Введение
Адалимумаб (Хумира®, ЭббВи) – это рекомбинантное моноклональное антитело с пептидной последовательностью, идентичной иммуноглобулину G1 (IgG1) человека, которое селективно связывается с фактором некроза опухоли α (ФНО-α) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55- и р75-рецепторами к ФНО-α, тем самым модулируя биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО-α, включая изменения содержания молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов [1].
Увеличение содержания провоспалительных цитокинов, главным образом ФНО-α, в слизистой оболочке кишечника пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) послужило основанием включения ингибиторов ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб) в терапевтическую схему лечения больных болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК). Лечение анти-ФНО-α-препаратами снижает число госпитализаций и хирургических операций пациентов с ВЗК и значительно уменьшает расходы, связанные с заболеванием [2].
В педиатрической популяции для лечения детей, больных ВЗК, в настоящий момент в Российской Федерации (РФ) применяются: для лечения БК и ЯК – инфликсимаб, для лечения БК (а также в особых случаях по разрешению врачебной комиссии при ЯК) – адалимумаб. Несмотря на относительное удобство в применении, адалимумаб требует парентерального введения путем подкожной инъекции.
Известно, что путь введения, физические и химические свойства инъецируемых лекарственных препаратов и физические характеристики игл, используемых для введения биологических препаратов, играют роль в возникновении боли при инъекции, связанной с введением препарата [3]. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях взрослых пациентов с ревматоидным артритом (РА) наиболее распространенными являлись побочные эффекты в месте инъекции, включая эритему и/или зуд, кровоизлияние, связанные с этим боль и отек. Общая частота таких побочных эффектов составила 20,3% у пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с 13,8% получавших плацебо. Эти побочные эффекты являются наиболее распространенными [4]. По другим данным, в контролируемых исследованиях у 12,9% пациентов (взрослых и детей), получавших препарат Хумира®, возникали побочные эффекты в месте инъекции (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль или отек) по сравнению с 7,2% пациентов, получавших плацебо. Реакции в месте инъекции в основном не требовали отмены лекарственного средства [1].
Боль, связанная с подкожной инъекцией, и степень ее выраженности могут быть обусловлены различными факторами, в т.ч. неактивными ингредиентами препарата (например, цитратный стабилизатор), объемом вводимого раствора и размером иглы, а также техникой выполнения инъекции. Цитратный стабилизатор используется для поддержания рН в определенном диапазоне, а также при подкожных инъекциях таких препаратов, как этанерцепт, анакинра, cоматропин, дулаглутид, и многих других, производители которых нередко стремятся к разработке бесцитратных форм [6].
Состав 40 мг/0,4 мл (концентрация 100 мг/мл) препарата адалимумаба (Хумира®) был разработан для уменьшения боли, связанной с инъекцией, по сравнению с формой выпуска 40 мг/0,8 мл (концентрация 50 мг/мл). Активным ингредиентом в обоих составах остается адалимумаб, полученный из одного и того же банка мастер-клеток с использованием идентичных процессов выделения [3].
Форма выпуска 40 мг/0,4 мл (зарегистрирована в РФ 20.12.2017) отличается от ранее существовавшей формы адалимумаба тем, что в ней меньше вспомогательных веществ (исключены 6 наполнителей, в частности нет цитратного стабилизатора) [5]. Кроме того, новая форма выпуска имеет более высокую концентрацию адалимумаба, что обеспечивает меньший объем вводимого раствора (40 мг адалимумаба, доставляемого в 0,4 мл вместо 0,8 мл) и вводится через меньшую по размеру иглу (29-й калибр, 0,337 и 0,184 мм номинальный внешний и внутренний диаметры иглы соответственно), чем состав 40 мг/0,8 мл (27-й калибр, 0,413 и 0,210 мм номинальный внешний и внутренний диаметры иглы соответственно), что снижает дискомфорт при инъекции.
Следует подчеркнуть, что более высокая концентрация адалимумаба обеспечивает буферные свойства раствора за счет наличия в пептидной последовательности аминокислот гистидина, глутаминовой и аспарагиновой кислот. Таким образом, необходимость в наличии вспомогательных веществ отпадает. В исследовании NCT01712178 была показана сопоставимость двух форм выпуска адалимумаба по параметрам фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и иммуногенности [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01712178, доступ 12 октября 2019 г.]. Срок хранения препарата Хумира® 40 мг/0,4 мл и его стабильность остались неизменными.
В отчете P. Nash et al. детально представлены результаты двух одиночных слепых двухпериодных рандомизированных перекрестных исследований пациентов с РА, в которых оценивали боль в месте инъекции, безопасность и переносимость 40 мг/0,4 мл препарата адалимумаба по сравнению с препаратом 40 мг/0,8 мл. Объединенные данные исследований M11-964 (NCT01502423) и M12-783 (NCT01561313) выявили статистически значимое различие боли в месте инъекции сразу после введения дозы между формами выпуска Хумира® 40 мг/0,8 мл и Хумира® 40 мг/0,4 мл (среднее значение по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) оценки боли (0–10 см) – 3,7 против 1,2 (р<0,001). Это составило 84% медианного снижения боли в месте инъекции [4].
Однако стоит отметить, что в этих небольших исследованиях сравнивали 2 различные формы адалимумаба, при этом адалимумаб 40 мг/0,4 мл вводился через предварительно заполненный шприц с иглой 29-го калибра, адалимумаб 40 мг/0,8 мл вводился иглой 27-го калибра. Из имеющихся сведений достоверно невозможно установить, было ли устройство для формы выпуска 40 мг/0,4 мл (предварительно заполненный шприц с латексным защитным колпачком для иглы и плунжерной пробкой, предназначенной для остановки выщелачивания) таким же, как и для введения 40 мг/0,8 мл. Соответственно, неясно, какая особенность препарата Хумира® (состав, объем или размер иглы, а возможно, и устройство для введения) определяет снижение боли. Также неясно, насколько пациенты были «слепы» к лечению, которое они получали, потому что более двух третей отобранных пациентов ранее испытывали реакции/боль в месте инъекции, когда им вводили прежний состав, и с учетом того, что первичной конечной точкой был субъективный результат оценки боли у пациента сразу после инъекции, влияние различных факторов, связанных с введением нового состава, могло значительно повлиять на описанные результаты. Наконец, авторы не приводят разделения результатов, наблюдаемых в подгруппе пациентов, биологически наивных по сравнению с теми, которые уже получали терапию и сталкивались с побочными эффектами на введение цитратсодержащего состава [6].
Учитывая ограничения проведенных исследований, в т.ч. наивность некоторых пациентов к адалимумабу (прежнему цитратному составу), T. Yoshida et al. использовали в своем сравнительном исследовании помимо двух составов адалимумаба еще и подкожную противогриппозную вакцину (0,5 мл), а все инъекции производили с использованием иглы 29 калибра. Ученые классифицировали боль при инъекции по следующим категориям: общая боль, боль при введении иглы, боль во время введения препарата и боль через 10 минут после инъекции. Все это позволило более достоверно оценить влияние изменения существующего состава на боль, используя ВАШ (во всех исследованиях применялась шкала ВАШ для оценки боли пациентом, а в исследованиях, описанных P. Nash et al., квалифицированный персонал использовал шкалу Draize для оценки кровоизлияния/петехии в месте инъекции, эритемы, отека и зуда). По данным представленных результатов по сравнению с существующей формой выпуска препарата адалимумаб введение новой бесцитратной формы ассоциировалось с более низкими показателями общей боли (1,6 против 6,7), боли при введении иглы (1,8 против 4,7), боли во время инъекции (1,6 против 7,0) и боли через 10 минут после инъекции (0,4 против 3,1). Все результаты показали достоверную разницу (р <0,001). В ходе опроса 68 и 80% пациентов сообщили об инъекционной боли при введении вакцины против гриппа и цитратного состава адалимумаба соответственно, а доля пациентов, которые испытывали боль, связанную с инъекцией нового бесцитратного состава препарата, снизилась до 20% [5].
Кроме того, целью этих исследований была оценка влияния боли на мотивацию пациентов и их приверженность лечению. Авторы сделали вывод о том, что новая бесцитратная форма препарата Хумира® может облегчить нагрузку на пациентов с РА и улучшить качество соблюдения режима лечения, тем самым влияя на результаты лечения РА [5]. P. Nash et al. сделали следующий вывод: хотя и проводились исследования пациентов с РА, аналогичные результаты можно ожидать при других иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях, для которых одобрен адалимумаб [4].
Цель работы: ретроспективно оценить боль от введения цитратного и бесцитратного составов адалимумаба (Хумира®) у детей с ВЗК, являющихся пациентами гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РФ, а также сравнить субъективную интенсивность боли при введении составов 40 мг/0,4 мл и 40 мг/0,8 мл адалимумаба.
Методы
В исследование сплошным методом были включены все пациенты с ВЗК гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава РФ, наблюдавшиеся с января по июнь 2019 г., подтвердившие свое желание участвовать в исследовании добровольным информированным согласием, имевшие показания (в т.ч. дети с ЯК и младше 6 лет по решению врачебной комиссии и одобрению Локального этического комитета) и не имевшие противопоказаний к лечению адалимумабом, в т.ч. наивные к терапии и ранее получавшие адалимумаб 40 мг/0,8 мл (Хумира®). Следует отметить, что с появлением в нашем центре бесцитратной формы выпуска, характеризующейся по заявленным производителем данным меньшей болезненностью при введении, все пациенты получали только эту форму, в связи с чем результаты оценивались ретроспективно. Для оценки боли нами применялась ВАШ (0–10 см), где 0 – отсутствие боли, 10 – непереносимая боль. Впервые оценка боли производилась в стационаре при введении адалимумаба во время текущей госпитализации. В дальнейшем данная шкала в печатном виде была предоставлена пациентам для самостоятельного заполнения при последующих инъекциях по месту жительства. В связи с невозможностью квалифицированного медицинского персонала оценить реакцию детей на введение вне госпитализации, шкала Draize нами не применялась. Конечной точкой нашего исследования являлась немедленная боль во время и непосредственно после инъекции. Всего оценка была проведена в отношении 45 детей, среди которых были 24 мальчика и 21 девочка. Возраст пациентов составил от 3,4 до 17,9 года (13,3±3,96). Помимо оценки боли в баллах мы определяли, были ли пациенты наивны к терапии (индукционный курс) или ранее получали адалимумаб 40 мг/0,8 мл (поддерживающая терапия), а также связанное с этим число шприцов на введение (от 1 до 4; 1,4±0,92) и место инъекции (левое плечо, правое плечо, левое бедро, правое бедро или живот). У детей раннего возраста, не способных самостоятельно оценить болезненность или оценить ее по ВАШ, шкалу предоставляли родителю пациента, а мнение родителя детей с выраженной эмоциональной лабильностью также учитывали.
Результаты
Цитратная форма выпуска (40 мг/0,8 мл) с целью индукции ремиссии заболевания была введена 3 детям (12 шприцов), болезненность составила 7,0±0,35 см (M±m), а в качестве поддерживающей терапии данный состав вводился 29 детям (29 шприцов), при этом болезненность была 5,5±0,31 см (M±m; p<0,01). Бесцитратную форму (40 мг/0,4 мл) вводили в рамках индукционного курса 8 детям (20 шприцов), болезненность составила 0,8±0,22 см (M±m), а для поддержания ремиссии – 12 детям (12 шприцов) 0,3±0,13 см (M±m).
Обсуждение
По результатам проведенных ранее исследований во взрослой популяции с РА использование бесцитратной формы выпуска адалимумаба 40 мг/0,4 мл показало достоверное снижение болезненности в месте инъекции и повышение приверженности пациентов проводимой терапии. Авторы высказали предположение, будто эти данные можно экстраполировать и на другие болезни, в терапии которых одобрен адалимумаб. Безусловно, дети являются особой группой пациентов, достоверно оценить боль и приверженность лечению которых трудно ввиду их возраста и недостаточной психоэмоциональной зрелости. В то же время снижение болезненности терапии детей является наиважнейшей целью врача для улучшения качества жизни несовершеннолетних больных. Стоит также отметить, что адалимумаб вводится регулярно 1 раз в 2 недели, а в ряде случаев интервал может быть сокращен до 7 дней, что случается сравнительно часто. При этом в отличие от других показаний при БК по тяжести заболевания даже детям раннего возраста часто приходится вводить оптимизированные (увеличенные) дозы препарата, равные применяемым к взрослых. Несмотря на наши опасения, большинство детей четко дифференцировали боль от введения иглы, и боль сразу после введения препарата бесцитратной формы выпуска адалимумаба характеризовалась ими как боль непосредственно от манипуляции (подкожного введения иглы) или ее не было, особенно у наивных детей, что может быть связано с тем, что ранее получавшие старый состав адалимумаба дети ожидали боль и от нового состава или были эмоционально лабильны. Таким образом, применение бесцитратной формы препарата Хумира® с составом 40 мг/0,4 мл (концентрация 100 мг/мл) продемонстрировало уменьшение болевой реакции c сильной очень сильной боли до отсутствия боли в месте инъекции. На данный момент не представляется возможным точно сказать, какая именно особенность препарата (состав, объем или размер иглы) определяет снижение выраженности боли, однако наиболее вероятно отсутствие цитратного стабилизатора.
При применении бесцитратной фор-мы выпуска адалимумаба 40 мг/0,4 мл (концентрация 100 мг/мл) можно рассчитывать на улучшение удовлетворенности от лечения и повышение приверженности проводимой терапии, что важно для пациентов, страдающих хроническими заболеваниями.
