Проблема определения биоэквивалентности тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов. Как показал анализ фармацевтических рынков многих стран, значительная часть оборота приходится на относительно более дешевые копии или аналоги (так называемые "дженерические формы" или "дженерики") оригинальных лекарственных препаратов. Причем, если в США на долю дженериков приходится всего лишь около 12 % продаж лекарственных средств, то в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах 30-60 % [5].
Одним из первых правовых актов, регулирующих производство дженерических препаратов, можно считать закон, принятый в 1938 г в США [13]. Первое определение, отражающее суть этого термина, было предложено во Франции в 1986 г. При этом под дженериками подразумевались "копии оригинального лекарственного препарата, производство и сбыт которых возможны по истечении срока действия патента, защищающего инновационный препарат" [7]. Позже определение этого термина было уточнено следующим образом: "препарат конкретного производителя, существенно схожий с оригинальным продуктом, представленный в той же лекарственной форме и имеющий тот же качественный и количественный состав активных ингредиентов и такую же биоэквивалентность, что и оригинальный продукт" [8].
Однако очевидно, что требования к дженерику, содержащиеся в этой формулировке, в ряде случаев могут быть недостаточными с точки зрения терапевтической эквивалентности. Так, например, отечественный эритромицин при внутривенном введении часто вызывает тромботические осложнения, а эритромицин, производимый компанией Abbott, в западных странах принято считать наиболее безопасным антибиотиком-макролидом для внутривенных инфузий [1].
Одно из распространенных определений понятия "дженерик" сводится к тому, что это препарат, зарегистрированный на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов). Иначе говоря, в мировой практике дженерики в подавляющем большинстве случаев не испытываются в клинике. В недавнем прошлом их одобрение базировалось на следующем постулате: "если состав и лекарственная форма воспроизведенного препарата весьма близки к таковым инновационного фармацевтического продукта, то и терапевтические свойства также должны быть аналогичны". Однако позднее все более четкую формулировку стало приобретать требование о необходимости подтверждения терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств и их инновационных аналогов, прошедших клиническую оценку.
В настоящее время различают следующие виды эквивалентности [12]:
- фармацевтическая - полное воспроизведение в препарате-дженерике состава и лекарственной формы оригинального препарата;
- фармакокинетическая (биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров;
- терапевтическая - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность препарата-дженерика при проведении фармакотерапии.
Наиболее широко для определения сходства дженерика с оригинальным препаратом используется термин "биоэквивалентность". Важность определения биоэквивалентности базируется на следующих соображения [18]:
- Оригинальные препараты, выпускаемые известными фармацевтическими компаниями, производятся в соответствии с требованиями GMP; как правило, они прошли широкие клинические испытания. Для дженериков бывает трудно установить соответствие требованиям GMP; клинические испытания этих препаратов проводятся редко.
- Стоимость сырья для препаратов-дженериков составляет порядка 50 % себестоимости производства, что может побудить недобросовестных производителей к поиску более дешевого (и менее качественного) сырья. Дополнительные материальные затраты при производстве препаратов-дженериков могут быть связаны с географической удаленностью от фирм-производителей качественного сырья.
- Важную значение для безопасности применения лекарственных средств имеют вспомогательные вещества. При создании препаратов-дженериков следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ, который, однако, не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах-дженериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ [19, 20].
Вне зависимости от фирмы-производителя, дженерические формы, точно так же как оригинальные продукты, должны отвечать всем требованиям в отношении надлежащих качества, эффективности и безопасности [18].
При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение широких клинических испытаний не обязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата-дженерика известно и соответствует таковому оригинального препарата [15]. Исследование биоэквивалентности позволяет "уровнять в правах" дорогой оригинальный фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат [2].
Необходимо подчеркнуть, что на сегодняшний день методики определения биоэквивалентности препаратов, разработанные Фармакологическим комитетом Минздрава РФ (ФК) [3], Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) [12], ВОЗ [15], Европейским агентством по оценке медикаментов (EMEA) [9], а также рядом других международных и национальных организаций, имеют существенные различия. Отечественный документ утвержден в текущем году. В предисловии к нему отмечается (насколько можно понять, с гордостью), что он не является аналогом зарубежных инструктивных материалов по данной проблеме. Однако не вполне ясны причины этой гордости. Ведь на импортируемые в Россию дженерики приходится около половины продающихся в стране лекарств и до 90 % вновь регистрируемых наименований препаратов [2, 5]. Представляется очевидным, что, по крайней мере, эта часть рынка должна контролироваться в России по правилам, используемым в странах-производителях. С другой стороны, на российском рынке обращается немало дженериков отечественного производства. Вряд ли разумно иметь две разные методики для оценки биоэквивалентности зарубежных и отечественных препаратов.
Согласно требованиям ФК, "два лекарственных препарата являются биоэквивалентыми, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства" [3]. Сходные требования выдвигаются Скандинавским медицинским советом [6]. Очевидно, что такая формулировка не является достаточной, так как она не учитывает время достижения максимальной концентрации и скорость выведения лекарственных средств. Более строгое определение дает ВОЗ [15]: "два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет, по существу, одинаковым."
Подобные требования предъявляет и FDA, причем в США биоэквивалентность оценивается с помощь немодельного метода, непосредственно по фармакокинетическим кривым. При этом оценка базируется на следующих параметрах [11]:
- AUC0-T - площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени Т;
- AUC0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени Ґ (бесконечность);
- значение максимальной концентрации Сmax и времени ее достижения Тmax;
- биодоступность, вычисленная как отношение площадей под фармакокинетическими кривыми.
Как следует из приведенных требований FDA (которые, по сути, можно рассматривать как детализацию требований ВОЗ), они учитывают не только поступление фармакологического препарата, но и его выведение. Соответственно, FDA предъявляет более жесткие требования в отношении определения фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5-6 точек на нисходящей ее части [12], что позволяет оценить параметры всасывания, быстрой и медленной фазы выведения фармакологического препарата из организма. ФК также рекомендует определять не менее 5-6 точек на нисходящей части кривой, но только 2 точки на восходящей ее части [3], что, строго говоря, не позволяет определять фармакокинетические параметры всасывания препаратов. В силу этого смысл проведения такого исследования не вполне ясен.
В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется протоколу исследования. Оно проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА. Оценка параметров проводится как при однократном введении препарата, так при его длительном применении [12]. В соответствии с требованиями ФК, исследование осуществляется по открытой рандомизированной перекрестной схеме и предполагает только однократное введение фармакологического препарата [3]. Однократное введение не позволяет оценить истинную биоэквивалентность препаратов, в биологическом действии которых важную роль может иметь эффект накопления. Требование проведения рандомизации при осуществлении исследования по указанной схеме теряет какой-либо смысл.
Важно отметь, что в правилах FDA [12] и ВОЗ [15] по определению биоэквивалентности большое внимание уделяется статистическим методам сравнения фармакокинетических кривых, тогда как в методических рекомендациях ФК [3] раздел "математическая статистика" вообще отсутствует (имеются лишь общие слова о необходимости ее использования). Таким образом, создается впечатление, что вопрос о сходстве фармакокинетических кривых можно решать произвольно. Между тем, по оценке FDA, сравнение фармакокинетических кривых не является тривиальной задачей [12]. До начала 1980-х гг. для этой цели широко использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) [11, 16]. При этом в качестве сравниваемых величин предлагалось использовать как непосредственно измеренные параметры, так и их логарифмы.
Для определения несущественности вклада различий между препаратами в общую вариабельность используется F-тест. Этот подход применим только в том случае, когда интервал времени между введениями препаратов позволяет полностью исключить их взаимное влияние. Если временной период между введениями препаратов невелик, то их взаимное влияние исключить нельзя. В этом случае математические критерии сравнения оказываются слишком сложными для практического применения [14]. Иной подход предлагается в скандинавских странах: устанавливается не отсутствие различий, а требуется, чтобы различия между фармакокинетическими кривыми оригинального и дженерического препаратов не превышали 20 % [6].
Большие проблемы при использовании статистических методов возникают из-за неадекватного объема выборки. Сущность статистических критериев такова, что при использовании малых выборок клинически значимые различия между препаратами оказываются недостоверными и, напротив, при использовании больших выборок клинически незначимые различия могут быть достоверными. Чтобы избежать этого, предложено применять правило "80/20". Суть его состоит в том, что исследование биоэквивалентности должно быть проведено таким образом, чтобы мощность статистического теста для выявления 20 % статистически значимого различия между препаратами была не меньше 80 % [10, 17].
В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, доступных из различных источников (так называемые "многоисточниковые" лекарственные средства), отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалентности чаще всего используется определение биоэквивалентности. Вместе с тем, для этой цели возможно применение и других подходов. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (т. е. фармакологических свойств, таких, например, как расширение зрачка, изменение сердечного ритма или артериального давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме и исследованиях in vitro, таких как, например, определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в т. ч. и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам.
Наконец, при условии что все химические (например, профиль примесей), фармацевтические (например, стабильность) и производственные (GMP) показатели дженерика соответствуют таковым избранного эталона, специальные доказательства терапевтической эквивалентности, как правило, вообще не требуются. Иными словами, считается, что соответствие технических параметров само по себе гарантирует терапевтическую эквивалентность.
Необходимо подчеркнуть, что при определении биоэквивалентности сравнение всегда должно проводиться с препаратами, терапевтическая ценность которых признана доказанной. В связи с этим возникает проблема выбора препарата сравнения, иначе говоря, эталона или "компаратора" по терминологии ВОЗ. Общепризнанно, что препарат-дженерик следует сравнивать с оригинальным продуктом [3, 9]. Однако, в отношении препаратов, давно введенных в практику, часто бывает трудно установить - какой именно "бренд" первым вышел на мировой рынок. Иногда инновационный препарат хорошо известен, но, по тем или иным причинам (продажа патента, слияние компаний и др.), перестал производиться, и его образцы фактически недоступны для использования в сравнительных испытаниях.
В связи с этим широко используются альтернативные подходы к выбору эталонов. Нередко при этом ориентируются на препарат данного ряда, первым зарегистрированный в стране или получивший наиболее широкое признание у врачей и пациентов (так называемый "лидер рынка"). Очевидно, что при таком подходе выбор эталонов в разных странах может быть различным. Кроме того, в некоторых государствах и первый зарегистрированный препарат, и лидер рынка сами могут являться дженериками. Такая ситуация особенно характерна для бывших социалистических стран. В этих случаях регистрация новых дженериков напоминает фотокопирование с копий, что, как известно, приводит к появлению текстов или рисунков, все в меньшей степени похожих на оригинал. Исходя из этих соображений, в рамках ВОЗ проведена большая работа по выявлению оригинальных препаратов, которые могут быть использованы в качестве "золотого стандарта" при определении биоэквивалентности [4, 5].
В 1999 г. первый вариант перечня компараторов, содержавший около 300 позиций, обсуждался на заседании комитета экспертов ВОЗ, был им одобрен и включен (с необходимыми пояснениями) в текст итогового документа*. Перечень разбит на 2 почти равные по объему части, первая из которых (список А**) содержит собственно рекомендуемые компараторы. Вторая часть (список В) - остаток, включающий препараты, для которых эталонных "брендов" найти не удалось, например, таблетки дигоксина, резерпина, фенобарбитала, а также медикаменты, в отношении которых специальные доказательства эквивалентности могут не требоваться (парацетамол, хлорохин и др.). Перечень компараторов (т. е. список А) был опубликован в бюллетене ВОЗ [15].
Вторая часть перечня (список В) появится в виде приложения к докладу Комитета экспертов. Следует подчеркнуть, что в процессе использования рекомендаций ВОЗ в данной области вторая часть перечня (список В) играет не менее важную роль, нежели первая, что видно из схемы принятия решений о выборе препарата сравнения.
ВЫВОДЫ
В отечественном документе по исследованиям биоэквивалентности не хватает рекомендаций для определения случаев, когда такие испытания необходимы, а когда можно обойтись без них (т. е. они либо не нужны совсем, либо их можно заменить испытаниями in vitro, изучением фармакодинамики, либо необходимо клиническое испытание). Нет конкретных указаний в отношении выбора препаратов сравнения ("компараторов" по терминологии ВОЗ).
Таким образом, как следует из краткого сравнения требований к исследованиям по биоэквивалентности ФК и соответствующих признанных на международном уровне правил, отечественный документ по многим параметрам не соответствуют мировым стандартам.
