изучалось в крупнейшем мета-анализе, обобщившем результаты 7 исследований с участием 2689 беременных женщин [15]. Пероральное применение препаратов магния начиная с 25 недели беременности приводило к снижению частоты преждевременных родов, случаев рождения детей с низким весом, а также меньшей потребности в госпитализации во время беременности в сравнении с плацебо. Однако в наиболее качественном из анализируемых исследований, включавшем 400 женщин [16], не было отмечено эффекта добавок магния на уровень артериального давления (АД), частоту преэклампсии или других исходов беременности.
Признанным направлением применения магния является ведение преждевременных родов [21–25]. Данная патология, остающаяся одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности, встречается в 5–10 % родов [17]. Отмечено, что снижение содержания магния приводит к повышению тонуса миометрия и преждевременной маточной контрактильности [18–20]. Токолитическая активность магния объясняется конкурентным антагонизмом с кальцием и способностью блокировать медленные кальциевые каналы, что приводит к ослаблению сокращений матки [21]. Однако существуют и иные точки зрения, в соответствие с которыми предпочтение отдается
бета-адреноблокаторам [26], антагонисту кальция нифедипину [27] или кеторолаку [28]. В исследованиях [29, 30] не было отмечено статистически значимых различий в частоте преждевременных родов, потребности в повторной материнской госпитализации, пери- или неонатальной смертности при лечении магнием в сравнении с другими видами лечения или отсутствием такового.
Наконец, мета-анализ 23 исследований (из которых достаточно качественными были признаны только 9), включивших более 2000 женщин, позволил сделать вывод, что сульфат магния не эффективен с точки зрения отсрочки или предотвращения преждевременных родов, а его использование ассоциировано с повышением детской смертности [31]. Кроме того, в ряде исследований не было установлено достоверных различий в сывороточных концентрациях магния в группах женщин с преждевременными и срочными родами [32]. Таким образом, необходимо и дальше проводить крупные и качественные исследования для серьезной оценки эффективности и безопасности применения препаратов магния в целях токолизиса.
Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия – тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Эклампсия занимает 3 место после кровотечений и инфекции среди причин материнской смертности [33]. Патогенез эклампсии сложен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. Особое место в патогенезе преэклампсии и эклампсии придается нарушению гомеостаза магния. Очевидное снижение его уровня показано во многих работах [33–35]. Вместе с тем в ряде клинических исследований не установлено снижения концентрации сывороточного и внутриклеточного магния, либо она оказалась даже повышенной по сравнению с таковой при неосложненной беременности [36–38].
Так или иначе, но препараты магния традиционно находят широкое применение в профилактике и лечении преэклампсии и эклампсии. В известном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Magpie лечение сульфатом магния вдвое уменьшало риск возникновения эклампсии [39]. При уже имеющейся преэклампсии применение сульфата магния значительно снижало вероятность прогрессирования процесса и развития эклампсии [40, 41]. Предполагаемые механизмы лечебного действия магния при эклампсии разнообразны. Торможение процессов возбуждения в коре головного мозга, блокада нервно-мышечной передачи обеспечивают его противосудорожную активность. За счет подавления синтеза тромбоксана A2 и антагонизма с кальцием магний вызывает дилатацию сосудов, улучшая не только маточно-плацентарно-плодовое, но и церебральное кровообращение [42–44]. Определенное значение имеет и способность магния повышать уровень кальцитонина в сыворотке крови, так как известно, что концентрации кальцитонина и паратиреоидного гормона снижаются у женщин с преэклампсией [45].
В большом числе исследований оценивалась эффективность магния в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами (диазепам, фенитоин, литический коктейль). Во многих из них продемонстрированы преимущества сульфата магния как препарата выбора [33, 41, 46]. В 5 исследованиях (всего 1236 больных), где сравнивали противосудорожную активность сульфата магния и диазепама [47–50], показано более значимое снижение частоты случаев судорог и более выраженное снижение материнской смертности под влиянием сульфата магния.
В 2 аналогичных исследованиях (199 женщин с эклампсией) изучалось лечебное действие сульфата магния и литических смесей [51, 52]. Магний оказался более эффективным в плане предотвращения повторных судорожных припадков и в меньшей степени угнетал дыхательную функцию. Сходные результаты были получены при сравнении противосудорожной активности сульфата магния и производного гидантоина – фенитоина. В 4 исследованиях, посвященных этой проблеме и включавших 823 женщины с эклампсией [48, 53–55], применение сульфата магния ассоциировалось с более значительным снижением частоты эпизодов судорожного синдрома, а в каждом 8 случае рецидив судорог был предотвращен. Сульфат магния доказал свое преимущество перед антагонистами кальция. По материалам многоцентрового рандомизированного исследования, включившего 1650 женщин с тяжелой эклампсией, он оказался эффективнее нимодипина [42].
Помимо ведения больных с преэклампсией и эклампсией сульфат магния до сих пор остается наиболее популярным препаратом и при изолированной гипертензии беременных [56]. Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию гестационной гипертонии [35, 57]. Установлена связь между уровнем магния в эритроцитах и величиной АД в III триместре беременности [58]. Предполагается, что гипотензивный эффект препаратов магния связан с влиянием на баланс простагландина I2 и тромбоксана A2 [43].
Одним из наиболее неоднозначных аспектов применения магния в акушерской практике является его влияние на состояние эмбриона, плода и новорожденного. Среди обсуждаемых вопросов – эффективность препаратов магния при перинатальном повреждении мозга у плода. Нейропротективный эффект магния был доказан в эксперименте, и оказалось, что он связан с подавлением апоптоза нейронов [59]. Способность сульфата магния защищать мозг новорожденных отмечена и в ряде клинических исследований. В частности, в многоцентровом рандомизированном исследовании [60] послеродовое назначение указанного препарата в суточной дозе 250 мг/кг младенцам с тяжелой асфиксией при рождении оказалось эффективным и безопасным.
Изучались и другие стороны влияния магнезиальной терапии на состояние плода и новорожденного. Показано, что дородовое назначение сульфата магния не ассоциировалось с повышением заболеваемости и смертности новорожденных [65, 66], в т. ч. преждевременно родившихся [67] и с низким весом при рождении [68]. В клинических и экспериментальных исследованиях установлено, что дефицит магния при беременности может быть причиной задержки внутриутробного развития плода [69] и ухудшения выживаемости потомства [70]. В то же время не подтвердилась гипотеза о связи синдрома внезапной смерти младенцев (до года жизни) с дефицитом магния у грудных детей.
С другой стороны, имеется ряд наблюдений, в которых прослеживается связь перинатального назначения сульфата магния с повышенным риском развития кровоизлияний в желудочки мозга [71] и почечной дисфункции [72] у новорожденных. Дети, рожденные от матерей, получавших сульфат магния, имели при рождении более низкий балл по шкале Апгар [13, 73]. Правда, указанные осложнения чаще отмечались у новорожденных с низким (700–1249 г) весом [74], а связи неблагоприятных исходов с сывороточными концентрациями магния у матери при родах, продолжительностью лечения сульфатом магния или дозой препарата не было установлено [13]. Все это требует и дальше проводить исследования по различным аспектам применения препаратов магния в акушерско-гинекологической практике.
Целями нашего исследования являлись изучение обмена магния у женщин с легким гестозом, а также оценка эффективности и безопасности терапии препаратами магния у этой группы пациенток.
В основную группу были включены 40 первородящих с легким гестозом (средний возраст 24,7 ± 0,58 года), контрольную группу составили 20 первородящих без соматической патологии (средний возраст 23,6 ± 0,49 года). Для ранней диагностики дефицита магния мы использовали исследование уровня магния в слюне, которая по содержанию минеральных веществ сходна с внутриклеточной жидкостью (рис. 1). Для коррекции дефицита магния в сроки 20–22 недели беременности мы использовали 2-недельный курс лечения препаратом Магнерот (оротат магния). Использование оротата магния обеспечивает высокую абсорбцию магния из желудочно-кишечного тракта при минимальных побочных эффектах, не увеличивает экскрецию с мочой поступившего магния, обеспечивает накопление магния в клетке, сочетает фармакологическую эффективность оротовой кислоты и магния.
Было показано, что уровень магния в слюне снижался уже к 10–12 неделям физиологически протекающей беременности (0,32 ± 0,011 против 0,53 ± 0,021 ммоль/л до беременности; р < 0,001). К 20–22 неделе беременности концентрация магния уменьшалась до 0,30 ± 0,014, к 30–32 – до 0,25 ± 0,010, к 38–40 – до 0,24 ± 0, 013 ммоль/л. При наличии гестоза дефицит магния был еще более выражен: к 10–12 неделям беременности его уровень составлял 0,25 ± 0,009, к 20–22 и 30–32 – 0,15 ± 0,011, к 38–40 – 0,12 ± 0,012 ммоль/л (рис. 2).
Курс лечения Магнеротом приводил у женщин с гестозом к стойкому увеличению уровня магния в слюне, который составлял 0,43 ± 0,010 ммоль/л (р < 0,05) к 30–32 неделе беременности и 0,34 ± 0,009 ммоль/л (р < 0,05) к 38–40 неделе (рис. 3).
Кроме того, терапия препаратом магния сопровождалась гипотензивным эффектом. При этом среднее систолическое АД снизилось с 142,0 ± 1,5 до 134,0 ± 2,3 мм рт. ст. (р < 0,01), а среднее диастолическое АД – с 82,1 ± 2,3 до 79,6 ± 2,1 мм рт. ст. (р > 0,05; рис. 4).
Таким образом, беременность можно рассматривать как состояние физиологического дефицита магния, а при развитии гестоза нарушение обмена магния является еще более выраженным. У этой категории пациенток пероральная терапия Магнеротом обеспечивала выраженное и стойкое повышение уровня магния в слюне, которая хорошо коррелирует с его внутриклеточной концентрацией. Кроме того, магнийзамещающая терапия обеспечивала у женщин с гестозом гипотензивный эффект.
Итак, многочисленными исследователями установлена патогенетическая роль дефицита магния в формировании осложнений беременности и неблагоприятных исходов у плода и новорожденного. Накопленные данные дают основание считать применение препаратов магния, включая Магнерот, оправданным при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике поздних гестозов, повреждениях мозга у плода.
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}
;){kind=link}