Внастоящее время в структуре заболеваний женской половой сферы воспалительные процессы влагалища и шейки матки, обусловленные условно-патогенной флорой, занимают лидирующее положение [2, 6, 8]. Значительное место в структуре данной патологии занимают аэробные или неспецифические вагиниты и цервициты, при которых происходит замена анаэробных видов лактобацилл, превалирующих в норме, на аэробные бактерии, главным образом на Streptococcus spp., Staphylococcus spp., бактерии семейства Еnterobactеriасеае (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Morganella morganii) [1]. Чрезмерный рост микроорганизмов сопрягается с выработкой ими ферментов совместно с тканевыми протеазами и протеазами аккумулированных лейкоцитов, вызывающих значительную деструкцию тканей.
Особенностью течения аэробного, или неспецифического, вагинита является наличие выраженной воспалительной реакции слизистой оболочки [3, 7]. Воспаление – это комплексная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение ткани, направленная на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани посредством секреции провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -2, -6, -8, -12, фактор некроза опухолей α, интерферон-γ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), активации фагоцитов и усиления их эффекторного потенциала (фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода), киллерных функций Т-эффекторов. Репарация – процесс восстановления целостности ткани после уничтожения патогенного фактора в результате регенерации лабильных клеток слизистой оболочки, сохранивших способность пролиферировать и тем самым поддерживать тканевый гомеостаз. При хронических заболеваниях женских половых органов выявляются признаки выраженного вторичного тканевого иммунодефицита (падение уровня Т-лимфоцитов, снижение значения иммунорегуляторного индекса, количества IgА-продуцирующих плазмоцитов, секреторного иммуноглобулин А – IgА), нарушения репарации [4, 9].
Известно, что шейка матки – один из биологических барьеров, защищающих половую систему от внедрения возбудителя. Совокупность анатомических и физиологических особенностей шейки матки (узкий цервикальный канал; наличие в нем слизистой пробки, содержащей секреторный IgA, лизоцим и другие вещества, обладающие бактерицидными свойствами) защищает от внедрения возбудителей. Защитные механизмы нарушаются при травмах шейки после родов, абортов (эктропион), инвазивных диагностических процедур, при которых инфекция свободно проникает в половые пути и воспалительный процесс возникает прежде всего в экзо- и эндоцервиксах [5, 7, 8].
При гинекологическом осмотре в острой стадии эндоцервицита отмечаются болезненность при введении зеркал, отечность, гиперемия, петехиальные высыпания, поверхностные эрозии слизистой оболочки шейки матки, стенок и преддверия влагалища. При хронических формах указанные признаки выражены меньше.
Диагностика неспецифических вагинитов и цервицитов основана на комплексе лабораторных исследований. Большое значение имеют скрининговые методы — pH-метрия и аминотест с 10%-ным раствором гидроокиси калия. В случае воспалительного процесса, обусловленного аэробной флорой, pH влагалищного содержимого составляет более 5,0, а аминотест – отрицательный [5, 10].
Микроскопическое исследование мазка из цервикального канала и отделяемого из влагалища служит необходимым методом в скрининге и диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых путей (цервицит, вагинит), поскольку позволяет оценить степень воспалительного процесса (лейкоцитарную реакцию), состояние микрофлоры, а также выявить трихомонады, внутриклеточные диплококки, элементы грибов рода Candida. Кроме того, определяется число лактобацилл и кокко-бацилярной микрофлоры.
В последние десятилетия признан следующий факт: традиционные микробиологические методы не только не в состоянии дать полную качественную и количественную характеристику микробиоценоза влагалища, но и тем более не позволяют анализировать особенности популяционных взаимодействий микроорганизмов [2, 6]. Культуральный метод практически всегда основан на получении и изучении чистой культуры микроорганизмов, что полностью исключает возможность получения представления о микробиоте как о системе.
Выбор терапии должен осуществляться с учетом ряда факторов: характера процесса, сопутствующей патологии, состояния репродуктивной функции, предшествующей терапии и, несомненно, комплексного обследования. Современная концепция терапевтического подхода должна заключаться как в устранении факторов, провоцирующих воспаление, так и в коррекции иммунных нарушений с одновременной активацией репаративных процессов, что позволит сократить продолжительность основных симптомов заболевания, а также снизить вероятность осложнений. В связи с вышеизложенным актуально применение антибактериальных препаратов с учетом результатов бактериологического исследования и лекарственных средств с иммуномодулирующим, противовоспалительным, репаративным, регенерирующим действиями [5, 7].
В данном аспекте представляет интерес комбинированный препарат для интравагинального применения, содержащий в своем составе интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный 50 000 МЕ, метронидазол 150 мг, флуконазол 200 мг, обладающий противомикробным, противопротозойным, противогрибковым, иммуномодулирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями. Метронидазол – противопротозойный и антибактериальный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными белками анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаи-модействует с ДНК микроорганизмов, ингибируя синтез нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides status, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides. vulgaris), Fusobacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp.). К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы.
Флуконазол обладает высокоспецифичным фунгицидным (противогрибковым) действием. Активен при микозах, в т.ч. вызванных Candida spp.(включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis, Microsporum spp., Blastomyces dermatitidis. При интравагинальном применении особенно активен в отношении Candida albicans, в меньшей степени – в отношении Candida glabrata.
Исследования показали, что терапия комбинированными местными препаратами, обладающими противомикробным, противопротозойным, противогрибковым, иммуномодулирующим, противовоспалительным, противовирусным действиями, весьма эффективна для восстановления вагинального микробиома [4, 8]. По данным различных авторов, она составляет 90–95%. Однако на сегодняшний день оптимальная схема терапии бактериальных вагинальных нарушений при дисплазии шейки матки I степени четко не определена, вопрос оценки эффективности, переносимости и безопасности терапии препаратом для интравагинального применения, содержащим в своем составе интерферон (альфа-2b человеческий рекомбинантный 50 000 МЕ), метронидазол 150 мг, флуконазол 200 мг, для женщин репродуктивного возраста остается актуальным.
Препарат стимулирует регенерацию и репаративные процессы, оказывает модулирующее действие на системный и локальный иммунитет, уменьшает выраженность воспалительных процессов, что благотворно влияет на проведение деструкции патологического очага методом радиоволнового воздействия при патологических состояниях шейки матки на фоне хронического эндоцервицита и диспластических состояниях шейки матки.
Цель исследования: 1) повышение эффективности лечения рецидивирующего неспецифического цервицита у женщин репродуктивного возраста с акцентом на оптимизацию предоперационной подготовки перед деструкцией патологического очага методом радиоволнового воздействия; 2) изучение эффективности местного применения противомикробного, противовирусного, противогрибкового, противопротозойного, иммуномодулирующего и противовоспалительного препарата Вагиферон при лечении рецидивирующего неспецифического цервицита у женщин репродуктивного возраста.
Материал и методы
В исследование были включены 120 женщин, которым, по данным клинико-лабораторных методов исследования, был поставлен диагноз «рецидивирующий неспецифический цервицит». Пациентки были разделены на 2 группы: основная группа – 60 женщин, которые в качестве лечения перед деструкцией патологического очага методом радиоволнового воздействия, получали местную терапию комбинированным препаратом для интравагинального применения (интерферон [альфа-2b человеческий рекомбинантный 50000 МЕ], метронидазол 150 мг, флуконазол 200 мг) в виде вагинальных суппозиториев, по 1 суппозиторию вечером (перед сном) на протяжении 10 дней. Пациентки группы сравнения (60 женщин) получали терапию метронидазолом интравагинально по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, флуконазолом внутрь однократно (150 мг). После предоперационной подготовки проведена деструкция патологического очага шейки матки методом радиоволнового воздействия.
Критерии отбора пациенток в исследование:
- подтвержденный диагноз рецидивирующего неспецифического цервицита;
- возраст от 24 до 45 лет;
- наличие одного или нескольких симптомов, беспокоящих женщину: неоднократные, периодические выделения из влагалища, бели, частый зуд, посткоитальное жжение, дискомфорт в области промежности, иногда дизурические явления;
- изменения при микроскопии мазка, окрашенного по Грамму: лейкоцитарная реакция, отсутствие грамотрицательных диплококков (гонореи), трихомонад;
- pH влагалища >4,5;
- наличие визуальных признаков дисплазии шейки матки I степени;
- данные цитологического исследования шеечных мазков (при легкой дисплазии изменены только клетки базального и парабазального слоев);
- при определении видового состава флоры влагалища (полимеразная цепная реакция) – наличие одного или несколькихо видов: Streptococcus spp., Staphylococcus spp., бактерии семейства Еnterobactеriасеае (E. coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp.,Enterobacter spp., Serratia spp., P. mirabilis, M. morganii)
Простую и расширенную кольпоскопию проводили на цифровом видеокольпоскопе «Sensitec SLC-200».
Все пациентки дали согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
- наличие инфекций, передаваемых половым путем;
- наличие инфекций вирусной этиологии (вирус простого герпеса, вирус папилломы человека, цитомегаловирус);
- пациентки с тяжелой экстрагенитальной патологией;
- индивидуальная непереносимость компонентов препарата Вагиферон;
- пациентки с дисплазиями шейки матки II–III ст.;
- отказ от сотрудничества с исследователями и визитов в клинику в назначенные дни.
Результаты исследования
Перед назначением препаратов у всех пациенток был тщательно собран анамнез. Особое внимание уделяли пациенткам с частыми рецидивами неспецифических цервицитов, применяемой ранее терапией с использованием препаратов антимикробного действия, сопутствующей патологией.
Изучение микрофлоры влагалища и отделяемого из цервикального канала включило комплексное микробиологическое исследование, которое базировалось на культуральной диагностике и микроскопии мазков, окрашенных по Грамму, а также на дополнительных тестах (pH-метрия, аминный тест). При культуральном исследовании определен видовой и количественный составы отделяемого из влагалища и из цервикального канала. Культуральное исследование проведено с использованием сред Эндо; селективных угольных питательных сред, Анаэробик агара, питательных сред для бактероидов, среды Блаурокка, среды МРС; жидких и твердых сред Сабуро.
Всех пациенток (100%) беспокоили обильные жидкие слизистые выделения из влагалища с неприятным запахом. При микроскопии выделений влагалища и цервикального канала обнаружено наличие лейкоцитоза (100%), мелких коккобактерий и кокков (45%), отсутствие лактобацилл (100%), аэробной флоры (52,5%); значение рН влагалищных выделений было выше 4,5 (100%). Частота идентификации условно-патогенной флоры значимо не различалась между группами (64,5% в основной группе и 56,0% в группе сравнения).
Каждой пациентке проведена простая и расширенная кольпоскопия, а также осуществлен забор материала с шейки матки для онкоцитологического исследования.
Необходимо отметить, что при цитологическом исследовании чаще всего (92,8%) определялись мазки II класса (с изменением морфологии клеточных элементов, обусловленным воспалительным процессом во влагалище и на шейке матки). Мазки I класса (нормальная цитологическая картина) были зафиксированы у 5,2% обследованных, мазки III класса (с наличием единичных клеток с аномалиями цитоплазмы и ядер) – у 2%. Мазки IV и V классов у больных не встречались.
Измененную кольпоскопическую картину (плоский ацетобелый эпителиий, мозаика, пунктация в пределах зоны трансформации), которая может быть связана с реактивными изменениями, выявили у 95,6% женщин основной группы и у 89,6% группы сравнения. Данные процессы могут быть связаны как с реактивными изменениями, так и с диспластическими поражениями.
Динамика клинических симптомов показала, что к концу терапии в основной группе чаще отмечалось исчезновение выделений из влагалища (58,4% по сравнению с 35,3% в группе сравнения). На 14-й день выделения прекратились у 94,2% пациенток основной группы и 52,4% группы сравнения соответственно. Неприятный запах выделений из влагалища к 10-му дню лечения не беспокоил 92% женщин основной группы по сравнению с 45% в группе сравнения.
По результатам исследования микроскопии мазка из влагалища, исчезновение лейкоцитоза к 10-му дню терапии в основной группе отмечалось в 2 раза чаще по сравнению с группой сравнения: в 68,0 и 39,1% случаев соответственно. Динамика показателей микрофлоры при бактериальном посеве отделяемого из влагалища выявила выраженный рост лактобацилл к 14-му дню наблюдения в обеих группах; частота обнаружения лактобацилл в основной группе была выше (у 92,4% пациенток по сравнению с 65,3% в группе сравнения). Аэробные бактерии к 14-му дню сохранялись только в группе сравнения у 12,3% женщин.
Динамика рН влагалищного содержимого была более выражена у женщин, принимавших на первом этапе лечения вагинальный препарат, содержащий в своем составе интерферон. Снижение рН влагалищного содержимого было достигнуто к 7-му дню терапии: в основной группе – у 84% женщин, в группе сравнения – у 36,4%. К 21-му дню в основной группе у всех женщин отмечена нормализация рН влагалищного содержимого, в группе сравнения у 24% сохранялись значения рН более 4,5.
В основной группе аллергических реакций на применение препарата Вагиферон не выявлено. У двух пациенток группы сравнения отмечена аллергическая реакция в виде крапивницы, купировалась после приема антигистаминных препаратов.
Среди побочных эффектов к окончанию курса терапии у 3 (5%) пациенток основной группы отмечены зуд и жжение во влагалище. Системных побочных эффектов выявлено не было.
К окончанию курса антибиотикотерапии у больных группы сравнения побочные явления носили системный характер и проявлялись тошнотой у 14 (23,3%) пациенток, диспепсическими расстройствами у 8 (13,3%), головная боль у 11 пациенток (18,3%) больных. Отмечено, что побочные эффекты имели слабую и среднюю степени выраженности.
Кольпоскопическое исследование, выполненное после курса лечения, демонстрирует отчетливую положительную динамику, выразившуюся в уменьшении выраженности мозаики, пунктуации в пределах зоны трансформации в основной группе в 90%, а в группе сравнения в 46,4% случаев.
Выводы
Клиническая и микробиологическая эффективность лечения пациенток с рецидивирующими неспецифическими цервицитами и вагинитами при наличии патологии шейки матки составила 88% в основной группе и 64% в группе сравнения.
Побочные эффекты у незначительного процента больных основной группы выражались только в местных симптомах, что свидетельствует о хорошей переносимости комбинированного препарата для интравагинального применения, содержащего в своем составе интерферон (альфа-2b человеческий рекомбинантный 50 000 МЕ), метронидазол 150 мг, флуконазол 200 мг по сравнению с системным приемом антибактериальных препаратов. Кольпоскопическое исследование, выполненное после курса лечения, демонстрирует отчетливую положительную динамику, выражазившуюся в уменьшении выраженности мозаики, пунктуации в пределах зоны трансформации, что говорит о положительном местном противовоспалительном эффекте (купировании экссудации и пролиферации) на фоне применения местного комбинированного лечения.
Заключение
Эффективность лечения пациенток с рецидивирующими неспецифическими цервицитами и вагинитами при наличии патологии шейки матки выше при интравагинальном применении препарата, содержащего интерферон (50 000 МЕ), метронидазол 150 мг, флуконазол 200 мг, по сравнению с использованием комплексной терапии метронидазолом интравагинально в сочетаниии с флуконазолом. Использование данного препарата целесообразно в плане предоперационной подготовки перед деструкцией патологического очага методом радиоволнового воздействия.
Конфликт интересов. Работа выполнена в рамках основного плана научноисследовательских работ кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ.
