Обоснование
Среди больных бронхиальной астмой (БА) примерно у 5–10% она протекает тяжело с выраженными симптомами, частыми обострениями и госпитализациями. Значительно страдает качество жизни пациентов, и имеется повышенный риск летального исхода. Помимо высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в сочетании с длительно действующими β2-адреноагонистами (ДДБА), холинолитиками или антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР)/теофиллином часть больных вынуждены длительно использовать системные глюкокортикостероиды (СГКС) [1]. Как известно, последние обладают рядом серьезных нежелательных побочных эффектов (остеопороз и переломы костей, сахарный диабет, гипертензия, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и др.) [2]. Несмотря на проводимое лечение, даже при достаточной приверженности к терапии и устранении триггеров болезни, при ведении таких пациентов бывает трудно достичь контроля симптомов и снизить риски последующих обострений [2]. Частое наличие у больных БА других Т2-зависимых заболеваний, таких как аллергический ринит, полипозный риносинусит, атопический дерматит и др. [3–5], в отсутствие адекватного их лечения также препятствует достижению контроля астмы и способствует более тяжелому течению [2]. В таком случае требуется провести тщательное фенотипирование, исследование уровней биомаркеров и при наличии Т2-воспаления [2, 6] решить вопрос о назначении биологической терапии препаратами моноклональных антител против ключевых цитокинов, участвующих в развитии БА.
В настоящее время в РФ зарегистрировано пять биологических препаратов, используемых при Т2-эндотипе тяжелой БА: гуманизированные моноклональные антитела к иммуноглобулину Е (IgE) – омализумаб, к интерлейкину-5 (ИЛ-5) – меполизумаб и реслизумаб, к рецепторам ИЛ-5 – бенрализумаб, антагонисты ИЛ-4/13 – дупилумаб [7]. В числе дополнительных показаний к назначению биологических препаратов присутствуют другие, обусловленные Т2-воспалением заболевания: назальный полипоз (анти-IgE, анти-ИЛ-5, анти-ИЛ-4/13), атопический дерматит (дупилумаб), а также эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа–Стросс), гиперэозинофильный синдром (меполизумаб). Дупилумаб является полностью человеческим моноклональным антителом, направленным против α-субъединицы рецептора ИЛ-4, и его действие связано с блокадой ИЛ-4 и -13 – ключевых цитокинов Т2-воспаления. В результате уменьшается миграция эозинофилов в ткани, активация B-лимфоцитов, продукция общего и аллерген-специфических IgE, оказывается влияние на гиперсекрецию слизи и процессы ремоделирования дыхательных путей [8], снижается уровень FeNO. Клиническая эффективность одновременного ингибирования ИЛ-4 и -13 доказана не только при БА, но и при сопутствующих Т2-заболеваниях: атопическом дерматите и полипозном риносинусите [9]. В клинических исследованиях [10–12] показано, что при лечении пациентов с тяжелой БА дупилумабом наблюдается снижение частоты тяжелых обострений [10, 11], быстрое повышение функции легких [10], уменьшается суточная доза СГКС или достигается полная их отмена примерно у половины пациентов при улучшении контроля астмы и качества жизни пациентов [10–12]. Препарат характеризовался хорошей переносимостью и стойкостью эффекта при длительном использовании [10–12]. После обучения пациент может самостоятельно выполнять инъекции в домашних условиях в область живота или бедра [13].
Опыт применения биологической терапии, в частности дупилумаба, в реальной клинической практике в России относительно невелик. В качестве примера приводим собственное наблюдение.
Клинический случай
Пациент Г., рабочий 40 лет. При обращении предъявлял жалобы на приступы удушья, частые эпизоды затрудненного дыхания с дистанционными хрипами, одышку при умеренной физической нагрузке, кашель в течение дня с вязкой светлой мокротой. Потребность в сальбутамоле (Вентолин) составляла 5–8 ингаляций в сутки, в т.ч. 1–2 раза в ночное время. Симптомы провоцировались физической нагрузкой, стрессовыми ситуациями, контактом с домашней пылью и шерстью животных, вирусными инфекциями, воздействием резких запахов и табачного дыма. Кроме того, отмечал жалобы на постоянную заложенность носа, выделения слизистого характера и отсутствие обоняния. Регулярно пользовался нафтизином 2–3 раза в сутки и мометазоном фуроатом (Назонекс) 100 мкг в каждую половину носа 2 раза в сутки. Из анамнеза болезни известно, что впервые приступы удушья и симптомы аллергического ринита возникли в возрасте 2 лет. В возрасте 3 лет после обследования у детского аллерголога был установлен диагноз БА. С того времени соблюдал требования по обеспечению гипоаллергенного быта, длительно принимал недокромил натрия, затем ИГКС в низких и средних дозах, использовал антигистаминные и бронхолитические препараты, наблюдался детским аллергологом и пульмонологом. С 14-летнего возраста у пациента отмечалась стойкая ремиссия БА. В возрасте 27 лет у пациента дома появилась кошка, после чего через несколько недель возникли кашель с мокротой, частые приступы удушья, заложенность и выделения из носа. Был консультирован пульмонологом, который рекомендовал прием высоких доз ИГКС в сочетании с ДДБА. После достигнутого клинического улучшения на фоне лечения через 2–3 месяца пациент самостоятельно отменил себе базисную терапию, эпизодически пользовался ипратропия бромидом/фенотеролом (Беродуал). В возрасте 28 лет у пациента был выявлен хронический полипозный риносинусит. В течение последующих 5 лет он перенес 3 полипотомии. В 36-летнем возрасте после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции усилились приступы удушья, в т.ч. в ночное время. С того времени пациент регулярно использовал комбинацию флутиказон пропионат/сальметрол (Серетид Мультидиск 50/500 мкг) 2 раза в сутки, тиотропия бромид (Спирива Респимат) по 5 мкг ежедневно, дополнительно периодически применял антигистаминные и антилейкотриеновые препараты. Несмотря на проводимую терапию, состояние больного не улучшалось. Он неоднократно вызывал «неотложную помощь», получал высокие дозы будесонида через небулайзер, курсы СГКС внутривенно. В связи с тяжелым течением заболевания последние 2 года применял для поддерживающего лечения преднизолон 15 мг (3 таблетки) ежедневно, неоднократно самостоятельно предпринимал попытки снизить его дозу, но каждый раз отмечал ухудшение БА. В течение последнего года 2 раза был экстренно госпитализирован в связи с обострением БА.
Анамнез жизни: образование среднее, бытовые условия хорошие, проживает с семьей, в квартире животных нет. Профессиональных вредностей нет. Наследственность в плане аллергических и легочных заболеваний не отягощена.
Аллергологический анамнез. Имеются клинические признаки аллергии к шерсти кошек и собак и клещам домашней пыли, подтвержденные повышенным уровнем аллерген-специфических IgE в сыворотке крови. Уровень общего IgE составил 328 МЕ/мл. Непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств нет.
Вредные привычки. В настоящее время не курит. Ранее курил в течение 3 лет по 10 сигарет в день, индекс курящего человека – 4 пачка/лет.
Из сопутствующих заболеваний знает о гиперхолестеринемии (с 36 лет) и хроническом гастрите, остеохондрозе поясничного отдела позвоночника (с 35 лет), лечение которых не проводил.
Объективное обследование. Состояние удовлетворительное. Рост – 187 см, масса тела – 87,0 кг, индекс массы тела – 24,9 кг/м2. Сознание ясное. Носовое дыхание значительно затруднено, выделений нет. Кожа, слизистые обычной окраски, отеков нет. Щитовидная железа не увеличена. Пульс – 82 удара в минуту, ритмичный, симметричный, удовлетворительных свойств. Артериальное давление – 122/80 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, чистые, ритмичные. Частота дыханий – 16 в минуту. Грудная клетка правильной формы, активна в дыхании. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. При аускультации дыхание жесткое, проводится равномерно во все отделы, свистящие сухие рассеянные хрипы, усиливающиеся на выдохе. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется, периферические лимфатические узлы не увеличены. Поколачивание по пояснице безболезненно с обеих сторон. Со стороны костно-мышечной системы – без патологии.
В клиническом анализе крови число лейкоцитов – 9,1×109 кл/л, содержание эозинофилов – 240 клеток/мкл. Оксид азота выдыхаемого воздуха (FeNO) составил 38 ppb (норма до 25 ppb), назальный оксид азота – 1012 ppb (норма до 1000 ppb). Уровень утреннего кортизола крови – 27,6 нмоль/л (референтные значения – 248–607 нмоль/л), что может являться отражением вторичной надпочечниковой недостаточности в результате длительного приема преднизолона.
Результаты спирометрии: исходно форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 79% должного, объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) – 38%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,48. После пробы с бронхолитиком (400 мкг – 4 вдоха сальбутамола) ФЖЕЛ –107%, ОФВ1 – 64%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,49. Прирост ОФВ1 составил 1021 мл и 58%, что соответствует резко положительной (≥200 мл и ≥12%) пробе с бронхолитиком. Обращают на себя внимание низкие показатели ОФВ1 (менее 60% от должного) и отсутствие нормализации отношения ОФВ1/ФЖЕЛ после пробы с бронхолитиком, что свидетельствует о наличии фиксированной обструкции дыхательных путей. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки отмечается умеренно выраженный пневмофиброз, при КТ носа и придаточных пазух выявлен полипозный риносинусит, отек слизистой оболочки придаточных пазух и решетчатого лабиринта.
Средний балл по вопроснику ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire 5) составил 3,4 балла, что соответствует неконтролируемому течению заболевания. Качество жизни по вопроснику госпиталя Святого Георгия (SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire) составило 27 баллов (общий балл), при этом по шкале «симптомы» пациент набрал 71 балл, т.е. симптомы астмы были сильно выражены и оказывали значительное воздействие на каждодневную жизнь пациента.
Диагноз основной: «Бронхиальная астма: гормонозависимая, аллергическая, эозинофильная с фиксированной обструкцией, с ранним началом, тяжелое течение, неконтролируемая. Аллергический ринит: персистирующий с сезонными обострениями, тяжелое течение, неконтролирумый. Хронический рецидивирующий полипозный риносинусит (полипотомии трижды). Бытовая, эпидермальная аллергия. Сопутствующие заболевания: гиперхолестеринемия. Хронический гастрит, фаза ремиссии. Остеохондроз поясничного отдела позвоночника.
В связи с тяжелым течением заболевания, частыми обострениями БА, несмотря на проводимую терапию высокими дозами ИГКС/ДДБА/тиотропия бромида и постоянного приема преднизолона, с уровнем эозинофилов крови 240 кл/мкл и высокой концентрацией FeNO пациенту было назначено лечение моноклональным антителом к ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом (Дупиксент). Дупиксент применялся согласно инструкции препарата: вначале 600 мг однократно и далее по 300 мг подкожно в область плеча или передней поверхности бедра 1 раз в 2 недели [13]. После введения препарата системных побочных эффектов не было, после первых трех инъекций отмечалась гиперемия в местах введения (3 см в диаметре, далее 1 и 1 см), не потребовавшая отмены препарата или сопутствующей терапии.
В течение года лечения дупилумабом госпитализаций и обращений за неотложной помощью по поводу БА не было. Пациент стал спокойно спать ночью. Дозу преднизолона удалось снизить с 15 мг/сут. (3 таблетки) до 5 мг/сут. (1 таблетка). Пациент продолжал получать базисную терапию флутиказоном пропионат/сальметеролом (Серетид мультидиск 50/500 мкг 2 раза в сутки), тиоторопия бромидом (Спирива Респимат) по 5 мкг ежедневно, потребность в сальбутамоле снизилась до 0–1 ингаляции в сутки.
Через 12 месяцев лечения показатели спирометрии улучшились: до пробы с бронхолитиком ФЖЕЛ – 103% от должного, ОФВ1 – 65%, проба с бронхолитиком – отрицательная, постбронхолитический ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,53. Число эозинофилов периферической крови через 3 месяца терапии повысилось до 670 клеток/мкл, что не сопровождалось клиническими симптомами, при этом контроль астмы улучшился по сравнению с исходным и составил 2,0 балла по ACQ-5. В последующем содержание эозинофилов в крови снижалось и через год лечения составило 130 клеток/мкл. FeNO клинически значимо снизился через 3 месяца до 19 ppb, в последующем это снижение сохранялось, и через год уровень FeNO составил 18 ppb. Уровень утреннего кортизола крови повысился до 207 нмоль/л.
Кроме того, отмечалось клиническое улучшение в течении полипозного риносинусита, более свободным стало носовое дыхание, частично восстановилось обоняние, пациент значительно реже стал пользоваться нафтизином.
Через 12 месяцев средний балл по вопроснику ACQ-5 был равен 0,6 балла (менее 1,5 балла), что соответствует контролируемому течению БА, отмечено клинически значимое улучшение (более 0,5 балла) по сравнению с исходным показателем. Также отмечалось клинически значимое (снижение более чем на 4 балла относительно исходного) улучшение качества жизни, согласно общему баллу вопросника SGRQ, которое через год составило 8 баллов, при этом шкала «Симптомы» снизилась с 71 до 28 баллов.
Обсуждение
Пациент с тяжелым течением БА получал максимальный объем терапии, соответствующий 5-й ступени по GINA и Федеральным клиническим рекомендациям по лечению бронхиальной астмы (высокие дозы ИГКС, ДДБА, антихолинергические препараты длительного действия, СГКС). Несмотря на это, БА продолжала оставаться неконтролируемой и характеризовалась частыми обострениями, внезапно возникающими тяжелыми приступами удушья. Результаты проведенного обследования выявляли высокие риски последующих обострений (отсутствие контроля заболевания, низкие показатели функции легких, наличие фиксированной бронхиальной обструкции, высокий прирост в пробе с бронхолитиком). При исследовании подтверждающих наличие Т2-эндотипа БА биомаркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей было выявлено, что, несмотря на максимальный объем проводимого лечения, маркеры сохранялись повышенными: общий IgE крови (более 100 МЕ/мл), эозинофилы периферической крови (более 150 кл/мкл) и FeNO (более 20 ppb), что послужило дополнительным обоснованием целесообразности использования фенотип-специфической терапии дупилумабом – моноклональными антителами к ИЛ-4/-13. В течение 12 месяцев терапии с использованием Дупиксента отмечено быстрое снижение FeNO ниже 20 ppb, после клинически незначимого повышения числа эозинофилов периферической крови их последующее снижение менее 150 кл/мкл, что сопровождалось выраженным улучшением контроля БА, улучшением течения полипозного риносинусита и позволило на 2/3 снизить поддерживающую дозу СГКС.
Заключение
Таким образом, у пациента с тяжелым течением эозинофильной БА, неконтролируемой на 5-й ступени терапии (высокие дозы ИГКС, ДДБА, антихолинергические препараты длительного действия, пероральные ГКС), лечение дупилумабом (Дупиксент) в течение года сопровождалось выраженным улучшением контроля заболевания и качества жизни. В результате использования препарата удалось снизить дозу перорального преднизолона более чем в 2 раза и значительно уменьшить использование ресурсов здравоохранения (отсутствие госпитализаций и обращений за неотложной помощью).
Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.
