Сахарный диабет типа 2 (СД2) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. В настоящее время около 200 млн человек в мире страдают СД, характеризующимся ранней инвалидизацией и высокой смертностью среди больных вследствие развития поздних сосудистых осложнений. В основе развития СД2 лежат два основных дефекта: инсулинорезистентность и нарушение функции бета-клеток поджелудочной железы.
Как известно, улучшение гликемического контроля имеет важнейшее значение для снижения риска возникновения и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений СД2: ампутаций нижних конечностей, случаев слепоты, инфарктов и инсультов. В связи с этим интенсивный подход к терапии является в настоящее время основной концепцией лечения СД2. Этот подход предполагает достижение целевых показателей компенсации углеводного обмена у больных как с впервые выявленным заболеванием, так и с диабетом различной длительности течения.
Традиционно лечение СД2 начинают с монотерапии метформином или препаратами сульфонилмочевины. Затем при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй, третий пероральные препараты или инсулин [1, 2]. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть больных СД2 постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации (гликолизированный гемоглобин HbA1C > 7 %) [6]. В этой ситуации логичным является интенсивное терапевтическое воздействие как можно в более ранние сроки одновременно на оба звена патогенеза СД2 для достижения и поддержания уровня HbA1C < 7 % с целью профилактики осложнений заболевания. Более того, поскольку СД2 является прогрессирующим заболеванием, то даже пациентам с изначально хорошим уровнем гликемического контроля, достигнутого монотерапией, все равно потребуется в дальнейшем назначение комбинированного лечения [17, 20].
Работы по использованию фиксированных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов подтверждают факт более выраженного улучшения метаболического контроля по сравнению с монотерапией. В сравнении с монотерапией комбинированная фармакотерапия способна снизить уровень гликемии натощак на 2–4 ммоль/л, а содержание HbA1C – на 2–2,5 % [10, 11, 14].
На практике наиболее распространенным вариантом комбинированной сахароснижающей терапии является сочетание препаратов сульфонилмочевины и метформина [3, 16]. Эффективность комбинированной пероральной терапии глибенкламидом и метформином доказана рядом исследований. Так, T.H. Allavoine и соавт. продемонстрировали эффективность комбинации 500 мг метформина и 2,5 мг глибенкламида в одной таблетке в 16-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании [4]. Уровень HbA1C был почти на 1 % ниже при использовании указанной комбинации по сравнению с монотерапией глибенкламидом или метформином. При этом часть больных (12 человек) исходно уже находилась на комбинированной терапии.
В то же время при увеличении количества назначаемых препаратов снижается приверженность больных лечению (правильность выполнения пациентом медицинских предписаний). Так, в исследовании DARTS (Великобритания) изучался индекс следования лечению, отражающий отношение количества принятых таблеток к числу рекомендованных (в %). Указанный индекс считается приемлемым при величине более 90 % (когда из 100 назначенных таблеток больной в действительности принял более 90). Было показано, что при монотерапии препаратами сульфонилмочевины индекс следования лечению составлял 31 %, при монотерапии метформином – 34, а при назначении их комбинации – всего лишь 13 %. В связи с этим большой интерес представляет использование комбинации производных сульфонилмочевины и метформина в виде одной таблетки.
Представителем группы комбинированных пероральных сахароснижающих препаратов является Глибомет (Berlin-Chemie/группа Menarini). В состав одной таблетки Глибомета входят 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Глибенкламид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Метформин снижает инсулинорезистентность тканей за счет подавления глюконеогенеза в печени, повышения утилизации глюкозы периферическими тканями, способствует нормализации показателей липидного обмена.
Эффективность и безопасность Глибомета в лечении больных СД2 подтверждены рядом отечественных исследований.
Так, в многоцентровом открытом исследовании (условно – исследование I; М.Б. Анциферов, М.И. Балаболкин, Г.А. Мельниченко) принимали участие 60 больных СД2 старше 35 лет с длительностью заболевания от 3 до 15 лет, уровнем HbA1C ≤ 11 %, гликемией натощак ≤ 15 ммоль/л, индексом массы тела < 35 кг/м2 (табл. 1).
Подбор адекватной дозы Глибомета начинался с 2–4 таблеток в сутки с учетом ранее проводимой терапии. При необходимости суточная доза корректировалась в сторону увеличения или уменьшения на 0,5–1 таблетку под контролем гликемии натощак до достижения целевого уровня. Коррекция дозы препарата осуществлялась еженедельно. Максимальная суточная доза Глибомета составляла пять таблеток. Исходно препарат назначался 2 раза в день: утром и вечером. При необходимости он принимался 3 раза в день.
Продолжительность периода наблюдения на фоне приема Глибомета составляла 12 недель. Критериями оценки эффективности служили показатели гликемии натощак и гликированного гемоглобина в начале и конце исследования. Оценка безопасности и переносимости проводилась на протяжении всего периода исследования на основании анализа частоты возникновения нежелательных явлений и гипогликемических состояний.
В процессе исследования отмечалось достоверное снижение среднего уровня гликемии натощак с 9,3 ± 2,4 до 8,4 ± 2,3 ммоль/л (р < 0,05). Анализ динамики гликемии натощак в период исследования показал, что ее уровень через 2 недели снизился до 8 ммоль/л, а к 8-й неделе достиг 7,6 ммоль/л (см. рисунок). К 12-й неделе отмечалось значительное увеличение доли больных, имевших удовлетворительный уровень гликемии натощак, т. е. ниже 7,8 ммоль/л (табл. 2).
В процессе лечения Глибометом наблюдалось достоверное снижение среднего уровня гликолизированного гемоглобина с 7,9 ± 1,2 до 7,3 ± 0,8 % (р < 0,001). Как и при оценке степени гликемии натощак, отмечалось увеличение доли пациентов, имевших к 12-й неделе удовлетворительный уровень HbA1C (< 7,5 %; табл. 3).
Следует отметить, что достоверное снижение HbA1C наблюдалось во всех возрастных группах, в т. ч. у больных старше 60 лет (7,8 ± 1,1 % исходно; 7,0 ± 0,9 % в конце исследования, р < 0,001). Достоверных отличий в динамике содержания HbA1C в зависимости от длительности заболевания выявлено не было.
Анализ конечных результатов по гликемическому контролю у больных с различным исходным уровнем гликолизированного гемоглобина показал, что в группе больных, имевших исходно удовлетворительный уровень НbА1C (< 7,5 %), не произошло его увеличения. В то же время более чем у половины пациентов (53 %) из группы первоначально неудовлетворительного контроля (HbA1C 7,5–9 %) произошло его улучшение. И даже в группе больных, имевших перед началом исследования крайне неудовлетворительный гликемический статус (HbA1C > 9 %), 20 % пациентов смогли перейти в группу удовлетворительного контроля.
Средняя доза Глибомета к концу исследования составила 2,5 таблетки в сутки. При этом 43 % больных получали не более 5 мг глибенкламида в сутки. При подборе дозы допускалось деление таблеток пополам. При анализе группы больных, исходно получавших глибенкламид (Манинил) в виде монотерапии, выявлено, что средняя доза глибенкламида на фоне приема Глибомета снизилась с 9,5 ± 4,5 до 6,5 ± 3,2 мг в сутки (р < 0,001). Можно предполагать, что использование комбинированных препаратов в клинической практике позволит снизить дозы препаратов, получаемых больными отдельно в качестве монотерапии. Это также подтверждается рядом других исследований [4, 6]. В данной работе чаще всего применялась схема лечения в виде двукратного приема препарата (утром и вечером). Используемая в ходе исследования схема подбора дозы (увеличение на 0,5–1 таблетку в неделю) может быть изменена в условиях повседневной клинической практики (при отсутствии частого контроля гликемии) за счет увеличения интервала до 2 недель.
Появление различных нежелательных явлений (любая неблагоприятная реакция, возникшая в период лечения препаратом, как связанная, так и не связанная с ним) было отмечено у девяти пациентов. Данные явления (реакции) носили легкий, преходящий характер и не становились причиной прерывания лечения ни у одного из пациентов. Наиболее частыми побочными явлениями, которые можно было связать с лечением, оказались диспептические расстройства (тошнота, неприятный вкус во рту, вздутие живота, жидкий стул, запоры). За время исследования не было выявлено существенных изменений в соматическом статусе больных, а также клинически значимых изменений лабораторных параметров безопасности фармакотерапии. У пятерых больных отмечены эпизоды легкой гипогликемии, верифицированные изменением уровня гликемии, которые были связаны с несоблюдением режима лечения (пропуск приема пищи, внеплановая физическая нагрузка). Тяжелых гипогликемий зарегистрировано не было. Несмотря на улучшение гликемического контроля на фоне приема препарата Глибомет, увеличения массы тела не наблюдалось: средний индекс массы тела до начала исследования составлял 30,6 ± 3,8 кг/м2, в конце исследования – 30,3 ± 3,9 кг/м2. Более чем у половины больных (33 человека) наметилась тенденция к снижению массы тела. Все эти факты могут быть связаны со снижением гиперинсулинемии.
Анализ эффективности и переносимости Глибомета при лечении больных СД2 был проведен по результатам его применения в практике работы эндокринологов районных поликлиник Москвы. В данное исследование (условно – исследование II) были включены 200 больных СД2: 46 мужчин и 154 женщины; средний возраст – 58,2 ± 5,4 года; индекс массы тела – 32,4 ± 5,4 кг/м2; средняя длительность диабета – 8,9 ± 2,4 года. Продолжительность исследования составляла 12 недель. У 99 % (198) пациентов имелись сопутствующие сосудистые заболевания и осложнения СД.
Исходно монотерапию производными сульфонилмочевины получали 32 % (64) больных, монотерапию метформином – 18 (36), комбинированную терапию препаратом сульфонилмочевины и метформином – 45 (89), комбинированную терапию указанными препаратами в сочетании с инсулином НПХ – 1 (2), а 4 % (9) пациентов находились на диетотерапии. Пероральные сахароснижающие препараты использовались в максимальных терапевтических дозах.
До перевода на Глибомет все пациенты независимо от проводимого ранее лечения находились в стадии декомпенсации углеводного обмена: средний уровень гликолизированного гемоглобина составлял 8,4 ± 1,2 %, средний уровень гликемии натощак – 8,9 ± 1,1 ммоль/л, что свидетельствовало о неэффективности проводимой ранее терапии. В зависимости от суточной дозы препарата больные распределились так, как показано в табл. 4. Наиболее часто в данном исследовании для коррекции углеводного обмена применялась доза Глибомета, равная четырем таблеткам в сутки (по две таблетки 2 раза в день).
К концу исследования удалось добиться улучшения контроля углеводного обмена: уровень гликолизированного гемоглобина снизился с 8,4 ± 1,2 до 7,2 ± 0,9 %, показатель гликемии натощак составил 6,9 ± 0,7 ммоль/л. У 52 % (104) больных был достигнут уровень удовлетворительной компенсации заболевания (НbА1C < 7 %; табл. 5).
Из приведенных данных следует, что неудовлетворительный уровень компенсации сохранился у 14 % (29) пациентов. Однако по сравнению с исходными величинами содержание гликолизированного гемоглобина у этой группы больных снизилось за 12 недель на 1,5 %, что подтверждает правильность выбранной тактики лечения и свидетельствует о необходимости продолжения подбора адекватной терапии, возможно с подключением лекарственных средств из других групп (инсулиновых сенситайзеров, препаратов базального инсулина). Кроме того, наличие в анамнезе у 15,5 % (31) больных инфаркта миокарда и инсульта диктует необходимость проведения интенсивной сахароснижающей терапии, предусматривающей достижение и поддержание оптимальной компенсации заболевания в дальнейшем.
Глибомет оказал позитивное влияние и на липидный спектр у включенных в анализ больных. Так, в начале исследования у большинства пациентов – 80 % (160) – отмечалась гиперхолестеринемия: содержание общего холестерина составляло 5,0 ± 0,6 ммоль/л, причем у 73,5 % (147) больных его уровень превышал 6,0 ммоль/л. Гипертриглицеридемия (1,9 ± 0,6 ммоль/л) отмечалась у 40 % (80) пациентов. На момент завершения исследования улучшение показателей липидного обмена зафиксировано у 63,5 % (127) больных. К 12-й неделе у большинства пациентов – 76,2 % (153) – отмечено снижение уровня общего холестерина до 4,6 ± 0,6 ммоль/л. Уровень триглицеридов снизился по сравнению с исходными данными у 53 % (106) пациентов и достиг нормальных значений (1,4 ± 0,2 ммоль/л; табл. 6).
На фоне применения Глибомета не наблюдалось выраженных гипогликемических реакций даже при назначении препарата в достаточно высоких суточных дозах (четыре таблетки). Ни у одного из пациентов к концу исследования не отмечено прибавки массы тела; напротив, у 88 % (176) больных исходная масса тела снизилась в среднем на 1–1,5 кг, а у 12 % (24) вес оставался стабильным.
Дополнительно следует подчеркнуть, что все больные отметили удобство применения препарата Глибомет, связанное с приемом одного, а не двух разных лекарственных средств в разное время по отношению к приему пищи. Данное обстоятельство может уменьшить вероятность пропуска приема лекарств и повысить эффективность лечения. По окончании исследования 95 % пациентов выразили желание продолжить прием препарата.
Таким образом, комбинированный пероральный сахароснижающий препарат Глибомет является эффективным и безопасным средством для лечения больных СД2. Положительный эффект Глибомета во многом объяснятся комбинацией двух активных компонентов – глибенкламида и метформина, благодаря чему происходит одновременное воздействие на оба звена патогенеза СД2, что позволяет даже в меньших дозах обеспечивать всесторонний метаболический контроль с помощью одного лекарственного препарата.
