Опыт клинического использования Веро-пипекурония – отечественного релаксанта с недеполяризующим действием

Среди компонентов современного анестезиологического пособия мышечные релаксанты занимают особое место. Выбор высокоэффективных релаксантов на фармацевтическом рынке достаточно широк, однако спектр препаратов отечественного производства ограничен. С этой точки зрение создание отечественного нейромышечного блокатора с недеполяризующим типом действия Веро-пипекурония (пипекурония бромид; ЗАО «Верофарм»), являющегося генериком препарата Ардуан (Gedeon Richter, Венгрия) имеет важное значение.

В основе структуры Веро-пипекурония, как и Ардуана, лежит стерановое кольцо. Химическое название препарата 4,4'[(2бета,3альфа,5альфа,16бета,17бета)-3,17-ди(ацетилокси)андростан-2,16-диил] бис (1,1-диметилпиперазиния) дибромид. Пипекурония бромид является бис-четвертичным аммониевым соединением стероидной структуры. Он блокирует н-холинорецепторы скелетных мышц, препятствуя деполяризующему действию ацетилхолина.

Отделом анестезиологии РНЦХ РАМН проведена клиническая апробация недеполяризующего миорелаксанта Веро-пипекурония как компонента общей анестезии при операциях на органах грудной и брюшной полости, в т.ч. при операциях на сердце, выполняемых в условиях искусственного кровообращения (ИК).

Целью исследования являлась клиническая оценка эффективности Веро-пипекурония в качестве миорелаксирующего компонента общей анестезии.

Исследование включало:

• изучение клинико-электромиографических особенностей нейромышечной блокады, вызываемой Веро-пипекуронием;
• оценку выраженности релаксции в зависимости от дозы Веро-пипекурония и способа контроля нейромышечного блока;
• изучение воздействия Веро-пипекурония на некоторые показатели кровообращения;
• выявление побочных эффектов Веро-пипекурония;
• оценку управляемости нейромышечной блокады в условиях воздействия Веро-пипекурония в зависимости от использованной дозы, особенностей восстановления спонтанного дыхания и необходимости в декураризации.

Материал и методы исследования

В основу настоящего исследования положены результаты клинических наблюдений и электрофизиологических исследований нейромышечной проводимости у 46 пациентов, оперированных на органах грудной и брюшной полости, включая операции на сердце в условиях ИК (табл. 1).

Пациенты, включенные в испытание, были информированы о характере клинического исследования, апробируемом препарате, а также о возможном риске, связанном с его применением, на основании чего давали письменное согласие на участие в нем.

Критериями исключения из исследования служили:

• участие больного в другом клиническом испытании в течение последних 3 месяцев;
• отказ больного;
• непереносимость брома;
• заболевания печени и почек с нарушением их функций.

Возраст пациентов варьировал в пределах от 21 до 81 года (в среднем 44,91±3,49). Масса тела больных составляла от 52 до 120 кг (в среднем 70,61 ±3,16).

Продолжительность оперативных вмешательств была в пределах от 1 часа 45 мин до 7 часов 30 мин (в среднем 4 часа 25 мин). Плановых операций было 44, экстренных – 2.

Тяжесть состояния пациентов оценивали по классификации ASA. Степень тяжести ASA I отмечалась у 1 больного, ASA II – у 23, ASA III, IV и V – у 21, ASA VI – у 1. Таким образом, более половины пациентов имели тяжелую сопутствующую и основную хирургическую патологию.

Больные, оперированные на органах грудной и брюшной полости, имели следующие сопутствующие заболевания: хронический бронхит (3), хронический пиелонефрит (2), нейроциркуляторная дистония по гипертоническому и гипотоническому типу (2), гипертоническая болезнь IIА стадии (2), ишемическая болезнь сердца и атеросклеротический кардиосклероз (2), язвенная болезнь 12-перстной кишки (1), черепно-мозговая травма в анамнезе (6), туберкулез легких в анамнезе (1), ожирение (1). Следует отметить наличие аллергических реакций у 8 пациентов: на столбнячную сыворотку (1), шерсть кошки и домашнюю пыль (1), реополиглюкин, дротаверин и лидокаин (1), новокаин (1), антибиотики пенициллинового ряда (1), гентамицин (1), димедрол (1), прозерин и стекловидное тело (1). Все кардиохирургические пациенты были отнесены к III-IV степени тяжести по классификации ASA.

Методика анестезии

Во всех случаях при операциях на органах грудной и брюшной полости проводилась многокомпонентная комбинированная анестезия по альтернирующему типу на основе закиси азота либо кетамина в сочетании c транквилизатором (мидазолам, диазепам), анальгетиком (фентанил) и нейростабилизирующим средством (дроперидол, клонидин). Кетамин вводили в виде постоянной дозированной инфузии (2,37±0,1 мг/кг/ч). Фентанил использовался в дозе 2,95±0,2 мкг/кг/ч, диазепам – 0,169±0,01 мг/кг/ч. Дроперидол вводили в дозе 0,136±0,01 мг/кг/ч, клонидин – 25-60 мг.

При операциях на сердце в схеме анестезии использовались ингаляционные анестетики галотан и изофлуран, у 3 больных в сочетании с перидуральной анестезией на уровне Т3-Т4.

Методики исследований

Для суждения об эффективности Веро-пипекурония проводили следующие исследования:

1. Оценка нейромышечной проводимости с использованием акцелографа TOF-GARD.
2. Клиническая оценка эффективности релаксации при интубации трахеи в баллах.
3. Клиническая оценка скорости наступления и продолжительности миорелаксации.
4. Анализ воздействия Веро-пипекурония на состояние некоторых параметров гемодинамики.
5. Клиническая оценка переносимости препарата по наличию побочных эффектов.
6. Общая оценка со стороны исследователя.

При клинической оценке действия Веро-пипекурония учитывалось его возможное взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать нейромышечный блок. В связи с этим из исследования были исключены клинические ситуации, в которых применялись препараты, потенцирующие нейромышечный блок, в частности, антибиотики (de Gouw N.E. и соавт., 1993), фуросемид (в дозе, превышающей 10 мкг/кг), магния сульфат, антиконвульсанты (Hans P. и соавт., 1995; Jellish W.S. и соавт., 1993). Из исследования были исключены пациенты с признаками заболеваний, при которых изменяется реакция на миорелаксанты (аутоиммунные заболевания, паралич черепно-мозговых нервов, различные формы миастенических состояний, тяжелая хроническая инфекция). Учитывалось также возможность влияния динамики некоторых параметров гомеостаза на фармакологические свойства недеполяризующих миорелаксантов. К их числу относили, в частности, наличие гипотермии, респираторного ацидоза, электролитных расстройств (гипокалиемия и гипокальциемия), которые удлиняют нейромышечный блок (Дж. Э. Морган и соавт., 1998). Пациенты, имевшие на этапах исследования подобные нарушения, исключались из анализа.

Мониторинг нейромышечной передачи (МНМП)

Для оценки качества, глубины и особенностей нейромышечного блока в нашем исследовании была применена методика TOF-GUARD с использованием акцелографа. Методика основана на применении серии из четырех импульсов (англ. train of four – TOF) длительностью 0,2 мс каждый, подаваемых на протяжении 2 с (частота 2 Гц).

Мониторинг кровообращения

С целью изучения возможного воздействия Веро-пипекурония на систему кровообращения по ходу анестезии оценивали параметры центральной гемодинамики с использованием инвазивных и неинвазивных методов на отечественном комплексе «МХ-04-REF». Показатели анализировали на следующих этапах:

1. Исходно – до введения Веро-пипекурония;
2. 1-25 мин после введения Веро-пипекурония.

Результаты исследования

Исследование было проведено на основе протокола, составленного в отделе анестезиологии РНЦХ РАМН, подтверждающего достоверность результатов, полученных всеми участниками исследования.

Согласно протоколу, эффективность релаксации при интубации трахеи оценивали по 9 балльной системе, включавшую степень релаксации мышц нижней челюсти, состояние голосовых связок и общую реакцию на интубацию. Каждая из характеристик была оценена по шкале 0-3. Сумма баллов 8-9 характеризует отличные условия интубации, 6-7 – хорошие, 3-5 – удовлетворительные и 0-2 – плохие.

Следует отметить, что дозы, длительность действия и клиническая эффективность Веро-пипекурония оценивались не только суммарно, но и в сравнительном аспекте, в зависимости от наличия или отсутствия TOF-контроля в процессе операции и анестезии. Выявлена четкая дозозависимость при оценке эффективности препарата по клиническим признакам. Например, при введении Веро-пипекурония на основании клинических признаков доза на анестезию составила 0,05±0,004 мг/кг, а в условиях TOF-контроля – 0,037±0,005 мг/кг (р <0,05). Общая средняя доза препарата, использованная, в целом, во время операции и анестезии для всей группы больных, составила 0,046±0,003 мг/кг.

В процессе индукции в анестезию Веро-пипекуроний вводили внутривенно в течение 10-15 с, ориентировочная доза 0,07-0,08 мг/кг. При прецизионном анализе установлено, что средняя доза препарата на этапе индукции составила 0,086±0,003 мг/кг (табл. 2).

При проведении анестезии без TOF-контроля эта доза была выше – 0,092±0,005 мг/кг, а при его наличии ниже – 0,075±0,001 мг/кг. При этом показатель TW0%, по данным TOF-GUARD, составил 384,37±66,6 с. Интубация трахеи была проведена через 335,71±23,6 с. В момент интубации показатель TW составлял от 0% до 23%, в среднем 10,75±3,65%. До уровня TW25% прошло 66,375±9,7 мин, на фоне чего вводили следующую дозу релаксанта. По клиническим признакам, длительность действия первичной дозы составила 60,57±9,67 мин (р >0,05). Для сравнения можно упомянуть, что при применении другого препарата пипекурония бромида (Аперомид) в дозе 0,0756±0,001 мг/кг длительность ее действия составила 82±20 мин (р <0,05; А.А. Бунятян и соавт., 2001). Эффективность релаксации при интубации трахеи была выше в группе с TOF-контролем – 8,5±0,4 балла, без TOF-контроля она составила 6,85±0,35 балла. В среднем, эффективность релаксации была равна 7,48±0,3 балла. Иными словами, избранные дозы обеспечивали отличные и хорошие условия для интубации у всех без исключения пациентов при экспозиции не менее 4-6 мин. У кардиохирургических больных скорость наступления нейромышечного блока при использовании Веро-пипекурония в дозе 0,08 мг/кг составила 3,5±0,2 мин.

Для повторного введения препарата применяли дозу, ориентировочно составлявшую 25% от индукционной (табл. 3).

Наиболее близкой к указанной размерности оказалась доза, использованная в условиях TOF-контроля – 0,02±0,0008 мг/кг (26,7% от индукционной). При ведении релаксации на основании клинических данных доза оказалась выше – 0,033±0,002 мг/кг (35,86% от индукционной дозы). В целом, для всей группы больных указанная доза составила 0,028±0,001 мг/кг (32,6% от индукционной), при этом кратность введения повторных доз была от 1 до 6 инъекций. Для сравнения, при применении Аперомида вводили до 8 повторных доз (А.А. Бунятян и соавт., 2001). Длительность действия повторной дозы Веро-пипекурония в условиях TOF-контроля составила 50,6±5,02 мин, а при клиническом наблюдении за уровнем релаксации – 62,03±6,54 мин. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что применение TOF-GUARD для оценки уровня релаксации способствует повышению ее управляемости, так как позволяет уменьшить дозы и количество введений препарата.

У кардиохирургических больных длительность нейромышечного блока после введения повторных доз колебалось от 38 до 123 мин (в среднем 98,37±31,29 мин). Такая длительность действия препарата у указанного контингента пациентов объясняется, по-видимому, включением в анестезию ингаляционных анестетиков (галотан и изофлуран), а также высокой перидуральной анестезией.

TOF-контроль показал, что необходимость введения повторной дозы соответствует TW 32,47±2,86%, что обеспечивает достижение уровня TW0% за 247,73±41,37 с. Показаниями к повторному введению служили качество релаксации, не удовлетворявшее хирургов, движения кистей или мимических мышц лица пациента, что соответствует уровню TW 33,57±2,29% (от 24% до 51%).

В процессе применения Веро-пипекурония ни у одного из пациентов не наблюдалось аллергических реакций и других побочных проявлений воздействия препарата. Оценка влияния Веро-пипекурония на систему кровообращения осуществлялась на основе инвазивного и неинвазивного мониторного контроля (табл. 4).

Из представленных данных следует, что в течение первых 10 мин от момента введения препарата сохраняется полная стабильность исследованных параметров – систолического, диастолического и среднего артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС). Лишь на 15-20 мин наблюдения ЧСС достоверно снижалась, по сравнению с исходным уровнем (83,68±3,5 уд/мин против 69,4±2,9 и 68,3±2,4 уд/мин к 15 и 20 мин соответственно).

У пациентов, оперированных по поводу заболеваний сердца, введение индукционной дозы Веро-пипекурония также не сопровождалось достоверной динамикой исследованных параметров (табл. 5).

В совокупности эти наблюдения свидетельствуют о том, что Веро-пипекуроний может быть использован в качестве миорелаксирующего компонента анестезии у всех больных, в т.ч. у тяжелой категории пациентов, имеющих серьезные сопутствующие заболевания – ASA III-VI, а также у больных со скомпрометированным кровообращением.

По завершении операции были экстубированы 20 пациентов, сроки экстубации составили от 10 до 60 мин после окончания хирургического вмешательства (в среднем 25,58±4,33 мин). При этом декураризация была необходима 12 больным. С этой целью применяли прозерин в виде 1-2-кратного введения в дозе от 1 до 3 мг (в среднем 1,42±0,08 мг). Для сравнения следует отметить, что при применении Аперомида в качестве миорелаксанта прозерин вводили в дозе 1,9±0,02 мг (р <0,05). У 26 пациентов показания к продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в ближайшем послеоперационном периоде были обусловлены их тяжелым исходным состоянием в условиях экстренных операций, операциями на сердце, сложностью и длительностью оперативных вмешательств, объемом интраоперационной кровопотери. Ни в одном случае мы не наблюдали длительной неконтролируемой миорелаксации, которая потребовала бы специальной терапии и стала причиной продленной ИВЛ.

Выводы

• Веро-пипекуроний является эффективным миорелаксантом недеполяризующего типа действия.
• В дозе 0,07-0,09 мг/кг (0,086±0,003 мг/кг) Веро-пипекуроний может быть с успехом использован для интубации трахеи; последняя может быть произведена через 4-6 мин после введения препарата. Продолжительность действия указанной дозы – 36-85 мин (в среднем 66,4±9,7 мин).
• Выявляется четкий дозозависимый эффект препарата при оценке его эффективности по клиническим признакам (0,05±0,004 мг/кг общая доза на анестезию) или в условиях TOF-контроля (0,037±0,005 мг/кг общая доза на анестезию).
• Веро-пипекуроний практически не оказывает воздействия на АД и ЧСС в течение 1-25 мин наблюдения. Некоторое обратимое снижение ЧСС относится к 15-20 мин наблюдения.
• Прозерин в дозе от 1 до 3 мг (в среднем 1,42±0,08 мг) является эффективным антидотом Веро-пипекурония.
• Мышечный релаксант Веро-пипекуроний может быть успешно использован у больных с повышенным анестезиологическим риском, в т.ч. при операциях на сердце у пациентов со скомпрометированным кровообращением.